医用级氰基丙烯酸酯的单瓶制剂的制作方法

专利名称：医用级氰基丙烯酸酯的单瓶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及储存稳定的可用于使血管动脉瘤栓塞或者使身体空间或体腔封闭的 氰基丙烯酸酯，其中利用了具有含有4个以上烷基碳原子的烷基链的氰基丙烯酸烷基酯。 本发明还涉及可用于体内的氰基丙烯酸酯的单瓶制剂，以及制备适用于这种单瓶制剂的氰 基丙烯酸酯单体的方法。相关领域的描述脑动脉瘤是脑中血管壁的气球样肿胀。脑血管壁的衰弱经常引起破裂、出血和死 亡。脑动脉瘤在65岁以上的人中更为常见，并且可以出现在高达5%的人口中。吸烟和高 血压似乎显著地提高人患脑动脉瘤的可能性。据估计，美国每年约有30，000人被诊断为患 有脑动脉瘤。但是，据估计美国有450万人患有无症状的、未被诊断出的脑动脉瘤。预计这 部分人群将随着人口的老龄化而增加。能够通过直接的(颅部)手术或血管内方法治疗动脉瘤。直接手术是在全身麻醉 下，通过打开颅骨并确定动脉瘤的颈部来进行的。其为正常血管与衰弱的膨胀动脉瘤的接 合处。如果可能的话，将夹子跨越该区域而放置。这个手术涉及漫长的、需要住院数天的颅 部手术。血管内的手术也是在全身麻醉下，通过使小管或导管在X射线的引导下由腿动脉 中的血管导航进入动脉瘤中来进行的。使用微小的钼圈填充动脉瘤。根据个体患者和动脉 瘤解剖来选择患者。血管内圈放置手术需要高达3-5个小时的时间并且需要放置6-12个 的多个圈。随着本发明公开的组合物和方法的出现，使用氰基丙烯酸酯组合物的栓塞术代表 着代替放置钛圈的实用方法，其所需的手术时间更少并且产生更好的效果。全文并入本文的美国专利No. 6，037，366公开了氰基丙烯酸酯组合物，其中包括 使两种独立组分混合后立即给药。组份I由含有纯磷酸(250ppm)、对苯二酚(IOOppm)和4-甲氧基苯酚(1200ppm) 的氰基丙烯酸酯液态单体组成。该组份在两年之内稳定不变。虽然其长期储存是稳定的， 但是储存组份I的容器也需要清理和准备才能实现这种稳定。组份I中使用的液体单体优 选氰基丙烯酸2-己酯。组份II由纯金粉、少量同一氰基丙烯酸酯的部分聚合物和增塑剂组成。优选的增 塑剂是肉豆蔻酸乙酯，但是任何液态的长链脂肪酸酯都可以在该制剂中起作用。该专利公 开了氰基丙烯酸酯的部分聚合物不稳定，甚至在固态时其结构和性质都会改变。此外，该专 利公开了这样的改变是指数改变并且该聚合物必须在发生变质之前的有限时间内使用。
6
全文并入本文的美国专利No. 6，476，069公开了作为单体组份和第二组份制备和 保存的氰基丙烯酸酯组合物。这两种组份在使用时混合。该单体组份能够是氰基丙烯酸烷基酯和至少一种阻聚剂。所公开的单体组份的 实例由氰基丙烯酸酯单体和至少一种阻聚剂组成。在一个实例中单体组份由氰基丙烯酸 2-己酯、对苯二酚、4-甲氧基苯酚和磷酸组成。第二组份能够是这样的组合物其包括与氰基丙烯酸烷基酯聚合物材料和诸如肉 豆蔻酸乙酯的酯化的脂肪酸一起混合的造影材料，例如金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡等。该单 体组份和第二组份独立包装并且在混合后立即作为栓塞剂使用。全文并入本文的美国专利No. 6，476，070公开了被称为NeuracrylM的发明，其中 Neuracryl Ml对应于单体组份，而Neuracryl M2对应于由金包被的丙烯酸2-己酯组成 的第二组份。Neuracryl M是由装有1.25ml Neuracryl Ml的玻璃安瓿和装有Neuracryl M2 (氰基丙烯酸2-己酯、酯化的脂肪酸和金颗粒的混合物)的橡胶塞玻璃小瓶组成的两部 分的栓塞剂。使用前，将Neuracryl Ml瓶的内容物注射到含有Neuracryl M2的小瓶中，然 后两部分一起彻底振荡直至混合。金颗粒和酯化的脂肪酸用来阻聚和提供显影。为了避免 组份的分离或污染，这两部分混合后立即使用。全文并入本文的美国专利No. RE39, 150公开了组合物，其为包括使两个独立容器 的物质混合后立即给药的氰基丙烯酸酯。该组合物可以包括7种成分，其在混合和使用前 分成两个部分。上述专利公开的栓塞剂需要两个小瓶的制剂。这两个小瓶的内容物组合形成栓塞 剂后立即应用于临床。由该两瓶制剂形成的栓塞剂必须立即使用。此外，有人提出将溶解 在溶剂中的完全聚合材料(包括氰基丙烯酸酯)的组合物用于栓塞治疗。这些溶液依靠注 射后溶剂(例如DMS0)的分散而将聚合物沉淀在使用位点。在使用时的混合通常需要大约 30分钟。患者接受了相当大剂量的溶剂(和伴随的风险)并且沉淀过程不能充分可控，沉 淀产物也不令人满意。我们已经开发出涉及用于血管栓塞和其它相关用途的涉及可聚合氰基丙烯酸酯 试剂的组合物和方法，在至少某些实施方案中具有一种或多种以下期望的性质适度的内 聚性、坚固的橡胶铸件、显影、主体的良好耐受性和/或能够在储存稳定的单瓶制剂中生产 和包装。发明_既述本发明公开的一个实施方案包括适用于应用于人体或人体内的医用级组合物，包 括(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯单体或低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(c)造影剂；和(d) 增塑剂的混合物，其中该组合物被密封于单一容器中，在室温下稳定一个月以上并且适合 在体内聚合。本发明公开的一个实施方案包括制备式(I)的氰基丙烯酸酯单体的方法 其中R是4至10个碳原子的烷基，所述方法包括(a)在催化剂的存在下使甲醛与式(I-A)化合物反应， 以提供氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，其中R如上述式I所定义；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入选自4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的第一阻聚剂；(c)在含有选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的 第二阻聚剂的容器中裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基 (d)在含有选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的 第三阻聚剂的容器中蒸馏(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯单 体馏分；以及 (e)从氰基丙烯酸烷基酯单体馏分中除去第三阻聚剂。本发明公开的一个实施方案包括在单一容器中制备医用级氰基丙烯酸烷基酯组 合物的方法，所述方法包括(a)光化学处理氰基丙烯酸烷基酯单体，以提供粘度约5至约 1000厘泊的氰基丙烯酸烷基酯低聚物；以及(b)将氰基丙烯酸烷基酯低聚物与包含增塑剂 和阻聚剂的增塑剂溶液组合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物。本发明公开的一个实施方案包括提供单一容器的氰基丙烯酸烷基酯制剂的方法， 所述方法包括(a)提供通过辐射式(I)的单体使单体部分聚合而形成的氰基丙烯酸烷基酯低聚
物； 其中R是4至10个碳原子的烷基，其中式⑴的氰基丙烯酸烷基酯单体具有约3厘泊至约5厘泊的粘度；和氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约10厘泊至约1000厘泊的粘度；(b)将氰基丙烯酸烷基酯低聚物与增塑剂和阻聚剂组合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物；以及(c)将得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物置于单一容器中，这样得到 的单一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂在室温下稳定一个月以上并且适合在体内聚合。本发明公开的一个实施方案包括组合物，所述组合物包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(C)造影剂；以及(d)增塑剂其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物已由氰基丙烯酸烷基酯单体制备；其中所述组合物在单一容器中并稳定一个月以上，并且当所述组合物接触阴离子环境时它聚合形成聚合结构。本发明公开的一个实施方案包括组合物，所述组合物包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中组合物以重量计的30%至50%是所述的氰基 丙烯酸烷基酯低聚物，其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约15厘泊至约500厘泊的粘度(b)增塑剂混合物，其中所述组合物以重量计的10%至30%是所述增塑剂混合物(c)造影剂，其中组合物以重量计的30%至50%是所述造影剂其中所述组合物在单一容器中并且稳定一个月以上。本发明公开的一个实施方案包括制备栓塞剂的方法，所述方法包括(a)将氰基丙烯酸烷基酯和增塑剂溶液混合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增 塑剂溶液(b)在单一容器中，将该氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂溶液和造影剂混合，以提 供预消毒混合物(c)将预消毒混合物在惰性气氛下存放(d)将包含预消毒混合物的单一容器加热至足以将预消毒混合物消毒的温度其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约15厘泊至约500厘泊的粘度；并且该栓塞剂稳定一个月以上。 本发明公开的一个实施方案包括用于重塑身体空间的制剂，所述制剂包含高至约50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至约30%重量百分比的量的增塑剂混合物，其中增塑剂混合物由酰基柠檬酸三 烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫和其混合物组成；以及高至50%重量百分比的量的造影剂，其中造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡； 并且室温下，该制剂储存在单瓶中化学和物理稳定至少30天。