专利名称：：有机化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的取代的4-苯基哌啶、其制备方法以及这些化合物作为药物、特别是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术：
：用作药物的哌啶衍生物是已知的，例如从WO97/09311中已知。但是，仍然需要高度有效的活性成分，尤其对于肾素抑制而言如此。在本文中，化合物的药物动力学性质(导致较好的口服生物利用度)和/或其总体安全性的改善是第一位的。针对较好生物利用度的性质例如有吸收、代谢稳定性或溶解性增加或者亲油性最佳化。针对较好安全性的性质例如有对药物代谢酶、例如细胞色素P450酶的选择性增加。发明详述因此，本发明提供了通式(I)的取代的4-苯基哌啶及其盐、优选其可药用盐其中R1是Cp8-烷酰基氧基、CV8-烷酰基氧基-CV8-烷基、Cp8-烷氧基、CV8-焼氧基-C1^-焼氧基、C1J-焼氧基"C^8-焼氧基"C1^-焼基、C1J-焼氧基"C^8-焼基、C1-S-焼氧基羰基氨基、C1^8-烷氧基羰基氨基-Ch8-烷基、Cch8-烷基羰基氨基、Cch8-烷基羰基氨基-Cu-烷基、O-Cp8-烷基化羧基、O-CV8-烷基化羧基-Cu-烷基、任选N-单-或N，N-二-CV8-烷基化的氨基、任选N-单-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基-Cu-烷基、任选N-单-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基-羰基氨基、任选N-单-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基羰基_氨基-Cm-烷基、杂环基、杂环基-CV8-烷基、杂环基-Cch8-烷基羰基-Cch8-烧基氨基、杂环基-Cch8-烷基-羰基-Cch8-烷基氨基-Cu-烷基、杂环基-Cch8-烷基-羰基"C1^-焼基、环焼基_C0—8_焼基—幾基_C0—8_焼基氣基、环焼基_C0—8_焼基—幾基_C0—8_焼基氨基-CV8-烷基、羟基、羟基取代的C"-烷基、任选N-单-、-二-或-三-Cu-烷基化的或杂环基_取代的脲基或者任选N-单-、-二-或-三-Cm-烷基化的或杂环基_取代的脲基-Cm-烷基，并且其中上文提到的杂环基和环烷基是未取代的或取代的。在上文(和下文)提到的Cch8-烷基中的"Ctl-烷基”的含义是价键，或者如果位于末端位置则为氢原子。如本文所用的Cp8-烷酰基氧基是Cch7-烷基羰基氧基，例如甲酰基氧基、乙酰基氧基、正丙酰基氧基、异丙酰基氧基、正丁酰基氧基、异丁酰基氧基、仲丁酰基氧基和叔丁酰基氧基。Ci_8-烷基的实例分别有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基。CV8-烷氧基的实例有诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基的基团。CV8-烷氧基羰基氨基的实例有诸如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基的基团。O-Cp8-烷基化羧基的实例有诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基的基团。Cch8-烷基羰基氨基的实例有例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、异丙酰基氨基、正丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基。任选N-单-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基的实例有例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二异丙基氨基、二-正丁基氨基、二异丁基氨基、二-仲丁基氨基、二_叔丁基氨基。任选N-单-、-二-或-三-Cb-烷基化的或杂环基_取代的脲基的实例有诸如脲基、1-甲基-脲基、3-甲基-脲基、三甲基-脲基、1-乙基-脲基、3-乙基_脲基、三乙基_脲基、1-乙基-3-甲基-脲基、3-乙基-1-甲基-脲基、1-杂环基-脲基、3-杂环基-脲基、三-杂环基-脲基、1-杂环基-3-甲基-脲基的基团。术语杂环基指具有1至4个氮和/或1或2个硫或氧原子的3至8元单环饱和和不饱和的杂环基团，例如任选被取代的N-结合的饱和含氮C3_8-杂环基。杂环基可以被取代一次或多次，例如被Cp8-烷氧基、C"-烷基、任选被酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的C"-烷氧基或卤素取代的C"-烷基取代一次或两次。这类杂环基的实例有咪唑基、吗啉基、氧杂环丁基、环氧乙烷基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四唑基、噻唑基、三唑基。任选被取代的N-结合的饱和含氮C3_8_杂环基、优选任选被取代的N-结合的饱和含氮c5_6-杂环基的实例有任选被取代的吡咯烷基或哌啶基。在N-结合的饱和含氮杂环基上的优选的取代基例如有烷基、Cy烷氧基或卤素。卤素是氟、氯、溴或碘。环烷基指具有3至8个碳原子的饱和环状烃基团，例如环丙基、环丁基或环戊基，并且可以是未取代的或者被如下基团取代一次或两次=Ch8-烷氧基、C1^8-烷氧基-CV8-烷基、任选被卤素取代的Ch8-烷基或卤素。直链有时在文献中还称为线性或无支链的。盐主要是式(I)化合物的可药用的或无毒的盐。术语“可药用盐”囊括了与无机酸或有机酸的盐，所述的酸例如有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、碱盐或者在存在多个成盐基团时在一些情况下还有混合盐或内盐。这类盐例如由具有酸性基团如羧基或磺酰基的式(I)化合物而形成，例如有其与适宜的碱的盐，例如衍生自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒金属盐、例如碱金属盐且特别是锂、钠或钾盐，碱土金属盐(例如镁或钙盐)以及锌盐，和铵盐，包括与有机胺、例如任选被羟基取代的单、二或三烷基胺、特别是单、二或三(低级烷基)胺或者与季铵碱形成的盐，所述的有机胺和季铵碱例如有甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、单、双或三(2-羟基(低级烷基))胺如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺、例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或者季铵氢氧化物、例如四丁基氢氧化铵。具有碱性基团如氨基的式(I)化合物可以形成酸加成盐、例如与如下酸形成酸加成盐适宜的无机酸，例如氢卤酸如氢氯酸、氢溴酸、一个或两个质子替换的硫酸、一个或多个质子替换的磷酸如正磷酸或偏磷酸或者一个或多个质子替换的焦磷酸，或者有机羧酸、磺酸或膦酸或者N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、烟酸、异烟酸，以及氨基酸、例如以上提到的α-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸(盐)、葡萄糖-6-磷酸(盐)、N-环己基氨基磺酸(形成环己氨磺酸盐)，或者其它酸性有机化合物如抗坏血酸。具有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可以形成内盐。可以按照本身已知的方法将得到的盐转化为其它盐，酸加成盐通过用适宜的另一种酸的金属盐如钠盐、钡盐或银盐在适宜的溶剂(在所述溶剂中所形成的无机盐不溶于其中并因而分离在反应平衡之外)中进行转化，碱盐通过释放游离酸和重新形成盐进行转化。式(I)化合物、包括其盐还可以以水合物的形式得到，或者包括用于结晶的溶剂。对于分离和纯化，药学上不适宜的盐也可以具有用途。式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素所替换的那些化合物；例如氢原子被氘所替换。式(I)化合物还包括已经通过一个或多个位置、例如氧(羟基缩合)和/或氮被亚硝基化的化合物。可以使用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明的亚硝基化化合物。例如，已知用于使化合物亚硝基化的方法在W02004/098538A2中有描述。式(I)化合物还包括已经在一个或多个位置被转化以使含有硝酸酯的连接基与存在的氧和/或氮连接的化合物。