专利名称：含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法
技术领域：
本发明的示范性实施方案涉及含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备 方法。
背景技术：
为了实施药物的静脉给药，已经研究了使用生物可降解聚合物的亚微米颗粒药物 递送体系(submicronic particulate drug delivery systems) 近来，己经 艮道了使用 生物可降解聚合物的纳米粒子体系和聚合胶束(polymeric micelle)体系是有用的技术体 系，其可以改变药物的体内分布以降低不良副作用，并可以提供改善的功效。此外，因为这 样的体系使靶向药物递送成为可能，它们可以实现对靶器官、靶组织或靶细胞的药物控制 释放。事实上，已知这样的体系具有优异的与体液的相容性，并改善难溶药物的溶解能力和 药物的生物利用度。近来，已报道了通过将药物化学键合到包含亲水链段与疏水链段的嵌段共聚物上 来制备嵌段共聚物胶束的方法。该嵌段共聚物是由亲水链段(A)和疏水链段(B)聚合而得 到的A-B型二嵌段共聚物。在上述嵌段共聚物中，使用聚氧化乙烯作为亲水链段(A)，并使 用聚氨基酸或疏水基团键合的聚氨基酸作为疏水链段(B)。诸如阿霉素或吲哚美辛的药物 可以被物理包封(encapsulated)在由所述嵌段共聚物形成的聚合胶束的核内，所以该嵌 段共聚物胶束可用作药物递送体系。然而，由该嵌段共聚物形成的聚合胶束在体内应用的 情况下引起许多问题，这是因为其不能在体内水解，而只能被酶降解，具有不良的生物相容 性，并且引起免疫反应等等。因此，已做了很多尝试以开发具有改善的生物可降解性和生物相容性的核_壳型 药物递送体系。例如，本领域技术人员已知包含聚亚烷基二醇作为亲水聚合物和聚乳酸作为疏水 聚合物的二嵌段或多嵌段共聚物。更具体地，将丙烯酸衍生物与这样的二嵌段或多嵌段共 聚物的端基键合以形成共聚物。使所得共聚物交联以稳定该聚合胶束。然而，制备这样的 二嵌段或多嵌段共聚物的方法难以将交联剂引入聚合物的A-B或A-B-A型二嵌段或三嵌段 共聚物的疏水链段，以通过交联形成稳定结构。此外，因为在上述方法中使用的交联剂迄今 为止尚未应用于人体，该交联剂可能无法确保在人体内的安全性。进一步地，该交联聚合物 不能在体内降解，因此不能应用于体内用途。作为另一个例子，已知所谓的溶剂蒸发工艺作为制备聚合物胶束组合物的方法。 溶剂蒸发工艺可以作为大规模工艺应用，通过该工艺可以将难溶于水的紫杉烷衍生物包封 在两亲嵌段共聚物胶束内。然而，溶剂蒸发工艺的应用在溶剂选择方面受到限制，因为该溶 剂应该是紫杉烷和聚合物均可溶于其中的有机溶剂，并且应该具有足够低的沸点以至于其 可以通过蒸发而挥发。此外，该有机溶剂应该是药学上可接受的溶剂，其残留对人体不具有 不良作用。进一步地，溶剂蒸发工艺基本包括使试剂长时间暴露于高温下的步骤，因此其可 能引起诸如药学活性成分的降解或药理效果的降低的问题。
发明内容
技术问题因此，为了解决与相关领域有关的上述问题，提供了具有改善的稳定性的含紫杉 烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物。还提供了通过简化步骤在短时间内制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物 的方法。技术方案一方面，提供了含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物，其包含紫杉烷、含有亲水 嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物，和重量摩尔渗透压浓度调节剂。另一方面，提供了制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法，其包括 (a)将紫杉烷和两亲嵌段共聚物溶解在有机溶剂中；以及(b)向其中加入含有重量摩尔渗 透压浓度调节剂的水溶液以形成聚合胶束。有益效果根据本文公开的一实施方案，含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物具有优异的 稳定性，所以其能够防止药物的快速释放。此外，根据本文公开的另一实施方案，该组合物 的制备方法不需要除去有机溶剂的单独步骤，由此使期望的药理效果达到最佳，并减少制 备步骤数和制备时间。附图简述现在参考在以下给出的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法的 某些示范性实施方案给出详细描述，这些示范性实施方案仅仅通过例证方式给出因而并非 限制性的，并由