本发明公开的一个实施方案包括使体腔栓塞的试剂盒，所述试剂盒包括在单一容 器中的用于重塑身体空间的制剂和配置为用于将栓塞治疗产品引入体腔的导管或注射器， 其中该试剂盒包括书面说明或信息。优选实施方案的详细描述虽然过去已经提出过将氰基丙烯酸烷基酯用于动脉瘤的栓塞和填充身体中的其 它空间，但是这些早期的研究努力并没有导致这类产品和方法在一般临床治疗上的可利用性。这部分地是由于制剂的缺陷，包括需要在使用前现场将两个组分混合，或者需要注射大 量溶剂溶解的氰基丙烯酸酯聚合物。与现有技术中的预期和一般认识相反，我们发现了医 学上有用的可聚合氰基丙烯酸烷基酯制剂能够被制备并在单瓶中储存超过1个月。本发明 的某些实施方案提供了包含至少一种氰基丙烯酸烷基酯单体的低聚物、至少一种阻聚剂、 造影剂和增塑剂的单瓶制剂的组合物。在某些实施方案中，低聚物组分能够是一种或多种氰基丙烯酸烷基酯低聚物和至 少一种阻聚剂。在优选的实施方案中，低聚物组分能够是氰基丙烯酸正己酯。在优选的实 施方案中，组合物能够包括多种(例如三种)阻聚剂，例如，阻聚剂能够是对苯二酚、4-甲氧 基苯酚和磷酸。在典型的实施方案中，阻聚剂能够是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧 基苯酚和二氧化硫(SO2)。某些实施方案能够包含将氰基丙烯酸烷基酯单体纯化到其晶体形式的方法。在某 些实施方案中，纯化氰基丙烯酸烷基酯的方法能够提供约95%或更高纯度的氰基丙烯酸烷 基酯单体。在优选的实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯具有约97%或更高的纯度。在更优选 的实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯具有约98 %或更高的纯度。在特别优选的实施方案中，氰 基丙烯酸烷基酯纯度至少为99%。某些实施方案包含基本上纯的氰基丙烯酸烷基酯单体或低聚物。例如，氰基丙烯 酸烷基酯单体能够是被纯化到约95%或更高纯度的氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、 氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯。在优选 的实施方案中，能够将氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯 酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯纯化到97%或更高的纯度。在更优选 的实施方案中，能够将氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯 酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯纯化到98%或更高的纯度。在最优选 的实施方案中，能够将氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯、氰基丙烯 酸正己酯、氰基丙烯酸2-己酯或氰基丙烯酸2-辛酯纯化到99%或更高的纯度。在某些方 面，能够将氰基丙烯酸烷基酯单体以其晶体形式分离。由氰基丙烯酸烷基酯单体制得的制剂的稳定性能够与所用单体的纯度有关。这些 性质能够包括但不限于聚合速率和单体储存期间的稳定性。基本上纯的氰基丙烯酸烷基酯 的一个优点能够是并入基本上纯的氰基丙烯酸烷基酯的组合物能够需要更少量的添加剂， 例如阻聚剂、稳定剂等，从而获得期望的结果，否则将需要更大量的相同添加剂。该优点的 一个益处是可以使用更少的原料从而节约成本。另一个益处能够是该组合物会含有更少量 的添加剂。这能够是任何在销售前须经美国食品和药品管理局或类似管理机构批准的组合 物的理想结果。极为重要的是该产品形成储存稳定制剂的能力。据信，由于氰基丙烯酸烷基酯单体的稳定性，现有技术无法提供氰基丙烯酸烷基 酯的单瓶制剂，特别是包括烷基链中具有4、5、6或更多个碳原子的氰基丙烯酸烷基酯单体 (或者在目前的某些实施方案中是低聚物)的制剂。因此，本发明的某些方面提供合适纯的 单体以及包括该单体的低聚物或由该单体的低聚物制得的单瓶制剂。某些实施方案包括其中具有部分聚合的氰基丙烯酸酯低聚物的组合物。我们发 现，使用紫外光使氰基丙烯酸烷基酯部分聚合导致具有延长的储存期的特别适合于单瓶制 剂的有利的产品外形。
某些实施方案能够提供聚合速率能够被预测的氰基丙烯酸烷基酯，并且未反应的 单体(“预聚物”)的组合物更加稳定。为了期望的使用或者为了配制具有理想的聚合性质 的单体组合物，本领域普通技术人员能够选择具有适当聚合性质的单体。以前，由于使用常 规的化学方法难以纯化而无法得到基本上纯的氰基丙烯酸烷基酯(特别是具有4、5、6或更 多个碳原子的碳链的那些)。此外，这些方法中的大多数涉及导致氰基丙烯酸烷基酯降解或 自发聚合的条件。迄今为止，这样基本上纯的具有理想链长(例如4、5和特别是6个碳的 烷基基团)的氰基丙烯酸烷基酯单体还没有可以普遍得到。本发明另一个实施方案能够提供填充、封闭、部分填充或部分封闭体内未填充的 体积或空间的方法。本发明公开的组合物作为栓塞剂用于填充血管动脉瘤的用途是特别优 选的。^JL本文中使用的术语“氰基丙烯酸烷基酯”是指基于式I的氰基丙烯酸酯单体的粘 性化合物或化合物的混合物 其中R选自1至16个碳原子的烷基。这个定义中也涵盖这些氰基丙烯酸酯的部 分聚合物(即低聚物)。优选的R烷基基团为4至8个碳原子，包括例如甲基、乙基、正丁 基、异丁基、戊基、正己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基和2-辛基。更优选地，R是正己 基、2-己基、异丁基、2-庚基和2-辛基，最优选地，R是正己基。本文中使用的术语“部分聚合物”或“低聚物”表示只由几个单体单元组成的聚合 物，例如二聚物、三聚物、四聚物等或它们的混合物。部分聚合物中单体的平均数一般能够 达到约10，或者，如果允许继续聚合，单体单元数能够有利地在10和100之间。“部分聚合 物”或“低聚物”能够进一步聚合以形成聚合物。本文中使用的术语“聚合物”表示由重复的结构单元或单体组成的大分子量分子 所组成的物质。“聚合物”被定义为通常在发生聚合的特定制剂中处于聚合的限度下从而聚 合基本完成。这与“部分聚合物”或“低聚物”相反，“部分聚合物”或“低聚物”能够通过组 合物的部分聚合而制备，从而实质上的进一步聚合是可能的。本文使用的术语“烷基”是指具有1至16个碳原子的碳链，其中碳原子可以是直 链的或支链的。本文使用的术语“低级烷基”是指具有1至8个碳原子的碳链，其中碳原子可以是 直链的或支链的。低级烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、正 己基、2-己基、正庚基、2-庚基、正辛基和2-辛基。本文使用的术语“支链烷基”是指具有1至16个碳原子的碳链，其中碳链含有至 少一个二级或三级取代的碳原子。本文使用的术语“支链低级烷基”是指具有1至8个碳原子的碳链，其中碳链含有至少一个二级或三级取代的碳原子，例如2-己基、异丁基、2-庚基和2-辛基。本文使用的术语“生物相容性增塑剂”是指在氰基丙烯酸烷基酯中可溶或可分 散的任何材料，其提高在皮肤表面所得到的聚合物涂层的柔性，并通过皮肤刺激缺失测 量为与皮肤相容。合适的增塑剂是本领域公知的并且包括在美国专利Nos. 2，784，127和 4，444，933中公开的那些，二者公开内容的全文以引用的方式并入本文中。具体的增塑剂 仅举例来说，包括邻苯二甲酸丁基苄基酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二 甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、酰基柠檬酸三烷基酯、二羟基和多羟基的支链脂肪族化合 物的苯甲酸酯、磷酸三对甲苯酚酯等。有利地选择所用的增塑剂以避免皮肤刺激。用于本 发明的优选的增塑剂是酰基柠檬酸三烷基酯，其中每个烷基独立地含有1至10个碳原子。 例如，酰基柠檬酸烷基酯包括但不限于0-乙酰基柠檬酸三甲酯、0-乙酰基柠檬酸三乙酯、 0-乙酰基柠檬酸三正丙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丁酯、0-乙酰基柠檬酸三正戊酯、0-乙酰 基柠檬酸三正己酯、0-丙酰基柠檬酸三甲酯、0-丙酰基柠檬酸三乙酯、0-丙酰基柠檬酸三 正丙酯、0-丙酰基柠檬酸三正丁酯、0-丙酰基柠檬酸三正戊酯、0-丙酰基柠檬酸三正己酯、 0- 丁酰基柠檬酸三甲酯、0- 丁酰基柠檬酸三乙酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丙酯、0- 丁酰基柠 檬酸三正丁酯、0- 丁酰基柠檬酸三正戊酯、0- 丁酰基柠檬酸三正己酯等。典型的增塑剂是 0-乙酰基柠檬酸三正丁酯。本文使用的术语“阴离子环境”是指具有游离阴离子，例如OH—的环境。在水或其 它含水介质，例如血液中的阴离子能够催化氰基丙烯酸酯的聚合。本文使用的术语“粘附”或“粘性的”是指一种材料被吸引到第二种材料表面的性 质或趋向。粘附作为两种材料之间相互作用的结果而发生。粘附发生与否取决于第二种材 料相对于第一种材料的性质。本文使用的术语“内聚”或“内聚性的”是指材料与其本身粘合在一起的性质或趋 向。例如，这种性质表现在当材料或组合物被引入静止的流体或者诸如血液的运动的液体 流时作为单一的团而保持完整。内聚完整性的缺乏导致组合物分解为多个较小的亚单元。本文使用的术语“微粒”是指200目(0. 075mm)或更小、优选400目或更小的小颗粒。本文使用的术语“烷基酯化的脂肪酸”是指脂肪酸衍生化形成具有烷基基团的酯 官能团，例如豆蔻酸乙酯。这些化合物被形成为具有烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基和辛基；以及具有烷基侧链的羧酸，该烷基侧链长度从1个碳即乙酸至17 个碳原子，例如丙酸、丁酸、异丁酸，戊酸，异戊酸，新戊酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸和硬脂酸。