优选的衍生物是如下化合物其中式(I)的哌啶氮原子或R1中的侧链氮原子已经被转化为具有含硝酸酯的连接基的酰胺或氨甲酸酯基团如>N-C(0)-L-ONO2或>NC(0)-O-L-ONO2，其中L代表连接基如C^8-烷基或芳基-(^8-烷基。另外优选的衍生物是如下化合物其中式(I)的R1中的羟基氧原子已经被转化为具有含硝酸酯的连接基的酯或碳酸酯基团如_0-(C=0)-L-ONO2或-0-(C=0)-O-L-ONO2，其中L代表连接基如Cp8-烷基或芳基-CV8-烷基。可以使用本领域技术人员已知的常规方法来制备本发明的化合物的这类“硝基衍生物”。例如，已知用于将化合物转化为其硝基衍生物的方法在WO2007/045551A2中有描述。式(I)化合物具有至少4个不对称碳原子，因此可以是旋光纯的非对映异构体、非对映异构混合物、非对映异构外消旋物、非对映异构外消旋物的混合物的形式或者作为内消旋化合物。本发明囊括了所有这些形式。可以通过常规方法、例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等方法分离非对映异构混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。还可以制备旋光纯形式的式(I)化合物。分离为对映体可以通过本身已知的方法实现，优选在合成早期通过与具有旋光活性的酸如(+)_或(-)_扁桃酸形成盐以及通过分步结晶分离非对映异构盐而实现，或者优选在相对晚的阶段通过用手性辅助结构单元如(+)_或(-)_莰烷酰氯(camphanoylchloride)进行衍生化以及通过色谱法和/或结晶分离非对映异构产物和随后裂解价键以得到手性助剂而实现。可以用常见的分光镜方法分析纯的非对映异构盐和衍生物以确定存在的哌啶的绝对构型，对单晶进行X-射线光谱法构成了特别适宜的方法。能够选择性地转化式(I)化合物中单独手性中心处的构型。例如，可以通过二级亲核取代来转化带有亲核取代基如氨基或羟基的不对称碳原子的构型，如果适当的话在所键合的亲核取代基转化为适宜的离核(nucleofugic)离去基以及与引入初始取代基的试剂反应之后进行上述转化，或者可以通过氧化和还原来转化具有羟基的碳原子处的构型，类似于欧洲专利申请EP-A-O236734中的方法。同样有利的是对羟基进行反应活性官能化修饰以及随后其被羟基替代，同时发生构型转化。下文提到的化合物组将不被认为是封闭式的，而是这些化合物组的一部分可以与另一者或与上文给出的或以切合实际的方式省略的定义交换，例如用更具体的定义替换概括的定义。根据通用化学原理如常见的原子价，这些定义是有效的。式(I)化合物可以按照类似于文献中公开的制备方法来制备。类似的制备方法例如在WO97/09311中有描述。特定的制备变通方法的详情可以在实施例中找到。本发明的另一方面是与本发明的取代的4-苯基哌啶密切相关的以下中间体a)(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]_3_羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，和b)(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇。优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是羟基或羟基取代的C"-烷基，更优选羟基或羟基取代的(V4-烷基，甚至更优选直链的ω-羟基取代的CV4-烷基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是Cp8-烷氧基、C1^8-烷氧基-CV8-烷基或Cp8-烷氧基-CV8-烷氧基，更优选CV4-烷氧基、CV4-烷氧基-Ch-烷基或CV4-烷氧基-CH-烷氧基，甚至更优选直链CH-烷氧基、直链Ci_4-烷氧基-直链CV4-烷基或直链Ci_4-烷氧基-直链CV4-烷氧基，最优选直链Ci_4-烷氧基或直链Ci_4-烷氧基-直链Cy-烷氧基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是CV8-烷酰基氧基或CV8-烷酰基氧基-Ch8-烷基，更优选Cy-烷酰基氧基或CV4-烷酰基氧基-Ch-烷基，甚至更优选直链Ci_4-烷酰基氧基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是Cch8-烷基羰基氨基或Cch8-烷基羰基氨基-CV8-烷基，更优选Cch3-烷基羰基氨基或Cch3-烷基羰基氨基-CV4-烷基，甚至更优选直链Cch3-烷基羰基氨基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是任选N-单-或N，N-二-Cu-烷基化的氨基或者任选N-单-或N，N-二-(^8-烷基化的氨基-CV8-烷基，更优选任选N-单-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基或者任选N-单-或N，N-二-Ch-烷基化的氨基-CV4-烷基，甚至更优选任选N-单-或N，N-二-CH-烷基化的氨基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是任选被取代的杂环基，更优选任选被取代的N-结合的饱和含氮C3_8_杂环基，特别优选是任选被取代的N-结合的饱和含氮C5_6_杂环基。另外优选的一组式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐是如下定义的化合物其中R1是羟基、羟基-C"-烷基、C"-烷氧基、2-甲氧基-乙氧基、乙酰基氧基、CQ_2-烷基-羰基氨基、Cch2-单烷基氨基、N-结合的吡咯烷基、N-结合的哌啶基或N-结合的吡咯烷基_羰R1非常特别优选是羟基、甲氧基、2-甲氧基_乙氧基、乙酰基氧基、Cch2-烷基羰基氨基、C1^2-单烷基氨基、N-结合的吡咯烷基或N-结合的哌啶基。本文描述的化合物的前药衍生物是当体内使用时通过化学或生理学过程释放出初始化合物的其衍生物。当达到生理PH时或通过酶转化，前药可以例如被转化为初始化合物。前药衍生物的可能的实例有可游离得到的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和0-酰基衍生物，其中酰基如本文所定义。优选的衍生物是通过溶剂解在生理介质中被转化为初始羧酸的可药用的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯如低级ω-(氨基、单或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)“烷基酯；通常，新戊酰氧基甲基酯和类似的酯原样使用。由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的密切关系，所以在可能和适当时本发明中的具体化合物还包括其前药衍生物和盐形式。式(I)化合物及其可药用盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者从肾脏进入血液，在那里使血管紧张素原裂解以形成十肽血管紧张素I，然后血管紧张素I在肺、肾脏和其它器官中被裂解为八肽血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩和间接通过由肾上腺释放保留钠离子的激素醛固酮(这与细胞外液容量增加有关)而使血压升高。这种增加归因于血管紧张素II自身的作用或由其形成的作为裂解产物的七肽血管紧张素III的作用。肾素的酶活性抑制剂使血管紧张素I的形成减少，其结果是形成较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂的降血压作用的直接原因。肾素抑制剂的作用尤其通过体外试验以实验方式进行了检测，在所述体外试验中在各系统(人血浆、纯化人肾素及合成或天然的肾素底物)中测定了血管紧张素I的形成的降低。尤其使用了下述Nussberger等人(1987)J.CardiovascularPharmacol.，第9卷，第39-44页的体外试验。该试验测定了人血浆中血管紧张素I的形成。随后在放射免疫分析中测定了所形成的血管紧张素I的量。在该系统中通过添加各种浓度的这些物质测试了抑制剂对血管紧张素I形成的作用。使血管紧张素I形成减少50%的特定抑制剂的浓度被定义为IC5(I。本发明的化合物在体外系统中在约10_6至约10_1(lmOl/l的最低浓度下显示出了抑制作用。作为本发明的解释说明，实施例1和2的化合物以约0.1-100·10_9mol/l范围的8IC5tl值抑制了血管紧张素I的形成。肾素抑制剂使缺盐动物的血压下降。人肾素与其它种属的肾素不同。采用灵长类动物(狨猴，狨毛猴)测试人肾素抑制剂，因为人肾素和灵长类动物肾素在酶活性区域是基本上同源的。尤其采用以下体内试验在体重约350g的两种性别的血压正常的狨猴中测试受试化合物，所述狨猴是清醒的、不受限制的并且在其正常笼中。