，其中图1是制备例1中得到的二嵌段共聚物[mPEG-PLA]的1H NMR谱；并且图2是制备例2中得到的二嵌段共聚物[mPEG-PLGA]的1H NMR谱。发明实施方式以下对各种实施方案做出详细说明，在附图中例证并在下文中描述其实施例。尽 管结合示范性实施方案对本发明进行描述，但应当理解本说明书并非意图为限制性的。根据本文公开的一实施方案，含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物可以包含紫 杉烷、含有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物，以及重量摩尔渗透压浓度调节剂。该含 紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物具有优异的生物可降解性和生物相容性，并且提供具 有相对改善的稳定性的聚合胶束结构。在根据本文公开的一实施方案的组合物中，以该胶束组合物的总干重为基础，紫 杉烷的含量可以是0. l_30wt%，并且含有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物的含量可 以是20-98wt%。此外，重量摩尔渗透压浓度调节剂的含量可以是基于该组合物总干重的 0. l-50wt%。紫杉烷可以是无水或水合状态、或者无定形或结晶状态。此外，紫杉烷可以是从天 然植物中提取的，或者可以是通过半合成或植物细胞培养得到的。在一实施方案中，紫杉烷 在该组合物中的含量可以是基于该组合物总干重的0. l-30wt%，特别是0. 5-15wt%，更特 别是 l-7wt%。
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在一实施方案中，紫杉烷包括紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇 (t-acetyl paclitaxel) UO-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基_7_表紫杉醇、7_木糖基紫杉 醇(7-xylosylpaclitaxel)、10_ 脱乙酰基 ~7~ 戊二酰紫杉醇(lO-desacetyl-7-glutarylp aclitaxel)、7_N，N- 二甲基甘氨酰紫杉醇(7_N，N-dimethylglycylpaclitaxel)、7_L_ 丙氨 酰紫杉醇(7-L-alanylpaclitaxel)或其混合物。具体地，可以使用紫杉醇或多西紫杉醇。在一实施方案中，该两亲嵌段共聚物可以包含以A-B、A-B-A或B_A_B结构的形式 相互连接的亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)。此外，该两亲嵌段共聚物可以在其水溶液状态下 形成核_壳型聚合胶束，其中所述疏水嵌段形成核而所述亲水嵌段形成壳。在一实施方案中，该两亲嵌段共聚物的亲水嵌段(A)可以是聚乙二醇(PEG)或单 甲氧基聚乙二醇(mPEG)。具体地，其可以是mPEG。该亲水嵌段(A)的重均分子量可以为 500-20, 000道尔顿，特别是1，000-5, 000道尔顿，更特别是1，000-2, 500道尔顿。该两亲嵌段共聚物的疏水嵌段(B)可以是非水溶性的生物可降解聚合物。在一实 施方案中，疏水嵌段(B)可以是聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。在另一实 施方案中，该疏水嵌段(B)的重均分子量可以为500-20，000道尔顿，特别是1，000-5, 000 道尔顿，更特别地是1，000-2，500道尔顿。可以用脂肪酸基团保护该疏水嵌段(B)的端羟 基，所述脂肪酸基团的具体实例包括乙酸酯基、丙酸酯基、丁酸酯基、硬脂酸酯基、棕榈酸酯 基等等。包含亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的两亲嵌段共聚物在该组合物中的含量可以是 基于该组合物的总干重的20-98wt%，特别是65-98wt%，更特别是80_98wt%。