本文使用的术语“造影剂”是选择性吸收或偏转辐射使得材料在X射线或诸如MRI 和超声波的其它类型成像下可见的化合物或组合物。X射线造影剂通常包括碘化油和溴化 油，以及可商购的组合物，例如Pantopaque、Lipiodol和Ethiodol。这些可商购的组合物作 为造影剂起作用，也稀释了液体单体的量，从而减缓了聚合速率。此外，某些金属，例如金、 钼、钽、钛、钨和硫酸钡等，具有使其能够作为造影剂起作用的性质。这些造影剂特别是金属 优选具有平滑的、规则的形态，优选球状的形态。这能够改善最终产品的粘度和流动性。本文使用的术语“聚合”是指单体单元或部分聚合物单元与其它的单体单元或部 分聚合物单元进行化学反应以形成包含该单体单元或部分聚合物单元的更大的聚集体的化学过程。本文使用的术语“完全聚合”是指单体单元、部分聚合物单元或低聚物进行化学反 应以形成不进行显著的额外链延长聚合的聚合物的化学过程。本文中使用的术语“聚合物”表示由重复的结构单元或单体通过共价化学键连接 组成的大分子量分子所组成的物质。本文使用的术语“部分聚合物”是指由重复的结构单元或单体通过共价化学键连 接组成的物质，该物质能够进行进一步的链延长聚合以形成聚合物。本文使用的术语“空间”是指患者体内未填充的体积或空腔。本文使用的术语“稳定性”是指化合物或制剂在制备后使用前抵御降解或聚合的 能力。本文使用的术语“阻聚剂”是指通过抑制聚合来使氰基丙烯酸烷基酯单体或氰基 丙烯酸烷基酯单瓶制剂稳定的试剂。在本发明的上下文之中，该术语是指通过至少一种机 理稳定并抑制聚合的一种或多种特性(intrinsic)试剂。通过改变一种或多种阻聚剂的 量，能够控制聚合速率。阻聚剂具有不同的活动方式，例如，对苯二酚主要作用于抑制高能 自由基；4-甲氧基苯酚主要作用于抑制低能自由基；以及，磷酸影响阴离子聚合的速率。在某些实施方案中，能够由诸如氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸 异丁酯、氰基丙烯酸正己酯和氰基丙烯酸2-己酯的氰基丙烯酸烷基酯单体和/或低聚物单 元与至少一种诸如对苯二酚、4-甲氧基苯酚和磷酸的阻聚剂形成组合物。在优选的实施方 案中，当组合物与诸如血液或组织的阴离子环境接触时，能够形成聚合物。本发明的组合物能够有利地具有几种或全部以下性质。1)组合物能够被制备并保持在可聚合组分和造影剂的单瓶组合中经过可观的时 间长度。2)组合物具有可靠地和可预期地在体内由液态转变为固态的能力。3)组合物具有足够低的粘度，以能够通过注射器、导管、套管、软管或其它类似的 装置给药。4)组合物具有内聚性质，使得当将该组合物给药到诸如血液的含水流体环境中 时，组合物形成单一的聚合结构(包括多相结构)。5)组合物聚合过程中的放热速率足够低，使得热量不会对周围可能对热敏感的组 织产生不利的影响。6)组合物及其生物降解产物的组织毒性和细胞毒性足够低，从而它在体内存在的 耐受性良好。氰基丙烯酸酯在从单体形式转变为低聚或聚合形式时能够产生热量。如果放热量 和放热速率过大，能够对最接近导管的活体组织有不利影响。在该技术的某些应用中，对聚 合期间放热量和放热速率的控制是重要的。单体组分的制备如方案A所述，通过由相应的烷基醇和氰基乙酸形成期望的前体酯，从而得到期 望的氰基乙酸烷基酯来制备本发明的单体组分。该反应的起始原料是可商购的，例如得自 Sigma-Aldrich化学公司、VWR、Fisher、Lancaster或Fluka化学公司，或者能够依照本领 域普通技术人员已知的操作来制备。
方案A 式2化合物能够是任意的烷基醇，其中R具有1至16个碳原子，包括但不限于基于 烷基的醇，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、 十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基和十六烷基，其中上述基团是直链的(例如正丙 基、正丁基、正戊基或正己基)或是各种支链的，例如仲丁基、异丁基、叔丁基、异丙基、2-丁 基、2-戊基、2-己基、2-庚基、2-辛基等。特别有利的醇是题为“氰基丙烯酸酯粘合剂组合 物”的美国专利No. 3，728，375中公开的那些，其全文并入本文。特别优选的醇可以选自甲 醇、正丁醇、异丁醇、正己醇和2-己醇。在某些实施方案中，将约1摩尔当量的式I和式II化合物在约IOOml/摩尔当量 的诸如甲苯的溶剂中组合。能够向该混合物中加入催化量的(约1.0X10—4摩尔当量)的 对甲苯磺酸。能够将该混合物搅拌并加热回流。该制备方法能够理想地得到纯度约为95% 的期望的氰基乙酸烷基酯。本领域普通技术人员在不背离本发明的情况下能够很容易地修 改实验条件。诸如溶剂的选择、反应时间、温度和试剂的选择等方面完全在本领域技术人员 的能力范围内。如果需要，能够使用多次蒸馏和本领域普通技术人员已知的纯化技术和操 作，例如水萃取法、减压蒸馏、柱色谱法等，对物质进行进一步纯化。氰基乙酸烷基酯优选基 本上不含杂质。在一个实施方案中，氰基乙酸酯具有约95%至约100%的纯度。氰基丙烯酸烷基酯的制备由氰基乙酸烷基酯开始，通过使其在如方案B所述的Knoevengel型反应中反应， 能够合成本发明期望的氰基丙烯酸烷基酯单体组分。方案B 在某些实施方案中，能够将约1摩尔当量的由多聚甲醛制备的甲醛(式4)和哌啶 (约0.33ml/摩尔当量)在诸如甲醇的溶剂(约166ml/摩尔当量)中组合。能够以滴加的 方式向该混合物中加入约1摩尔当量的氰基乙酸烷基酯(式3)。反应混合物能够在搅拌下 回流，以得到氰基丙烯酸烷基酯。能够通过裂化和蒸馏将氰基丙烯酸烷基酯转化为单体形 式。能够用约0. 2至0. 7摩尔当量、优选约0. 2至0. 6摩尔当量的五氧化二磷进一步处理 反应混合物，得到期望的纯化的氰基丙烯酸烷基酯。小心进行纯化步骤以防止式(5)化合 物聚合是可取的。为此，能够用痕量的二氧化硫处理该体系，并且能够用4-甲氧基苯酚处 理接收瓶。在初步的裂化和蒸馏后，能够使用多次蒸馏或本领域普通技术人员已知的其它 纯化技术，例如减压蒸馏、旋转带蒸馏柱等，进一步纯化期望的氰基丙烯酸烷基酯。
在一个优选的实施方案中，能够使用以下技术来制备纯化的式I的氰基丙烯酸烷 基酯，其中R是4-10个碳原子的烷基，优选5-10或5-8个碳原子的烷基，最优选6个碳原
子的烷基 设计该合成法以产生能够用于制备用于医疗用途的可聚合的氰基丙烯酸烷基酯 的单一容器(例如单瓶)制剂的高纯度氰基丙烯酸烷基酯。通过将反应混合物和产品保持 在适当的非反应性气氛或真空下并通过认真的试验方法以小心避免产品的污染、聚合和降 解。一个合适的合成方案包括以下某些或全部步骤(a)在反应容器中将多聚甲醛颗粒、催化胺和第一溶剂(例如甲醇)组合。例如， 催化胺可以是仲胺，例如哌啶或二乙胺；(b)将反应容器中的物质加热并搅拌，以得到高质量的甲醛(温度优选在约65°C 至 80°C )；(c)降低施加至容器的热量(优选至约55°C )；(d)向容器中添加式(I-A)的氰基乙酸酯化合物 其中R如上述式I所定义；(e)增加施加至容器的热量，使甲醛与氰基乙酸酯反应以形成氰基丙烯酸烷基酯 (优选在约72°C至约78°C )；(f)通过将反应容器中含有的液体体积的75%至95%蒸出而从氰基丙烯酸烷基 酯中除去溶剂(例如甲醇)；然后使容器和内容物冷却；(g)除去第一溶剂后，向烧瓶中加入第二溶剂(例如甲苯)，与烧瓶中的内容物形 成混合物；(h)蒸馏出烧瓶中含有的溶剂体积的约85%至约100%，包括共沸蒸馏剩余的第 一溶剂和催化胺；然后使反应容器和内容物冷却；(i)在含有诸如4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚或它们的 任意组合的阻聚剂的接收瓶中收集作为馏分的式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体；(j)将反应容器置于真空下，其中真空优选为约5mmHg至约0. ImmHg，更优选为约 2mmHg 至约 0. 5mmHg ；(k)通过减压蒸馏，将反应瓶加热以除去残留的溶剂，温度优选在约150°C以下；(1)停止加热反应容器，其中使反应容器和内容物冷却；
(m)使用诸如氩气、氮气、二氧化硫及其组合的非反应性气体破坏真空；(η)将反应装置覆以SO2。(ο)将反应容器置于真空下，其中真空优选为约5mmHg至约0. ImmHg，更优选为约 2mmHg 至约 0. 5mmHg ；(ρ)将反应容器加热到足够高的温度，以蒸发氰基丙烯酸烷基酯，其中温度优选不 超过200°C，并且优选在约170°C至约190°C ；(q)在含有诸如4-甲氧基苯酚、2，6- 二叔丁基_4_甲基苯酚、对苯二酚及其任意 组合的阻聚剂的接收瓶中收集作为馏分的式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体；(r)停止加热；(s)使用诸如氩气和氮气及其组合的非反应性气体破坏真空；(t)将反应装置覆以SO2;(u)在收集馏出的氰基丙烯酸烷基酯后，使用诸如Aldrich 311332的阻聚剂去除 剂除去稳定剂，以获得粘度为约3厘泊至约8厘泊、通常约4厘泊的式(I)的氰基丙烯酸烷 基酯单体；以及(ν)通过向氰基丙烯酸烷基酯鼓泡或喷射诸如氩气、氮气或其组合的非反应性气 体，以除去SO2。在一个实施方案中，能够处理氰基丙烯酸烷基酯单体，以形成比氰基丙烯酸烷基 酯单体粘度更大的氰基丙烯酸烷基酯低聚物。例如，能够处理氰基丙烯酸正己酯，以形成氰 基丙烯酸正己酯低聚物。优选的低聚物通过对氰基丙烯酸烷基酯单体进行光化学处理以形 成包括部分聚合的氰基丙烯酸酯并具有比制备它的氰基丙烯酸烷基酯单体更高的粘度的 混合物来得到。例如，用流变仪检测，氰基丙烯酸烷基酯低聚物的粘度有利地能够是约10 厘泊至约1000厘泊，并且形成氰基丙烯酸烷基酯低聚物的氰基丙烯酸烷基酯单体的粘度 能够是约2厘泊至约5厘泊。低聚物通常会具有约10厘泊至约50厘泊的粘度。在典型的实施方案中，处理具有约4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯单体，以形成 具有约15厘泊至约50厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在示例性实施方案中，能够 处理具有约4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯单体，以形成具有约25厘泊至约30厘泊粘度 的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些实施方案中，能够对氰基丙烯酸烷基酯单体进行光化 学处理以得到氰基丙烯酸烷基酯低聚物。在典型的实施方案中，能够将紫外辐射用于光化 学处理。在示例性的实施方案中，紫外辐射能够提供氰基丙烯酸烷基酯单体的非常可控的 聚合，以形成能够进一步聚合的氰基丙烯酸烷基酯低聚物。公开号为20050197421的美国 专利公开了一些使用辐射使氰基丙烯酸酯单体聚合的方法，其全文以引用的方式并入本文 中。在典型的实施方案中，能够使用紫外辐射处理具有约4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯 单体，以形成具有约15厘泊至约50厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在另一个示例 性实施方案中，能够使用紫外辐射处理具有约4厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯单体，以形 成具有约25厘泊至约30厘泊粘度的氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些实施方案中，紫外 辐射源能够是汞汽灯。在典型的实施方案中，将Ace Glass Incorporated的光化学反应器 中的550瓦汞汽灯用于光化学处理。MM在某些实施方案中，本发明的氰基丙烯酸烷基酯组分与至少一种阻聚剂组合。例