采用在降主动脉中的导管测定血压和心率，并通过放射法进行记录。通过低盐饮食1周并结合单次肌内注射呋塞米(5_(氨基磺酰基)-4_氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激了肾素的内源性释放。呋塞米注射后16小时时，将受试物质通过皮下针直接施用到股动脉中或者作为混悬液或溶液通过管饲法施用到胃中，评价其对血压和心率的影响。在所述的体内试验中，本发明的化合物具有降血压作用，静脉内注射剂量约0.003至约0.3mg/kg,口服剂量约0.3至约30mg/kg。可以采用以下方案在体内测试本文所述化合物的降血压作用研究在5至6周龄的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行，所述大鼠过表达人血管紧张素原和人肾素二者，因此患有高血压(BohlenderJ.等人，J.Am.Soc.Nephrol.2000；112056-2061)。这种双转基因大鼠品系是通过使两种转基因品系杂交而产生，一种品系用于具有内源性启动子的人血管紧张素原，一种品系用于具有内源性启动子的人肾素。两种单转基因品系都不患有高血压。雄性和雌性双转基因大鼠均患有严重的高血压(平均收缩压为约200mmHg)，如果不经治疗则在中位数55天后死亡。人肾素能够在大鼠中被研究的事实是该模型的独特特征。将年龄匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血压对照动物。将动物分入处置组，接受受试物质或载体(对照)达不同的治疗持续时间。所应用的口服施用剂量可以为0.5至100mg/kg体重。在整个研究期间，动物随意接受标准饲料和自来水。通过植入腹主动脉的传感器遥测收缩压和舒张压以及心率，允许动物自由地和不受限制地活性。可以采用以下方案在体内测试本文所述化合物对肾脏损伤(蛋白尿)的作用研究在4周龄的如上文所述的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行。将动物分入处置组，每天接受受试物质或载体(对照)达7周。所应用的口服施用剂量可以为0.5至100mg/kg体重。在整个研究期间，动物随意接受标准饲料和自来水。将动物定期置于代谢笼中以测定24小时的白蛋白尿排泄、利尿、尿钠排泄以及尿渗透压。研究结束时，将动物处死，还可以取出肾脏和心脏用于称重和用于免疫组织学研究(纤维变性、巨噬细胞/T细胞浸润等)。可以采用以下方案在体内测试本文所述化合物的生物利用度研究在预先插入导管(颈动脉)的雄性大鼠(300g士20%)中进行，所述大鼠在整个研究期间可以自由活动。在分别的动物组中经静脉内和经口服(管饲)施用化合物。所应用的口服施用剂量可以为0.5至50mg/kg体重；所应用的静脉内施用剂量可以为0.5至20mg/kg体重。在化合物施用之前和随后的24小时期间，采用自动取样装置(AccuSampler，DiLabEurope，Lund，瑞典)通过导管采集血样。采用经验证的LC-MS分析方法来测定化合物的血浆水平。在针对每种施用途径对所有血浆浓度对比时间点求平均值后，在血浆浓度-时间曲线上进行药物动力学分析。所计算的典型的药物动力学参数包括最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(tmax)、从0时间至最后可定量浓度的时间点的曲线下面积9(AUCVt)、从0时间至无限长时间的曲线下面积(AUCVinf)、消除速率常数(K)、终末半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收分数(F)、清除率(CL)和末期分布容积(Vd)。在人类中，五种主要的代谢性CYP450酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4负责95%以上的药物代谢活性。体外评价药物代谢的目的是(1)鉴别影响受试化合物及其代谢物的所有主要代谢途径，包括鉴别负责代谢的特异性酶和阐明所形成的中间体；和(2)探究和预测受试药物对其它药物的代谢的影响和其它药物对其代谢的影响。采用完整肝系统(例如肝细胞、微粒体)可以得到最完整的肝代谢图，在所述完整肝系统中，协同因子是自给自足的并且联动酶(linkedenzymes)的天然定向和定位被保留。但是，当必须同时测试很多化合物时，较简单的筛选工具是有利的。已经克隆了常见CYP450S的cDNAs，并且已经在多种细胞中表达了重组人酶蛋白。这些重组酶的使用提供了一种快速评价特异性酶抑制活性和/或证实微粒体中鉴别结果的优良方法。可以采用以下方案体内测试本文所述化合物的代谢性质(在人细胞色素P450同工型上的抑制常数)为了评价对CYP450酶的抑制活性，在不同浓度的受试化合物(系列稀释物)的存在下监测酶反应，并将其与最大酶活性(对照无受试化合物)进行比较。原则上，抑制可以通过三种不同的机制发生(1)竞争性抑制，(2)非竞争性抑制，和(3)基于机理的抑制。在任一种情况下，抑制强度依赖于受试化合物的浓度。针对受试化合物浓度范围测试CYP450酶活性鉴别了观察到半数最大酶抑制的受试化合物浓度(IC5tl浓度)。对于筛选目的，可以采用即可使用的试剂盒(CYP450高流通量抑制剂筛选试剂盒，例如CYP1A2/CEC，#459500,BDBiosciences,富兰克林湖，NJUSA)来测试受试化合物的抑制潜能，对于上述五种主要CYP同工型而言所述试剂盒是可获得的。在这类试剂盒中，将昆虫细胞中表达的重组人CYP450同工型与同工型特异性的荧光底物一起在不同受试化合物浓度下孵育。酶活性将荧光底物转化为荧光色素产物，采用荧光分光光度计测定荧光色素产物的浓度。荧光与酶活性成正比。在采用CYP450高流通量抑制剂筛选试剂盒进行的典型标准试验中，在含有6_磷酸葡萄糖脱氢酶/NADP/NADPH再生系统和适宜的荧光底物、例如3-氰基-7-乙氧基香豆素(CYP1A2)的磷酸盐缓冲液(50mM，pH7.4)中在2nM至33μM浓度范围下测试化合物。作为对照抑制剂，可以使用如下物质呋拉茶碱(CYP1Α2)、磺胺苯吡唑(CYP2C9)、反苯环丙胺(CYP2C19)、奎尼丁(CYP2D6)和酮康唑(CYP3A4)。通过添加2.5ηΜ(终浓度)CYP450同工酶使反应开始，于37°C孵育15至45分钟，然后通过添加187.5mM三羟基-氨基甲烷碱/乙腈(20/80，ν/ν)使其终止。然后通过具有适宜的激发和发射波长设置、例如410nm激发和460nm发射波长(CYP1A2)的荧光光谱法测定所产生的荧光色素的量。可选择地和/或补充性地，可以使用采用人肝微粒体(例如BDBiosciences,#452161)联合CYP同工型特异性标准底物(例如用于CYP3A4/5的咪达唑仑)进行的试验，如R.L.Walsky和R.S.Obach在Validatedassayforhumancytochromep450activities；Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andDrugMetabolism,辉瑞公司(Pfizer),Groton,康淫狄格州；DrugMetabolismandDisposition:(2004)32，647-660中所述。为了确定受试化合物是否抑制CYP3A酶活性，例如监测了在不同受试化合物浓度下人肝微粒体对咪达唑仑的羟化。羟基咪10达唑仑的产生与酶活性成正比，它可以通过液相色谱法_质谱法串联来测定。此外，可以在微粒体与受试化合物在添加标准底物之前预孵育10分钟或者不孵育的情况下进行微粒体试验。受试化合物或其具有不可逆修饰P450酶的潜能的代谢物在预孵育后将具有更强的抑制作用。在采用人肝微粒体试验的典型标准试验中，在含有NADPH再生系统(6_磷酸葡萄糖脱氢酶、NADP、NADPH)和10μM底物(例如用于CYP3A4/5的咪达唑仑)和0.lmg/mL微粒体蛋白的磷酸盐缓冲液(IOOmM磷酸钾、3.3mMMgCl2,pH7.4)中在IOnM至50μΜ浓度范围下测试化合物。作为对照抑制剂，可以使用与上文所述相同的物质(例如酮康唑(CYP3A4/5))。如果需要将化合物进行预孵育的话，则将除底物之外的所有试验组分混合并于37°C孵育15分钟。在该时期后，将底物加入到试验混合物中，然后于37°C继续孵育15分钟。对于不进行预孵育，将所有试验组分同时混合，然后于37°C孵育15分钟。加入HCOOH/乙腈/H2O(4/30/66，ν/ν/ν)溶液使酶反应终止。然后将样品在冰箱(4士2°C)中孵育1小时士10分钟以增加蛋白质沉淀。在临近通过LC/MSMS进行分析前，将样品于4°C以3，500g离心60分钟以分离出所沉淀的蛋白质。将上清液与乙腈/水(50/50，ν/ν)混合，然后用LC/MSMS直接分析化合物的含量。然后如下进行来自每种实验方案的数据的评价使用在特定化合物浓度下的剩余活性与在对照中的活性的比值作为化合物浓度的函数来计算IC5tl值。