16如，适于氰基丙烯酸烷基酯的典型的抑制剂能够是例如对苯二酚、4-甲氧基苯酚、纯磷酸、 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫(SO2)、烷基羧酸等。还考虑了阻聚剂的混合物。在 一个典型的实施方案中，能够独立地或组合地使用4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基 苯酚和二氧化硫(SO2)中的两种或更多种。不同的阻聚剂具有不同的物理性质并从而改变组合物的最终性质。例如，对苯二 酚能够用作高能自由基的阻聚剂；4-甲氧基苯酚能够用作低能自由基的阻聚剂并且磷酸 能够起到抑制阴离子聚合及这样的聚合的速率的作用。阻聚剂的用量能够根据氰基丙烯酸烷基酯的百万分率进行计量。例如，对于氰基 丙烯酸正己酯，对苯二酚能够在约百万分之50至约百万分之500 (PPM)的范围内，4-甲氧 基苯酚能够在约50至约500PPM的范围内，2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能够在约50至约 500PPM的范围内，SO2能够在约25至约300PPM的范围内并且磷酸能够在约125至约375PPM 的范围内。在典型的实施方案中，对苯二酚能够在约100至约350PPM的范围内，4-甲氧基 苯酚能够在约100至约350PPM的范围内，2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能够在约100至约 350PPM的范围内，SO2能够在约50至约250PPM的范围内并且磷酸能够在约185至约300PPM 的范围内。在更典型的实施方案中，4-甲氧基苯酚能够在约200至约300PPM的范围内，2， 6- 二叔丁基-4-甲基苯酚能够在约200至约300PPM的范围内并且SO2能够在约75至约 125PPM的范围内。在某些实施方案中，组合物能够包括造影材料，例如金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡 等；氰基丙烯酸烷基酯低聚物，以及增塑剂。合适的造影剂(opacificants或contrast agents)进一步公开在例如公开号为No. 20050287216的美国专利中，其全文以引用的方式 并入本文。在某些实施方案中，增塑剂能够是邻苯二甲酸丁基苄基酯、邻苯二甲酸二丁酯、 邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、酰基柠檬酸三烷基酯、二羟基 和多羟基支链脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三对甲苯酚酯、其组合等。在示例性实施方案 中，增塑剂能够是酰基柠檬酸三烷基酯，每个烷基独立地具有1至10个碳原子。例如，酰基 酰基柠檬酸烷基酯能够是0-乙酰基柠檬酸三甲酯、0-乙酰基柠檬酸三乙酯、0-乙酰基柠檬 酸三正丙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丁酯、0-乙酰基柠檬酸三正戊酯、0-乙酰基柠檬酸三正 己酯、0-丙酰基柠檬酸三甲酯、0-丙酰基柠檬酸三乙酯、0-丙酰基柠檬酸三正丙酯、0-丙 酰基柠檬酸三正丁酯、0-丙酰基柠檬酸三正戊酯、0-丙酰基柠檬酸三正己酯、0- 丁酰基柠 檬酸三甲酯、0- 丁酰基柠檬酸三乙酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丙酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丁 酯、0-丁酰基柠檬酸三正戊酯、0-丁酰基柠檬酸三正己酯等。在典型的实施方案中，增塑剂 能够是0-乙酰基柠檬酸三正丁酯。在某些实施方案中，造影剂是悬浮在氰基丙烯酸烷基酯中的液态或固态造影剂的 微粒或纳米颗粒。在典型的实施方案中，造影剂能够是固体造影剂，例如金、钼、钽、钛、钨和 硫酸钡等。在更典型的实施方案中，固体造影剂能够是悬浮在氰基丙烯酸烷基酯低聚物中 的金。例如，金能够悬浮在氰基丙烯酸正己基酯低聚物中。影响造影剂的量的因素能够包 括透视检查所必需的造影剂的量。在某些实施方案中，能够按照如Disinfection，Sterilization, and Preservation (消毒、杀菌禾口保存)，Seymour S Block ed. , Lippincott Williams & Wilkins，2000中公开的方法将密封的储存容器加热消毒，其全文并入本文之中。例如，能够在约120°C至约190°C下将密封的储存容器加热消毒。在典型的实施方案中，能够在180°C 下将密封的储存容器加热消毒约3分钟至约15分钟。在更典型的实施方案中，能够在180°C 下将密封储存容器加热消毒约4分钟至约6分钟。现有技术的包括氰基丙烯酸烷基酯聚合物的组合物通常使用溶剂或氰基丙烯酸 烷基酯单体溶解氰基丙烯酸烷基酯聚合物，并且本发明所考虑的至少某些组合物中不含有 大量的溶剂，特别是当溶剂的定义中排除了氰基丙烯酸烷基酯低聚物、氰基丙烯酸烷基酯 单体、稳定剂和造影剂时。在某些实施方案中，组合物包括氰基丙烯酸烷基酯低聚物、阻聚剂和不含溶剂的 造影剂。在一个实施方案中，溶剂的量能够少于组合物的约10% w/w，典型地溶剂的量能够 少于组合物的约5% w/w，更典型地溶剂的量能够少于组合物的约3%、1%或0. 5% w/w。在一个实施方案中，组合物也在很大程度上不含或基本上不含氰基丙烯酸酯单体 (除了当单体部分聚合以产生低聚物时可能偶然残留的这样的单体)。或者，单体的量可能 十分有限，使得它不足以溶解作为粘度改性剂使用的氰基丙烯酸酯聚合物。在某些实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯制剂能够用于填充、封闭、部分填充或部分 封闭在物质(mass)中未填充的体积或空间(“空间”)。特别地，组合物用于填充血管动脉 瘤。当其与含水的环境接触时，例如当其与血液接触或当其在体内另一个大多数(most)腔 或空间原位放置(cbploy)时，组合物具有聚合的性质。本发明公开的材料经常能够作为单体组份或单瓶制剂制备和保存直至需要时。它 们具有可靠地和可预期地从液态转变为固态的能力，这对于其通过导管、套管、注射器等给 药是重要的。在某些实施方案中，能够将组合物给药到诸如血液的含水流体环境中，组合物在 其中形成单一聚集结构。换言之，它在体内聚合之前、期间和之后具有足够的内聚性，从而 将破碎、分解和分离降至最少或消除。本发明的聚合时的放热速率足够低，从而热量不会对 周围可能对热敏感的组织产生不利的影响。在某些实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯聚合物的组织毒性和细胞毒性足够低，从 而其在体内存在的耐受性良好。在某些实施方案中，本发明的组合物能够用于填充、封闭、 部分填充或部分封闭在物质(mass)中未填充的体积或空间。^M在某些实施方案中，能够在包括但不局限于脑动脉瘤的治疗、动静脉畸形、子宫肌 瘤的治疗、腹主动脉瘤的治疗和血管支架术导致的内漏的多种医疗操作中利用氰基丙烯酸 烷基酯制剂。在一个实施方案中，例如脑动脉瘤的治疗中，在透视观察下将微导管推进到动脉 瘤的位置。如果需要，在操作中使用封闭气囊来抑制血管流动。将医用级氰基丙烯酸烷基 酯制剂的单瓶制剂通过导管转移到动脉瘤中，直到充满动脉瘤。小心注意保持植入材料的 整体完整性，使得没有颗粒或碎片从植入物分离。由于与血液接触，氰基丙烯酸酯在放置时 即聚合。为了产生血液层流，聚合的氰基丙烯酸酯在使用气囊或其它工具放置的期间和之 后成型，为流过动脉瘤位置的血液创造光滑的表面。这大大减少了血栓形成和由此带来的 中风的风险。如果动脉瘤位于血管的分支，氰基丙烯酸酯能够成型产生楔形的分流器，楔形 的尖端向血流的反方向延伸，平稳地将血流引导并分流进入每个下游血管。
在典型的实施方案中，氰基丙烯酸酯的烷基部分的烷基链长大于4个碳原子，更 典型的为5-10个碳原子或5-7个碳原子，以及最典型的为6个碳原子。由于理想的形态、 粘度以及和制剂中的其它组份组合时的生物相容性的综合因素，特别优选氰基丙烯酸正己 酯。这些包括内聚性结构，使得没有碎片从植入材料的主体上分离；粘度，允许通过微导管 注射同时注射后保持一体；低毒性；良好的体内耐受性；以及在手术时的可成形性，允许为 最佳血流而成形。本文公开的某些实施方案包括适用于应用于人体或人体中的医用级组合物，包括 以下组分的混合物(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯单体或低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(C)造影剂；以及(d)增塑剂其中所述组合物能够密封在单一容器中，并且在室温下能够稳定一个月以上，并 且能够适合于在体内聚合。在某些实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯能够是低聚物。例如，低聚物能够是氰基丙 烯酸2-己酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸庚酯、氰基丙烯酸辛酯等。 在示例性实施方案中，低聚物能够是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些实施方案中，医用级组合物能够包括增塑剂。例如，增塑剂能够是邻苯二甲 酸丁基苄基酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二 辛酯、酰基柠檬酸三烷基酯、二羟基和多羟基支链脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三对甲苯 酚酯等。在某些实施方案中，增塑剂能够是酰基柠檬酸三烷基酯，其中每个烷基基团独立地 具有1至10个碳原子。例如，酰基柠檬酸烷基酯包括但不限于0-乙酰基柠檬酸三甲酯、 0-乙酰基柠檬酸三乙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丁酯、0-乙酰基 柠檬酸三正戊酯、0-乙酰基柠檬酸三正己酯、0-丙酰基柠檬酸三甲酯、0-丙酰基柠檬酸三 乙酯、0-丙酰基柠檬酸三正丙酯、0-丙酰基柠檬酸三正丁酯、0-丙酰基柠檬酸三正戊酯、 0-丙酰基柠檬酸三正己酯、0- 丁酰基柠檬酸三甲酯、0- 丁酰基柠檬酸三乙酯、0- 丁酰基柠 檬酸三正丙酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丁酯、0- 丁酰基柠檬酸三正戊酯、0- 丁酰基柠檬酸三 正己酯等。在典型的实施方案中，增塑剂能够是0-乙酰基柠檬酸三正丁酯。在某些实施方案中，医用级组合物能够包括阻聚剂，例如，阻聚剂能够是4-甲氧 基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意组合等。在 典型的实施方案中，阻聚剂能够是2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、二氧化硫及 其任意组合。在某些实施方案中，医用级组合物能够包括造影剂。例如，造影剂能够是金、钼、 钽、钛、钨和硫酸钡及其任意组合等。在典型的实施方案中，造影剂能够是金。在某些实施方案中，医用级组合物能够包括氰基丙烯酸烷基酯单体和氰基丙烯酸 烷基酯低聚物。在某些实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够具有约5厘泊至约1000 厘泊的粘度。在典型的实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够具有约10厘泊至约100 厘泊的粘度。在更典型的实施方案中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够具有约15厘泊至约35 厘泊的粘度。
在某些实施方案中，医用级组合物能够基本上不含改变粘度的量的氰基丙烯酸烷 基酯聚合物。在某些实施方案中，医用级组合物能够在基本上不透过紫外光和/或可见光的单 一容器中。这并非要求容器必须彻底不透光；相反地，除完全不透光之外，也可以使用部分 不透光的小瓶(例如棕色玻璃的)。或者，在某些实施方案中，医用级组合物能够在可透过 可见光或半透过可见光的单一容器中。本文公开的某些实施方案包括制备式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的方法 其中R是4至10个碳原子的烷基，包括(a)在催化剂的存在下使甲醛与式(I-A)化合物反应， 以提供氰基丙烯酸烷基酯部分聚合物，其中R如上述式I所定义；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入选自4-甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的第一阻聚剂；(c)在含有选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的 第二阻聚剂的容器中裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基(d)在含有选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合的 第三阻聚剂的容器中蒸馏(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯单 体馏分；(f)从氰基丙烯酸烷基酯单体馏分中除去第三阻聚剂。在某些实施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的纯度能够是95%至100%。 在典型的实施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的纯度能够是98%至100%。在更 典型的实施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的纯度能够是99%至100%。本文公开的某些实施方案包括在单一容器中制备医用级氰基丙烯酸烷基酯组合 物的方法，包括(a)光化学处理氰基丙烯酸烷基酯单体，以提供能够具有约5至约1000厘泊粘度 的氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)将氰基丙烯酸烷基酯低聚物与包括增塑剂和阻聚剂的增塑剂溶液混合，以提 供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物。在某些实施方案中，医用级组合物中的增塑剂溶液的增塑剂能够包括邻苯二甲酸丁基苄基酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯、酰基柠檬酸三烷 基酯、二羟基和多羟基支链脂肪族化合物的苯甲酸酯、磷酸三对甲苯酚酯及其任意组合等。 在某些实施方案中，增塑剂能够是酰基柠檬酸三烷基酯，其中每个烷基基团独立地具有1 至10个碳原子。例如，酰基柠檬酸烷基酯可以包括0-乙酰基柠檬酸三甲酯、0-乙酰基柠 檬酸三乙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丙酯、0-乙酰基柠檬酸三正丁酯、0-乙酰基柠檬酸三正 戊酯、0-乙酰基柠檬酸三正己酯、0-丙酰基柠檬酸三甲酯、0-丙酰基柠檬酸三乙酯、0-丙 酰基柠檬酸三正丙酯、0-丙酰基柠檬酸三正丁酯、0-丙酰基柠檬酸三正戊酯、0-丙酰基柠 檬酸三正己酯、0- 丁酰基柠檬酸三甲酯、0- 丁酰基柠檬酸三乙酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丙 酯、0- 丁酰基柠檬酸三正丁酯、0- 丁酰基柠檬酸三正戊酯、0- 丁酰基柠檬酸三正己酯及其 任意组合等。在典型的实施方案中，增塑剂能够是0-乙酰基柠檬酸三正丁酯。在某些实施方案中，医用级组合物中的阻聚剂溶液能够是4-甲氧基苯酚、2，6_ 二 叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意组合等。在某些实施方案中，医用级组合物能够包括将造影剂与氰基丙烯酸烷基酯低聚物 增塑剂混合物组合。在某些实施方案中，造影剂能够是金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡及其任意 组合等。在典型的实施方案中，造影剂能够是金。在某些实施方案中，单一容器的医用级组合物能够在不透过见光的单一容器中储 存。或者，在某些实施方案中，医用级组合物能够储存在可透过可见光或半透过可见光的单
一容器中。本文公开的某些实施方案包括提供单一容器的氰基丙烯酸烷基酯制剂的方法，包 括(a)提供式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体 其中R是4至10个碳原子的烷基，其能够用紫外线辐射形成氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体能够具有约3厘泊至约5厘泊的粘度；并且氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够具有约10厘泊至约1000厘泊的粘度(b)将氰基丙烯酸烷基酯低聚物与增塑剂以及阻聚剂组合，以提供氰基丙烯酸烷 基酯低聚物增塑剂混合物(c)将得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物置于单一容器中，使得所得 的单一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂能够在室温下稳定一个月以上并且能够适合在体内聚
I=I O在某些实施方案中，单一容器的氰基丙烯酸烷基酯制剂的增塑剂能够是酰基柠檬 酸三烷基酯。在某些实施方案中，单一容器的氰基丙烯酸烷基酯制剂的阻聚剂能够是4-甲 氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意组合。
21