通过将实验数据组拟合为4参数对数函数而进行此评价。式(I)化合物及其可药用盐可以用作药物、例如药物组合物形式的药物。药物组合物可以经肠、例如口服施用、例如以片剂、涂漆片剂(lacqueredtablets)、糖包衣片剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用，经鼻施用、例如以鼻喷雾剂的形式施用，经直肠施用、例如以栓剂的形式施用，或透皮施用、例如以软膏剂或贴剂的形式施用，经眼施用、例如以溶液、混悬液、软膏剂、凝胶剂的形式施用，经肺施用、例如以肺气雾剂的形式施用，或者施用于其它粘膜组织。但是，还可能经胃肠道外施用，例如经肌内或静脉内施用，例如以注射溶液的形式施用。可以通过将式(I)化合物及其可药用盐与药学上惰性的无机或有机赋形剂进行加工来制备片剂、涂漆片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂。可以例如用于片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂的这些类型的赋形剂有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐寸。适于软明胶胶囊剂的赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。适于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适于注射溶液的赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。适于栓剂的赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。此外，药物组合物还可以包含防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以包含有治疗价值的其它物质。本发明还提供了式(I)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病性肾病和再狭窄中的用途。式(I)化合物及其可药用盐还可以与一种或多种具有心血管活性的物质组合施用，这些物质例如有α-和β-阻断剂，例如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine(妥拉唑林)、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如胼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普盐(硝普钠)、氟司喹南等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环烷(bencyclan)、地尔硫革、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂，例如吡那地尔；抗血清素能剂，例如酮舍林(ketanserine)；血栓烷合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮(chlorthalidone)等；交感神经阻滞剂，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；以及适于在人和动物中治疗与糖尿病或肾紊乱如急性或慢性肾衰竭有关的高血压、心力衰竭或血管紊乱的其它物质。这类组合可以单独或者在包含多种组分的产品中使用。可以与式(I)化合物组合使用的另外的物质有在WO02/40007的第1页中的(i)至(ix)类化合物(及其中进一步详述的优选项和实施例)以及在W003/027091的第20和21页中提到的物质。剂量可以在宽限度内改变，其当然必须在每种个体情况中适应于个体状况。通常，适于口服施用的每日剂量应该为约3mg至约3g、优选约IOmg至约lg、例如约300mg/成人(70kg)，它们优选被分成1-3个可以例如是相同大小的单剂量，虽然也可以超出所述上限(如果这显示是被指示的)，儿童通常接受适于其年龄和体重的减少的剂量。只要预期的治疗作用被延缓或者只要不需要另外的治疗干预，式(I)化合物及其可药用盐则还可以以一个或数个不同的给药间隔来施用。实施例以下实施例说明了本发明。所有温度均以摄氏度表述，压力以mbar表述。除非另有提及，反应于室温进行。缩略语“Rf=XX(A)”例如表示在溶剂系统A中Rf被发现是XX。溶剂与另一种溶剂的量的比例始终以体积份表述。已经根据化学结构式、借助于AutoNom2000(自动命名法)程序产生了终产物和中间体的化学名称。薄膜色谱法洗脱系统A―二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200201B―二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200101C―二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=200301D―二氯甲烷-甲醇-25%浓氨水=100101在HypersilBDSC-18(5um)；柱子4X125mm上的HPLC梯度I以5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)，90%水*/10%乙腈*至0%水*/100%乙腈氺II以30分钟+5分钟(0.8ml/min)，95%水*/5%乙腈*至0%水*/100%乙腈**含有0.三氟乙酸使用了以下缩略语:AcOH乙酸12n-BuLi正丁基锂t-BuOH叔丁醇CH2Cl2二氯甲烷CHCl3氯仿CH3CN乙腈Cy环己烷DCC二环己基碳二亚胺DIBAL二异丁基氢化铝DME1，2-二甲氧基乙烧DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC·HClN-乙基-N'_(3_二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[25952-53-8]Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇h小时HBr氢溴酸HCl氢氯酸H2O水K2CO3碳酸钾KHSO4硫酸氢钾溶液LiCl氯化锂MeI甲基碘MeOH甲醇min分中m.p.熔点(温度)N2氮气Na2CO3碳酸钠NaH氢化钠NaHCO3碳酸氢钠NaOCH3甲醇钠NaOH氢氧化钠Na2SO4硫酸钠NH3氨NH4Br溴化铵NH4Cl氯化铵NH4OH氢氧化铵Pd2(dba)3三(双苯亚甲基丙酮)双钯13)dipalladium)[51364-51-3]Pd(PPh3)4四_三苯膦钯(0)P(tert-Bu)3三叔丁基膦Ra/Ni阮内镍Rf在薄层色谱法中物质移动的距离与从起点至洗脱剂前沿的距离的比值Rt在HPLC中物质的保留时间(分钟)RT室温TBME叔丁基甲基醚TFA三氟乙酸THF四氢呋喃通用方法A(N-B0C脱保护)在氩气下于0°C将20mmolTFA加入到1謹ol“N-BOC衍生物”在6mlCH2Cl2中的溶液中。搅拌2-8h后，通过插管将反应混合物缓慢转移到冰冷的IMNaHCO3水溶液中。搅拌30min后，分离相。将水相用CH2Cl2(2X)萃取一将合并的有机相依次用冰冷的IMNaHCO3水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。通用方法B(氢化)于15-20°C、在100-200mg10%Pd/C的存在下将Immol“底物”在15mlMe0H中的溶液氢化2-20h。通过过滤使反应混合物澄清，通过蒸发将滤液浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。通用方法C:(0-烷基化I)将1.2mm0lNaH(在油中的60%分散液)和0.lmmol四丁基碘化铵加入到Immor‘醇”和1.1謹ol“苄基卤化物”在2.OmlDMF中的溶液中，同时于-10°C搅拌。于_10°C将反应混合物搅拌lh，于室温搅拌18h。将混合物倒入IMNaHCO3水溶液中，用TBME(2X)萃取。将有机相依次用H2O和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。通用方法G(甲苯磺酰化)于0°C将12mmol对甲苯磺酰氯在15mlCH2Cl2中的溶液逐滴加入到IOmmol“醇”、15mmolEt3NUmmol4-二甲基氨基吡啶在90mlCH2Cl2中的溶液中。于室温将反应混合物搅拌2-18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，随后用H2O和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。通用方法J(B扎还原)将Immol“底物”在3mlTHF中的溶液与2.0-6.Ommol硼烷-四氢呋喃复合物((1M，在THF中)混合，于室温搅拌l_3h(通过HPLC或TLC检查转化)。将反应混合物与3.0-6.OmmolMeOH混合，蒸发。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。通用方法L(氢化)向搅拌的Immol“底物”在15mlMeOH中的溶液中加入100_200mgPd/C10%，于15-20°C将反应混合物氢化。将反应混合物过滤，在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法14(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物。通用方法N(醇脱硅烷基化)将Immol“硅烷基醚”在5mlTHF中的溶液与1.5-2.Ommol四丁基氟化铵(在THF中的IM溶液)混合，于室温将溶液搅拌l_2h。然后将反应溶液用H2O稀释，用TBME(2X)萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，蒸发。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。实施例11(3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]~5~「4_(3~甲氧基二丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-甲醇按照通用方法A，使用lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3S,4R,5R)-4「4-((R)-2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基1_3_羟基甲基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法N，使用0.95mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到黄色油状的粗标题化合物。Rf=0.06(EtOAc/庚烷11)；Rt=5.10(梯度I)。b)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)~苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-ι-甲酸叔丁酯按照通用方法C，使用1.25讓01(31，41，55)-4-(4-氯甲基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.57mmol(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇得到浅黄色油状的标题化合物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷11)c)(3R,4R,5S)土(4_氯甲基-苯基)_3_「4_(3~甲氧基二丙基)_3，4_二氢_2H_苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯于室温将1.32mmol甲磺酰氯加入到1.23mmol(3R，4R，5S)_4_(4_羟基甲基-苯基)-3-[4-(3_甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.45mmolEt3N和0.086mmol四丁基氯化铵在IOmlCH2Cl2中的混合物中。16h后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的水相用CH2Cl2萃取一将合并的有机相通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。得到褐橙色油状的粗标题化合物。Rf=0.40(Et0Ac/庚烷11)。d)(3R,4R,5S)-4-(4_羟基甲基-苯基)~3~「4_(3_甲氧基-丙基)_3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁按照通用方法J，使用Immo1(3R，4R，5S)~4~(4_羧基-苯基)-3-[4-(3-甲氧基-丙15基)-3-氧代_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]_5_三异丙基甲硅烷氧基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯得到粘稠的黄褐色油状的标题化合物。Rf=0.20(Et0Ac/庚烷11)；Rt=31.34(梯度II)。e)(3R,4R,5S)土(4~羧基二苯基)_3_「4_(3~甲氧基-丙基)-3-氧代-3,4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧,某1-5-三异丙某甲硅烷氧,某甲某-哌啶-1-甲酸叔丁塵将4.30mmolNaOH力口入至Ij1.05mmol(3R,4R,5S)-4-(4-甲氧基羰基-苯基)-3-[4-(3_甲氧基-丙基)-3_氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在IOmlTHF和IOmlH2O中的溶液中。于90°C将所得的反应混合物搅拌16h，然后冷却至室温。用H2O稀释和用4NHCl水溶液酸化(PH3)后，将混合物用TBME(2X)萃取一将合并的有机相用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。得到粘稠的褐色油状的粗标题化合物。Rf=0.24(EtOAc/庚烷21+—滴甲酸)；Rt=6.71(梯度I)。f)(3R,4R,5S)-4~(4-甲氧基羰基-苯基)-3-「4-(3_甲氧基-丙基)氧代-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法C，使用1.14讓01(31，41，55)-3-羟基-4-(4-甲氧基-羰基-苯基)-5-三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.20mmol6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[911705-42-5]得到粘稠的褐色油状的粗标题化合物。Rf=0.28(EtOAc/庚烧11)；Rt=7.33(梯度I)。g)(3R，4R，5S)羟基(4_甲氧基羰基_苯基)三异丙基甲硅烷氧基甲基-哌啶-ι-甲酸叔丁酯将2.79mmol咪唑和1.29mmol氯-三异丙基-甲硅烧加入到1.03mmol(3R,4R,5S)-3-羟基-5-羟基甲基-4-(4-甲氧基-羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在5mlDMF中的溶液中。于室温搅拌16h后，将反应混合物在TBME和2NHC1之间分配。将有机相依次用H2O和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到无色油状的标题化合物。Rf=0.48(EtOAc/庚烷11)；Rt=6.68(梯度I)。h)(3R，4R，5S)-3_羟基羟基甲基_4-(4_甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氩气下将155mlDMFU15mlMe0H、2.23mmol1，3-双(二苯膦基)丙烧和2.23mmol醋酸亚钯(II)加入到压热器中。于室温将反应混合物搅拌20min。然后加入48.69mmo1(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟基甲基-4-(4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和98.Smmol三乙胺，向压热器中装入5bar—氧化碳。然后在5bar压力下于70°C将反应混合物搅拌4h。冷却至室温后，分别在4h和8h后加入另外的醋酸亚钯(II)(2.23mmol)和1，3_双(二苯膦基)丙烷(2.23mmol)，然后在5bar—氧化碳下于70°C将反应混合物搅拌。将反应溶液冷却至室温，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到粘稠的褐色油状的标题化合物。Rf=0.14(EtOAc/庚烷21)；Rt=3.35(梯度I)。