在某些实施方案中，单一容器的氰基丙烯酸烷基酯制剂能够包括造影剂。例如，造 影剂能够选自金、钼、钽、钛、钨、碘化合物、硫酸钡等。在某些实施方案中，单一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂的单一容器能够是不透过见 光的。或者，在某些实施方案中，单一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂的单一容器能够是可透过 可见光或半透过可见光的。本文公开的某些实施方案包括组合物，其包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(C)造影剂；以及(d)增塑剂其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够由氰基丙烯酸烷基酯单体制备；所述的组合物能够在单一容器中并能够稳定一个月以上，并且当所述组合物与阴离子环境接触时它能够聚合形成聚集态结构。在某些实施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一种阻聚剂、造影剂和 增塑剂的组合物中，氰基丙烯酸烷基酯低聚物能够是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在典型的 实施方案中，氰基丙烯酸正己酯低聚物能够具有5至1000厘泊的粘度。在更典型的实施方 案中，氰基丙烯酸正己酯低聚物能够具有15至100厘泊的粘度。在最典型的实施方案中， 氰基丙烯酸正己酯低聚物能够具有20至35厘泊的粘度。 在某些实施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一种阻聚剂、造影剂和 增塑剂的组合物中，阻聚剂能够是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫 (SO2)、对苯二酚、磷酸及其任意组合等。在某些实施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一种阻聚剂、造影剂和 增塑剂的组合物中，造影剂能够选自金、钼、钽、钛、钨、硫酸钡等。在典型的实施方案中，造 影剂能够是金。在某些实施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一种阻聚剂、造影剂和 增塑剂的组合物中，单一容器能够是不透过可见光的。或者，在某些实施方案中，单一容器 能够是可透过可见光或半透过可见光的。在某些实施方案中，在包含氰基丙烯酸烷基酯低聚物、至少一种阻聚剂、造影剂和 增塑剂的组合物中，单一容器可以包括二氧化硫。在典型的实施方案中，组合物中二氧化硫 的量能够是5ppm至500ppm。在更典型的实施方案中，组合物中二氧化硫的量能够是IOppm 至 IOOppm0本文公开的某些实施方案包括制备栓塞剂的方法，包括(a)将氰基丙烯酸烷基酯和增塑剂溶液混合，以提供氰基丙烯酸烷基酯低聚物增 塑剂溶液(b)在单一容器中，将该氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂溶液和造影剂混合，以提 供预消毒混合物(c)将预消毒混合物在惰性气氛下存放(d)将含有预消毒混合物的单一容器加热至足以将预消毒混合物消毒的温度其中氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约15厘泊至约500厘泊的粘度；并且
22栓塞剂能够稳定一个月以上。在某些实施方案中，栓塞剂中的增塑剂溶液能够选自酰基柠檬酸三烷基酯、一种 或多种阻聚剂、及其任意组合。在典型的实施方案中，增塑剂溶液能够选自0-乙酰基柠檬 酸三丁酯、对甲氧基苯酚、2，6_ 二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其任意组合。在某些实施方案中，栓塞剂的造影剂能够是金、钼、钽、钛、钨、硫酸钡及其任意组 合。在典型的实施方案中，造影剂能够是金。在典型的实施方案中，能够将预消毒混合物消毒。例如，能够通过辐射或加热将预 消毒混合物消毒。在典型的实施方案中，能够通过加热将预消毒混合物消毒。例如，在示例 性实施方案中，足以将预消毒混合物消毒的温度是约150°C至约200°C。在某些实施方案中，含有栓塞剂的单一容器能够是不透过可见光的。或者，在某些 实施方案中，单一容器能够是可透过可见光或半透过可见光的。本文公开的某些实施方案包括用于重塑身体空间的制剂，其包括高至约50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至约30%重量百分比的量的增塑剂混合物，其中增塑剂混合物由酰基柠檬酸三 烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫和其混合物组成；以及高至50%重量百分比的量的造影剂，其中造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡； 并且室温下，该制剂储存在单瓶中能够化学和物理稳定至少30天。在优选的实施方案 中，制剂在室温下稳定至少约45天，优选2、3、4、5或6个月，最优选一年、18个月或两年。
在某些实施方案中，用于重塑身体空间的制剂中的氰基丙烯酸烷基酯能够是氰基 丙烯酸正己酯。在典型的实施方案中，氰基丙烯酸正己酯能够是氰基丙烯酸正己酯低聚物。在某些实施方案中，用于重塑身体空间的制剂中的酰基柠檬酸三烷基酯能够是 O"乙酰基柠檬酸三正丁酯。在某些实施方案中，用于重塑身体空间的制剂中的造影剂能够是金。本文公开的一个实施方案包括使体腔栓塞的试剂盒，包括在单一容器中的用于重 塑身体空间的制剂以及配置为用于将栓塞治疗产品引入体腔的导管或注射器，其中该试剂 盒包括书面说明或信息。某些实施方案能够包括制备式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的方法，其中R能够 是4至10个碳原子的烷基 在典型的实施方案中，式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体能够通过在溶剂中和仲胺 的存在下使甲醛与式(I-A)化合物反应而形成氰基丙烯酸烷基酯来制备， 其中R如上述式(I)所定义。例如，仲胺能够是哌啶、二甲胺等。在某些实施方案 中，能够随后通过蒸馏除去溶剂以提供氰基丙烯酸烷基酯残留物。例如，氰基丙烯酸烷基酯 残留物能够是部分聚合物、聚合物等。在某些实施方案中，能够向氰基丙烯酸烷基酯残余物中加入溶剂以形成氰基丙烯 酸烷基酯溶剂混合物。通常，该溶剂能够是与除去第一溶剂后剩余的残留溶剂生成共沸物 的溶剂。例如，该溶剂能够是诸如甲苯、苯等的溶剂。在某些实施方案中，能够除去该溶剂。 例如，能够通过蒸馏共沸除去溶剂以提供氰基丙烯酸烷基酯粗品，例如氰基丙烯酸烷基酯 部分聚合物粗品、氰基丙烯酸烷基酯聚合物粗品及其组合等。在某些实施方案中，能够将多磷酸和阻聚剂加入至氰基丙烯酸烷基酯。在典型的 实施方案中，阻聚剂能够是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、SO2及其任意组合 等。此外，在某些实施方案中，能够在真空下除去任何残留溶剂。例如，能够通过减压蒸馏 除去残留溶剂。在某些实施方案中，能够加热氰基丙烯酸烷基酯粗品以提供氰基丙烯酸烷基酯单 体。例如能够将氰基丙烯酸烷基酯粗品解聚并能够将气态的氰基丙烯酸烷基酯单体收集到 含有阻聚剂的容器中。在典型的实施方案中，能够通过裂化将氰基丙烯酸烷基酯解聚。例 如，能够在约5mmHg至约0. ImmHg的真空度下将氰基丙烯酸烷基酯粗品加热到约150°C至 约210°C。能够通过冷凝将气态的氰基丙烯酸烷基酯单体收集到含有阻聚剂的容器中。在 一个实施方案中，真空度不超过200°C并且真空度为约5mmHg至约ImmHg。在某些实施方案 中，能够用诸如氩气或氮气的惰性气体破坏真空，然后用SO2覆盖系统。在某些实施方案中，能够通过蒸馏进一步纯化氰基丙烯酸烷基酯单体。例如减压 蒸馏。在典型的实施方案中，能够在真空下蒸馏氰基丙烯酸烷基酯单体并将其收集到含有 阻聚剂的容器中。例如，阻聚剂能够是2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、4-甲氧基苯酚、SO2及 其任意组合等。在示例性的实施方案中，真空度能够是5mmHg至约0. ImmHgo在最典型的实 施方案中，真空度能够是5mmHg至约ImmHg并且阻聚剂能够是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意组合等。此外，在某些实施方案中，能够用诸如氩气、氮气等 的惰性气体破坏真空。在某些实施方案中，能够随后将体系覆以SO2,以提供纯的氰基丙烯 酸烷基酯单体阻聚剂混合物。在某些实施方案中，能够通过阻聚剂去除剂除去阻聚剂并且能够通过向纯的氰基 丙烯酸烷基酯单体溶液中鼓泡通过惰性气体除去SO2,以提供不含阻聚剂的纯的氰基丙烯 酸烷基酯单体。
实施例给出下列实施例使得本领域普通技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。实施 例不应被理解为限定本发明的范围，而应被理解为说明和代表本发明。实施例1
稳定化的氰基丙烯酸ιΗ己酯的制备步骤(a)初步反应将甲醛颗粒(290g，9. 7摩尔)加入到装有Dean-Stark蒸馏装置的3000mL三颈反 应器中，然后加入650mL甲醇，最后加入4. SmL哌啶。使用顶置式搅拌器搅拌反应混合物并 开始加热。将混合物加热至65°C至80°C并在此范围保持45分钟，在这期间溶液变为“乳 状”。降温至 55°C并缓慢加入氰基丙烯酸正己酯(1600g，8.8摩尔)。在加入氰基丙烯酸 正己酯期间，温度保持在68°C至75°C。即将加完的时候反应混合物的颜色变为微黄色。用 额外的IOOml甲醇将残留的氰基丙烯酸正己酯通过加料漏斗冲洗到反应混合物中。将反应加热回流，在 1小时内通过Dean-Stark蒸馏除去约610ml甲醇(在此 期间反应温度从72°C升至78°C)，此时形成氰基丙烯酸正己酯。随后，通过加料漏斗加入 630ml甲苯。加热含有氰基丙烯酸正己酯的混合物，通过在84°C至115°C (未校正的温度) 下发生的共沸蒸馏除去残留的甲醇和哌啶。当温度升至115°C时停止蒸馏。让体系冷却至 室温。步骤(b)裂化工艺重新组装反应仪器，用格氏(Vigreux)蒸馏柱替换Dean-Stark蒸馏装置。将配有 接收烧瓶的冷凝器连接到蒸馏柱。建立体系，从而必要时可以应用真空。向反应容器中加 入50mg多磷酸和0. 8g 4-甲氧基苯酚，然后将体系密封。使用液氮将接收烧瓶冷却，然后搅拌混合物并将体系置于真空下(5mmHg至Imm Hg)。通过通入氩气来调节真空度。将反应容器保持在150°C以下并且通过蒸馏收集含有加 入的全部甲苯的液体部分。用氩气破坏真空并将体系覆以S023秒钟。用含有4-甲氧基苯 酚(lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的接收 烧瓶替换含有甲苯的接收烧瓶。将装置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后将反应容器加热 到约170°C至约190°C (不超过200°C)以开始聚合物的裂化，氰基丙烯酸正己酯单体在上 述真空度下于80°C至95°C馏出。收集并舍弃50mL至IOOmL氰基丙烯酸正己酯前馏分，用 氩气破坏真空并将体系覆以S023秒钟。用含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器容量，例如 IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的接收烧瓶替换含有前馏分的接收烧 瓶。将装置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后将反应容器加热到约170°C至约190°C (不 超过200°C)以开始聚合物的裂化，单体在上述真空度下于80°C至95°C馏出。当无法再收 集到浅黄色氰基丙烯酸正己酯单体时，停止加热，用氩气破坏真空然后将体系覆以3023秒 钟。包括交换接收容器的步骤在内，单体的收集速率约为每天1L。注意在前述工艺中，小 心保持覆盖反应混合物以及得到的产品的非反应性气氛，从而避免不需要的聚合和降解反 应。这又提高了最终产品的质量和纯度，使得其在单瓶制剂中稳定。步骤(c)蒸馏工艺用2L烧瓶(三颈圆底烧瓶)、磁力搅拌器和格氏蒸馏柱装配真空蒸馏装置。将 蒸馏装置置于氩气下，然后向蒸馏烧瓶中加入裂化步骤蒸馏得到的浅黄色氰基丙烯酸正己 酯。保持装置在氩气下并覆以S023秒钟，并开始搅拌蒸馏烧瓶中的液体。用液氮冷却接收 烧瓶，然后将蒸馏装置置于真空(5mmHg至ImmHg)下。在搅拌下逐渐加热浅黄色的氰基丙 烯酸正己酯，直至开始蒸馏。以每分钟一滴的速率收集馏分。收集 50ml的前馏分后，用 氩气破坏真空，然后覆以S02。弃去前馏分并放置含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器容
25量)的第二个接收烧瓶来接收馏分。收集到几个馏分，可以舍弃最后的IOOmL馏分。每次 换烧瓶时，用氩气破坏真空然后将体系覆以S02。收集含有4-甲氧基苯酚和SO2的纯氰基 丙烯酸正己酯用于下一步骤。实施例2氰基丙烯酸单体粘度的光化学调整用美国密苏里州圣路易的Sigma-Aldrich公司的Aldrich HQ &MEHQ阻聚剂去除 剂(2005-2006年目录#306320)处理实施例1中的含有4-甲氧基苯酚的纯化的氰基丙烯酸 正己酯，以除去对甲氧基苯酚，然后向氰基丙烯酸正己酯单体鼓泡通过氩气以除去S02。不 含4-甲氧基苯酚和SO2的纯化的氰基丙烯酸正己酯的粘度为 4厘泊。然后将纯化的氰基丙烯酸正己酯(500g)引入到装有中压石英汞汽灯的Ace Glass光化学反应器中。辐射氰基丙烯酸正己酯直至液体具有约20至约35厘泊的粘度。 所得到的低聚物材料被称为组分A。这种粘度调整使得最终产物具有足够高的粘度使得注 入的组合物作为一个完整的物质保持在其被放置的地方，而且还同样具有足够低的粘度使 得其可以通过微导管注入，从而适用于患者的脉管系统。实施例3增塑剂组分的制备如下制备含有4-甲氧基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的0_乙酰基柠檬酸 三正丁酯的储液。在氩气下向0-乙酰基柠檬酸三正丁酯(500克，1.24摩尔)中加入4-甲 氧基苯酚(750PPM)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(750PPM)。将混合物搅拌至均相。向含 有4-甲氧基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的0-乙酰基柠檬酸三正丁酯溶液中鼓泡 通过二氧化硫(S02，600PPM)。得到的物质被称为组分B。实施例4组分C 组分A和组分B的制剂在室温下将紫外线处理过的氰基丙烯酸正丁酯(组分A，500g)与组分B (250g)组 合并混合至均相。得到的产物的粘度为约20至约35厘泊。组分A和组分B的上述组合得 到组分C。实施例5单瓶制剂的制备向含有细目金(0. 9g)的5mL小瓶中加入组分C(l. 5mL)，然后将小瓶置于氩气下。 随后将小瓶密封并加热消毒。该单瓶制剂在一年内稳定。实施例6氰基丙烯酸2-己酯的制备该预期工艺是以前述实施例中教导的用于制备氰基丙烯酸正己酯的工艺为基础 的。为在5升加热套中的5升三颈瓶装配回流冷凝器、Dean-Stark分离器(trap)、加 料漏斗和具有玻璃搅拌桨的机械搅拌器。向烧瓶中加入以下组分多聚甲醛颗粒(136g， 4. 5摩尔)、甲醇(300mL)和吡啶(2. 2mL)。将反应混合物搅拌并加热到65°C至80°C，保持 45分钟。将加热冷却至 55°C，然后通过加料漏斗滴加氰基丙烯酸2-己酯(736g，4. 1摩 尔)。该反应放热，应调节滴加速率以保持反应混合物温度为68°C至75°C。使用额外的46mL甲醇冲洗加料漏斗。通过Dean-Stark分离器从反应烧瓶中收集馏出的甲醇。测定回 收量。在一小时的时间内继续蒸馏直至回收到原体积80%以上的甲醇。然后，通过加料漏 斗加入甲苯(290mL)。将混合物加热，以通过共沸蒸馏除去残留的甲醇和哌啶，蒸馏发生在 84°C至115°C (未校正的温度)。当温度达到115°C时停止蒸馏。在为下一步骤重组反应装 置前，使体系冷却至室温。重组反应装置，用格氏蒸馏柱替换Dean-Stark蒸馏装置，格氏蒸馏柱上连接有冷 凝器和接收烧瓶。这样建立起体系，使得在必要时能够应用真空。向反应容器中加入多磷 酸(23mg)和4-甲氧基苯酚(0. 37g)，然后密封该体系。将接收烧瓶用液氮冷却，然后将混合物搅拌并将体系置于真空下(5mmHg至 ImmHg)。通过通入氩气来调节真空度。将反应容器保持在150°C以下并且收集包含剩余甲 苯的液体馏分。将所应用的真空与体系相分离并且用氩气破坏真空。然后，将体系覆以S023 秒钟。用氩气破坏真空，然后将体系在SO2下放置3秒钟。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器体积，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的收集 容器替换含有馏分的收集容器。将反应装置至于真空(0. 1-0. 5mmHg)下并将反应容器加热 到约170°C至约190°C (不超过200°C )，以开始裂化聚合物。收集并舍弃50mL至IOOmL氰 基丙烯酸2-己酯前馏分，用氩气破坏真空并将体系覆以S023秒钟。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的收集容 器替换含有前馏分的收集烧瓶。将装置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后将反应容器加 热到约170°C至约190°C (不超过200°C)以开始裂化聚合物，单体馏分在上述真空度下于 80°C至95°C馏出。用另一个含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器体积)的已预先称重的 空的收集容器替换含有氰基丙烯酸2-己酯单体的收集容器，并且重复上述操作直至收集 到大部分氰基丙烯酸2-己酯单体(每次交换烧瓶时覆以二氧化硫)。包括交换接收容器的 步骤在内，单体的收集速率为每天1L。实施例7氰基丙烯酸ιΗ戊酯的制备该预期工艺是以前述实施例中教导的用于制备氰基丙烯酸正己酯的工艺为基础 的。为10升三颈瓶装配回流冷凝器、Dean-Stark分离器、加料漏斗和机械搅拌器。向 烧瓶中加入以下组分多聚甲醛颗粒(272g，9摩尔)、甲醇(600mL)和吡啶(4. 4mL)。将反 应混合物搅拌并加热到65°C至80°C，保持45分钟。除去加热并使混合物冷却至 55°C， 然后通过加料漏斗滴加氰基丙烯酸正戊酯(1372g，8.2摩尔)。该反应放热，应调节滴加 速度以保持反应混合物温度为68°C至75°C。使用额外的92mL甲醇冲洗加料漏斗。通过 Dean-Stark分离器从反应烧瓶中蒸馏并收集甲醇。在一个小时时间内继续蒸馏直至回收到 原体积的80%以上的甲醇。然后，通过加料漏斗加入甲苯(580mL)。将混合物加热，以通过 共沸蒸馏除去残留的甲醇和哌啶，蒸馏发生在84°C至115°C (未校正的温度)。当温度达到 115°C时停止蒸馏。在为下一步骤重组反应装置前，使体系冷却至室温。重组反应装置，用格氏蒸馏柱替换Dean-Stark蒸馏装置，格氏蒸馏柱上连接有冷 凝器和接收烧瓶。这样建立起体系，使得在必要时能够应用真空。向反应容器中加入多磷酸(46mg)和4-甲氧基苯酚(0. 74g)，然后密封该体系。将接收烧瓶用液氮冷却，然后将混合物搅拌并将体系置于真空下(5mmHg至 ImmHg)。通过通入氩气来调节真空度。将反应容器保持在150°C以下并且收集包含剩余甲 苯的液体馏分。将所应用的真空与体系相分离并且用氩气破坏真空。然后，将体系覆以S023 秒钟。用氩气破坏真空，然后将体系在SO2下放置3秒钟。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器含有IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的收集 容器替换含有馏分的收集容器。将反应装置至于真空(0. 1-0. 5mmHg)下并将反应容器加热 到约170°C至约190°C (不超过200°C )，以开始裂化聚合物。收集并舍弃50mL至IOOmL氰 基丙烯酸正戊酯前馏分，用氩气破坏真空并将体系覆以S023秒钟。用含有4-甲氧基苯酚 (lOmg/lOOmL容器容量，例如IL容器包含IOOmg的4-甲氧基苯酚)的已预先称重的收集容 器替换含有前馏分的收集烧瓶。将装置置于真空(5mmHg至ImmHg)下，然后将反应容器加 热到约170°C至约190°C (不超过200°C)以开始裂化聚合物，单体馏分在上述真空度下于 80°C至95°C馏出。用另一个含有4-甲氧基苯酚(lOmg/lOOmL容器体积)的已预先称重的 空的收集容器替换含有氰基丙烯酸正戊酯单体的收集容器，并且重复上述操作直至收集到 大部分氰基丙烯酸正戊酯单体(每次交换烧瓶时覆以二氧化硫)。包括交换接收容器的步 骤在内，单体的收集速率为每天1L。
权利要求
适用于应用于人体或人体内的医用级组合物，包括以下的混合物(a)可聚合的氰基丙烯酸烷基酯单体或低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(c)造影剂；和(d)增塑剂其中所述组合物被密封于单一容器中，在室温下稳定一个月以上，并且适合在体内聚合。