i)(3R，4R，5S)-3_羟基羟基甲基_4_(4_三氟甲烷磺酰基氧基-苯基)-哌16啶-ι-甲酸叔丁酯于0°C将61.13mmolEt3N逐滴加入到57.67mmol(3R，4R，5S)-3-羟基-5-羟基甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[303043-57-4]和59.40mmolN-苯基三氟甲烷磺酰亚胺在120mlCH2Cl2中的混合物中。于室温搅拌16h后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用IMNa2CO3水溶液和盐水洗涤。将合并的水相用CH2Cl2萃取一将合并的有机相通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到淡黄色泡沫状的标题化合物。Rf=0.50(EtOAc/庚烷31)；Rt=4.42(梯度I)。i)(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇在Ar下于0°C将17.Immol氢硼化锂分批加入到11.Ommol(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯在20mlEt2O中的溶液中。于0°C搅拌Ih并于室温搅拌18h后，将反应混合物缓慢倒入冰冷的饱和NH4Cl水溶液中。分离相，然后将水相用CH2Cl2(5X)萃取一将合并的有机相通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩(35°C，300mbar)。得到微浑浊的黄褐色油状的粗标题化合物。Rf=0.30(戊烷/Et2Ol1)。k)(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯在Ar下于室温将28.5mmol氧化银加入到剧烈搅拌的14.25mmol(R)-乳酸甲酯[17392-83-5]和28.5mmol乙基碘在50mlEt2O中的溶液中。将反应烧瓶用铝箔包裹以避光。16h后，将另外的14.25mmol乙基碘和14.25mmol氧化银加入到反应混合物中。20h后，通过Hyflo过滤使反应物澄清，先使用Et20、然后使用CH2Cl2洗涤滤饼。通过蒸发将合并的滤液浓缩(35°C，300mbar)。由浅黄色油状的残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物。Rf=0.35(戊烷/Et2O4:1)。实施例2乙酸(3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1_5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基酯按照通用方法A，使用(35，4札5幻-3-乙酰氧基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3S,4R,5R)~3~乙酰氧基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氩气下于0°C将0.89mmol乙酰氯加入到0.81mmol(3S，4R，5R)-4_[4_((R)_2_乙氧基_丙氧基甲基)_苯基]-3-羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例la)和0.97mmolEt3N在7mlCH2Cl2中的溶液中。Ih后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的水相用CH2Cl2萃取一将合并的有机层通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。实施例36-1(3R,4R,5S)~5~甲氧基甲基土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪174-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-3-甲氧基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1_3_甲氧基甲基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯在氩气下于0°C将2.568mmol甲基碘加入到0.642mmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羟基甲基_5_[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例la)和0.963mmolNaH(在油中的60%分散液)的混悬液中。于0°C搅拌Ih并于室温搅拌Ih后，将反应混合物在TBME和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将水层用TBME(2X)萃取一将合并的有机层依次用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。按照实施例3中描述的方法，在步骤a中使用1-溴-2-甲氧基-乙烷(代替甲基碘)和1当量四丁基碘化铵，以类似的方法制得以下化合物46-「(3R,4R,5S)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)二苯基]~5~(2~甲氧基二乙氧基甲基)-哌啶-3-基氧基甲基1-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁塵实施例52-1(3S,4R,5R)土「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~5~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基丨-乙醇按照通用方法A，使用(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-3-(2-羟基-乙基)-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3S，4R，5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基1(2_羟基-乙基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「4，Il噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶甲酸叔丁酯按照通用方法J，使用(35，4札5幻-3-羧基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。b)(3S，4R，5R)-3_羧基甲基-4_「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)_苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯于85"C将lmmol(3S，4R，5R)_3_氰基甲基-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在4mlEtOH和4ml2NNaOH中的溶液加热过夜。使反应混合物冷却至室温，加入INHCl溶液酸化，用EtOAc萃取。将有机相通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。将残余18物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。c)(3S,4R,5R)-3-氰基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基1-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3_[4_(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯在3mlDMSO中的溶液中加入IOmmol氰化钠，于50°C将该混合物加热4h。将反应混合物用H2O稀释，用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。d)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-5-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-ι-甲酸叔丁酯按照通用方法G，使用0.93mmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例la)得到黄橙色油状的粗标题化合物。