2.权利要求1的组合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是低聚物并且选自氰基丙烯酸 2-己酯、氰基丙烯酸正己酯、氰基丙烯酸戊酯、氰基丙烯酸庚酯和氰基丙烯酸辛酯。
3.权利要求1的组合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸正己酯的低聚物。
4.权利要求1的组合物，其中所述阻聚剂选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基 苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化硫(SO2)及其任意组合。
5.权利要求4的组合物，其中所述阻聚剂是4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯 酚和二氧化硫。
6.权利要求1的组合物，其中所述增塑剂是0-乙酰基柠檬酸三正丁酯。
7.权利要求1的组合物，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡，及其任意组合。
8.权利要求7的组合物，其中所述造影剂是金。
9.权利要求1的组合物，其包括氰基丙烯酸烷基酯单体和氰基丙烯酸烷基酯低聚物。
10.权利要求1的组合物，其具有约15至约35厘泊的粘度。
11.权利要求1的组合物，其基本上不含改变粘度的量的氰基丙烯酸烷基酯聚合物。
12.权利要求1的组合物，其中所述单一容器基本上不透过紫外光。
13.制备式(I)的氰基丙烯酸烷基酯单体的方法 其中R是4至10个碳原子的烷基，所述方法包括 (a)在催化剂的存在下使甲醛和式(I-A)化合物反应， 以提供氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物；(b)向氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物中加入选自4-甲氧基苯酚、2，6_二叔丁 基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第一阻聚剂；(c)与选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第二阻 聚剂组合，裂化氰基丙烯酸烷基酯的部分聚合物，以提供裂化的氰基丙烯酸烷基酯；(d)与选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、SO2及其任意混合物的第三阻 聚剂组合，蒸馏(c)中的裂化的氰基丙烯酸烷基酯，以提供氰基丙烯酸烷基酯单体馏分；以 及(e)从氰基丙烯酸烷基酯单体馏分中除去所述第三阻聚剂。
14.权利要求13的方法，其中式(I)的所述氰基丙烯酸烷基酯单体的纯度是98%至 100%。
15.在单一容器中制备医用级氰基丙烯酸烷基酯组合物的方法，包括(a)光化学处理氰基丙烯酸烷基酯单体，以提供具有约5至约1000厘泊粘度的氰基丙 烯酸烷基酯低聚物；以及(b)将所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物与增塑剂和阻聚剂组合，以提供氰基丙烯酸烷基 酯低聚物增塑剂混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述增塑剂是酰基柠檬酸三烷基酯；并且所述阻聚剂选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化 硫(SO2)及其任意组合。
17.权利要求15的方法，其还包括将造影剂与所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物组合，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡，及其任意组合。
18.权利要求15的组合物，其中所述单一容器基本上不透过紫外光。
19.提供单一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂的方法，包括(a)提供式(I)单体的氰基丙烯酸烷基酯低聚物， 其中R是4至10个碳原子的烷基并且在低聚反应前所述单体具有约3厘泊至约5厘 泊的粘度；和所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约10厘泊至1000厘泊的粘度；(b)将所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物与增塑剂和阻聚剂组合，以提供氰基丙烯酸烷基 酯低聚物增塑剂混合物；以及(c)将得到的氰基丙烯酸烷基酯低聚物增塑剂混合物置于单一容器中，这样得到的单 一容器氰基丙烯酸烷基酯制剂在室温下稳定一个月以上并且适合在体内聚合。
20.权利要求19的方法，其中所述增塑剂是酰基柠檬酸三烷基酯；并且所述阻聚剂选 自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、对苯二酚、磷酸、二氧化硫(S02)，及其任意 组合。
21.权利要求19的方法，其还包括将所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物与造影剂组合，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、 钨、碘化合物和硫酸钡。
22.权利要求18的方法，其中所述单一容器不透过紫外光。
23.组合物，包含(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物；(b)至少一种阻聚剂；(c)造影剂；以及(d)增塑剂；其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物由权利要求13的氰基丙烯酸烷基酯单体制备； 其中所述组合物在单一容器中并稳定一个月以上，并且 当所述组合物接触阴离子环境时它聚合形成聚合结构。
24.权利要求23的组合物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物是氰基丙烯酸正己酯低 聚物。
25.权利要求24的组合物，其中所述氰基丙烯酸正己酯具有15至500厘泊的粘度。
26.权利要求23的组合物，其中所述阻聚剂选自4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲 基苯酚、二氧化硫(SO2)、对苯二酚、磷酸及其任意组合。
27.权利要求23的组合物，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡。
28.权利要求27的组合物，其中所述造影剂是金。
29.权利要求23的组合物，其中所述单一容器基本上不透过紫外光。
30.组合物，包括(a)氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中所述组合物以重量计的约30%至约50%是所述的 氰基丙烯酸烷基酯低聚物，其中所述氰基丙烯酸烷基酯低聚物具有约15厘泊至约500厘泊 的粘度；(b)增塑剂混合物，其中所述组合物以重量计的10%至30%是所述增塑剂混合物；以及(c)造影剂，其中所述组合物以重量计的30%至50%是所述造影剂， 其中所述组合物在单一容器中并且在室温下在其中稳定储存至少约一个月。
31.权利要求30的组合物，其中所述增塑剂混合物由2-乙酰基柠檬酸三丁酯、4-甲氧 基苯酚和2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚组成；其中4-甲氧基苯酚的量是约100至约500ppm，并且 其中2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚的量是约100至约500ppm。
32.权利要求30的组合物，其还包括二氧化硫。
33.权利要求30的组合物，其中所述单一容器不透过可见光。
34.制备栓塞剂的方法，包括(a)将氰基丙烯酸烷基酯低聚物与增塑剂溶液和造影剂组合，以形成混合物；(b)在惰性气氛下将混合物密封在单一容器中；以及(c)将含有所述混合物的容器加热到足以将所述混合物消毒的温度；其中所述氰基丙 烯酸烷基酯低聚物具有约15厘泊至约500厘泊的粘度；并且已杀菌的混合物在室温下稳定 储存至少约1个月。
35.权利要求34的方法，其中所述增塑剂溶液选自2-乙酰基柠檬酸三丁酯、对甲氧基 苯酚、2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其任意组合。
36.权利要求34的方法，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸钡。
37.权利要求36的组合物，其中所述造影剂是金。
38.权利要求34的方法，其中所述足以将所述混合物消毒的温度是约150°C至约 200 "C。
39.权利要求34的方法，其中所述单一容器基本上不透过紫外光。
40.用于重塑身体空间的制剂，包含高至约50%重量百分比的量的氰基丙烯酸烷基酯；高至约30%重量百分比的量的增塑剂混合物，其中所述增塑剂混合物由酰基柠檬酸三 烷基酯、4-甲氧基苯酚、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、二氧化硫及其混合物组成；以及高至约50%重量百分比的量的造影剂，其中所述造影剂选自金、钼、钽、钛、钨和硫酸 钡；其中在室温下所述制剂储存在单一密封容器中化学和物理稳定至少30天。
41.权利要求40的制剂，其中所述氰基丙烯酸烷基酯是氰基丙烯酸正己酯；所述酰基 柠檬酸三烷基酯是0-乙酰基柠檬酸三正丁酯；并且所述造影剂是金。
42.使体腔栓塞的试剂盒，包括权利要求40的制剂和配置为将所述制剂引入体腔的导 管或注射器。
全文摘要
氰基丙烯酸烷基酯组合物和制备该组合物的方法，利用高纯度单体起始原料形成粘性更高的低聚物，然后与增塑剂和阻聚剂组合提供单一容器的、储存稳定的医用氰基丙烯酸酯。
文档编号A61F2/00GK101917927SQ200880123445
公开日2010年12月15日 申请日期2008年11月10日 优先权日2007年11月12日
发明者克拉克·H·亚当斯, 查尔斯·W·科伯尔, 皮特尔·弗里德曼 申请人:维勒医学有限公司