Rf=0.20(EtOAc/庚烷11)；Rt=5.96(梯度I).实施例6C-1(3R,4R,5R)土「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~5~「4_(3~甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-甲胺按照通用方法A，使用(3札4札510-3-氨基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3R，4R，5R)-3_氨基甲基-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯按照通用方法L，使用0.83讓01(35，41，510-3-叠氮基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到淡黄色油状的粗标题化合物。Rf=0.03(CH2Cl2/MeOH/NH3200101)；Rt=4.51(梯度I).b)(3S，4R，5R)-3_叠氮基甲基-4_「4_((R)_2_乙氧基-丙氧基甲基)_苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯在氩气下于50°C将4.57mmol叠氮化钠加入到0.91mmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-5-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例5d)在5ml1，3-二甲基-四氢嘧啶-2-酮(DMPU)中的溶液中。2h后，将反应混合物冷却至室温，用TBME稀释，依次用H2O(2X)和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(Si0260F)得到淡黄色油状的标题化合物。Rf=0.27(EtOAc/19庚烷11)；Rt=5.98(梯度I)。7N-1(3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]~5~「4_(3~甲氧某-丙某)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-_定-3-某甲某丨-甲酰胺按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲酰基氨基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3R,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]甲酰基氨基甲基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氩气下将1.4mmol甲酸4_硝基苯酯加入到lmmol(3R，4R，5R)_3_氨基甲基-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸苄酯(实施例6a)在IOmlCH2Cl2中的溶液中，然后加入lmmolEt3N060min后，将反应混合物蒸发。将残余物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。实施例8N-K3S,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5_「4_(3_甲氧某-丙某)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧某1-_定-3-某甲某丨-乙酰胺按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-3-(乙酰基氨基-甲基)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到粘稠的深黄色油状的标题化合物。Rf=0.05(CH2Cl2/MeOH/NH3200201)；Rt=3.66(梯度I)。如下制得原料a)(3R,4R,5R)~3~(乙酰基氨基-甲基)「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)~苯基J-5-Γ4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶土甲酸叔丁酯类似于实施例2a，使用(3札41，510-3-氨基甲基-4-[4-(00-2-乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例6a)和乙酰氯，由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到黄色油状的标题化合物。Rf=0.12(EtOAc)；Rt=4.87(梯度I)。按照实施例8中描述的方法，在步骤a中使用丙酰氯代替乙酰氯，以类似的方法制得以下化合物9N-1|3S,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)二苯基]_5_「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-丙酰胺实施例101(3R,4R,5R)土「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)_苯基1~5~「4_(3~甲氧基二丙基)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-甲基-胺将lmmolN-{(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-3-基20甲基}_甲酰胺(实施例7)在8mlTHF中的溶液与2mmolLiAlH4(1M，在THF中)混合，于室温搅拌13h(通过HPLC或TLC检查转化)，然后于40°C将反应混合物加热2h。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液上，用TBME(3X)萃取。将合并的有机相用H2O和盐水洗涤，真空蒸发。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。按照实施例10中描述的方法，用N-{(3S，4R，5R)-4-[4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-3-基甲基}_乙酰胺(实施例8)代替^{(35，4札51)-4-[4-(00-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-3-基甲基}-甲酰胺(实施例7)开始，以类似的方法制得以下化合物11(3R,4R,5R)-4-「4-((R)-2-乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]_5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4-二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基甲基丨-乙基-胺实施例126-{((3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1-5-吡咯烷基甲基-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪按照通用方法A，使用1.21mm0l(3R，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]_5_吡咯烷-1-基甲基_哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3R,4R,5R)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-基甲氧基1-5-吡咯烷基甲基-哌啶甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲酰基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在5mlTHF中的溶液中加入1.2mmol吡咯烷、1.Immol乙酸和1.5mmol三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌5h，倒在冰水混合物上。将混合物用TBME(3X)萃取。将合并的有机相用H2O和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。b)(3S，4R，5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基_丙氧基甲基)-苯基]_3_甲酰基-5-「4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪基甲氧基1-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]_3_羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例la)在ImlDMSO禾Π5mlCH2Cl2中的0°C溶液中加入5mmolEt3N禾口3mmol吡啶三氧化硫复合物。于此温度将反应混合物另外搅拌3h，然后使其温热至室温，于室温搅拌5h，用水稀释，加入INKHSO4酸化，随后用Et2O萃取。将有机相通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO260F)进行纯化，得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。按照实施例12中描述的方法，使用哌啶代替吡咯烷，以类似的方法制得以下化合物21136-1(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基二丙氧基甲基)-苯基]-5-哌啶土基甲基-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-(3-甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪实施例143-i(3S,4R,5R)-4-「4-((R)_2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-5-「4-(3_甲氧基-丙基)-3,4_二氢-2H-苯并「1,41噁嗪-6-基甲氧基1-哌啶-3-基丨-1-吡咯烷-1-基-丙烷-1-酮按照通用方法A，使用lmmol(3R，4R，5S)~4~[4-((R)_2_乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)_3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-5-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。如下制得原料a)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4_二氢-2H-苯并「1，41噁嗪-6-某甲氧,某1-5-(3-氧,代-3-吡咯烷-1-某-丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照通用方法B，使用lmmol(3R，4R，5S)-4-[4-((R)-2-乙氧基丙氧基-甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基-甲氧基]-5-((E)-3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。b)(3R,4R,5S)~4~「4_((R)~2~乙氧基-丙氧基甲基)-苯基1~3~「4_(3~甲氧基-丙某)-3，4-二氢-2H-苯并「1，41mm-6-某甲氧某1土((E)-3-氧,代-3-吡咯烷-1-某-丙烯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯向lmmol(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-甲酰基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例12b)和1.Immol(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-三苯基-鳞氯化物在5mlMeOH中的溶液中加入1.05mmOlNaOCH3。于室温将该反应混合物搅拌过夜。加入0.INHCl和H2O将反应混合物淬灭。分离相，将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将合并的水相用TBME萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，蒸发浓缩。由残余物通过快速色谱法(SiO260F)得到标题化合物，该化合物根据Rf值鉴别。c)(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)_三苯基_辚氯化物将Immol2_氯吡咯烷基-乙酮[20266-00-6]在5mlCH3CN中的溶液用Immol三苯基膦处理。于70°C将该混合物加热3h，然后冷却至室温。蒸发溶剂，粗盐用于下“■步ο2权利要求式(I)化合物、其前药、其亚硝基化或硝酸酯衍生物或其盐、优选其可药用盐其中R1是C18烷酰基氧基、C18烷酰基氧基C18烷基、C18烷氧基、C18烷氧基C18烷氧基、C18烷氧基C18烷氧基C18烷基、C18烷氧基C18烷基、C18烷氧基羰基氨基、C18烷氧基羰基氨基C18烷基、C08烷基羰基氨基、C08烷基羰基氨基C18烷基、OC18烷基化羧基、OC18烷基化羧基C18烷基、任选N单或N，N二C18烷基化的氨基、任选N单或N，N二C18烷基化的氨基C18烷基、任选N单或N，N二C18烷基化的氨基羰基氨基、任选N单或N，N二C18烷基化的氨基羰基氨基C18烷基、杂环基、杂环基C18烷基、杂环基C08烷基羰基C08烷基氨基、杂环基C08烷基羰基C08烷基氨基C18烷基、杂环基C08烷基羰基C18烷基、环烷基C08烷基羰基C08烷基氨基、环烷基C08烷基羰基C08烷基氨基C18烷基、羟基、羟基取代的C18烷基、任选N单、二或三C18烷基化的或杂环基取代的脲基或者任选N单、二或三C18烷基化的或杂环基取代的脲基C18烷基，并且其中上文提到的杂环基和环烷基是未取代的或取代的。FPA00001143252800011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中R1是羟基或直链ω-羟基取代的Cy-烷基。3.根据权利要求1的化合物，其中R1是Cy-烷氧基、Cy-烷氧基-Ch-烷基或Cy-烷氧基-C1-4烷氧基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1是直链CV4-烷氧基、直链CV4-烷氧基-直链CV4-烷基或直链CV4-烷氧基-直链Cy-烷氧基。5.根据权利要求1的化合物，其中R1是Cch3-烷基羰基氨基或Cch3-烷基羰基氨基-"C^4-焼基。6.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选N-单-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基或任选N-单-或N，N-二-CV4-烷基化的氨基-Ch-烷基。7.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选被取代的、N-结合的饱和含氮C5_6-杂环基。8.根据权利要求1的化合物，其中R1是羟基、羟基-CV2-烷基、C"-烷氧基、2-甲氧基_乙氧基、乙酰基氧基、Cch2-烷基羰基氨基、Cch2-单烷基氨基、N-结合的吡咯烷基、N-结合的哌啶基或N-结合的吡咯烷基_羰基-C"-烷基。9.化合物(3S，4R，5R)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)_苯基]_3_羟基甲基-5-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4_二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。10.化合物(R)-2-乙氧基-丙烷-1-醇。11.权利要求1至8任一项的化合物在制备药物、特别是用于治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、糖尿病性肾病和再狭窄的药物中的用途。12.药物组合物，包含权利要求1至8任一项的化合物以及任选的一种或多种具有心血管活性的物质。全文摘要本发明涉及通式(I)化合物及其盐、优选其可药用盐、其制备方法以及这些化合物作为药物、尤其是作为肾素抑制剂的用途，其中R1具有说明书中解释的含义。文档编号A61K31/538GK101918396SQ200880118754公开日2010年12月15日申请日期2008年12月4日优先权日2007年12月5日发明者P·赫罗德,R·马,S·勒拉克维克,V·施恩克申请人:诺瓦提斯公司