在另一实施方案中，亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)可以以这样的比例存在于两亲 嵌段共聚物中使得该共聚物包含基于共聚物重量的40-70wt%，特别是50-60wt%的亲水 嵌段(A)。当亲水嵌段(A)的比例低于40%时，该聚合物具有不希望的低水溶性，导致难以 形成胶束。另一方面，当亲水嵌段(A)的比例高于70%时，该聚合物变得过于亲水以至于不 能形成稳定的聚合胶束，因此该组合物可能无法用作溶解紫杉烷的组合物。重量摩尔渗透压浓度调节剂的作用是改善含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合 物的稳定性。具体地，重量摩尔渗透压浓度调节剂显著地改善该组合物在其水溶液状态下 的稳定性。重量摩尔渗透压浓度调节剂的一种可能的作用机理如下。药物在聚合胶束结构中的包封程度与由聚合物的疏水嵌段在水溶液中形成的核 的部分成比例。此外，聚合胶束的稳定性取决于该聚合胶束在水溶液中形成的动态平衡状 态，即取决于聚合胶束状态和溶解在水中的单聚体(unimer)状态之间的平衡常数。尽管可以将大量的难溶药物包封在聚合胶束结构内，但在包封药物时，该聚合物 胶束的亲水嵌段可能被大量的水分子包围，因此水分子与亲水嵌段之间的相互作用可能弱 化胶束的疏水嵌段之间的疏水作用，由此破坏胶束在动态平衡状态下的稳定。添加重量摩 尔渗透压浓度调节剂引起重量摩尔渗透压浓度调节剂与水之间的静电吸引力，导致水分子 从该聚合胶束的亲水嵌段脱离。因此，疏水嵌段之间的疏水作用(否则疏水嵌段会参与松 散的相互作用)相对增强，以致于可以形成稳定的胶束结构。此外，根据本文公开的一实施 方案，在组合物的制备期间不除去重量摩尔渗透压浓度调节剂，而将其保留在最终组合物 中。通过由重量摩尔渗透压浓度调节剂实现的稳定效果，该含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶 束组合物具有优异的稳定性。该重量摩尔渗透压浓度调节剂是药学上可接受的，并且可以选自任何重量摩尔渗透压浓度调节剂，只要其与血液接触时不引起溶血。在一实施方案中，该重量摩尔渗透压浓 度调节剂可以是电解质，特别是无机盐。优选地，该重量摩尔渗透压浓度调节剂可以是选 自氯化钠、氯化钙、硫酸钠和氯化镁的至少一种。更具体地，该重量摩尔渗透压浓度调节剂 可以是氯化钠或氯化钙。特别地，该重量摩尔渗透压浓度调节剂可以是氯化钠。在另一实 施方案中，该重量摩尔渗透压浓度调节剂在该组合物中的含量可以是基于组合物总干重的 0. l_50wt%，特别是 0. 5-20wt%，更特别是 I-IOwt %。另一方面，提供了包含该含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的冻干组合物。该冻干组合物可以进一步包含冻干助剂。在一实施方案中，该冻干助剂可以是选 自乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗糖的至少一种。加入冻干助剂用于使冻干组合物维持饼状。 此外，冻干助剂用于在冻干组合物复原期间，协助两亲嵌段共聚物胶束组合物在短时间内 均勻地形成。在另一实施方案中，冻干助剂的用量可以是基于该冻干组合物的总干重的 l-90wt%，更特别是 10-60wt%。在一实施方案中，当冻干组合物在水溶液中复原时，其可以包含基于该组合物总 干重的0. l_15wt%的紫杉烷。此外，在复原时，两亲嵌段共聚物可以以10-150mg/mL的浓度 存在，重量摩尔渗透压浓度调节剂可以以5-30mg/mL(特别是10-20mg/mL)的浓度存在，而 冻干助剂可以以1-lOOmg/mL的浓度存在。在另一实施方案中，冻干组合物在水溶液中的可 控胶束粒度可以在l-400nm，更特别在5-200nm的范围内，这取决于该共聚物的分子量。在一实施方案中，可以将含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物配制成水溶液、 散剂或片剂的形式。在另一实施方案中，该组合物可以是注射剂。例如，可以用注射用蒸馏 水、0. 9%生理盐水、5%葡萄糖水溶液等复原该组合物。当复原该组合物时，至少95%的紫 杉烷稳定12小时或12小时以上而不沉淀。另一方面，提供了制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法。根据本文公开的一实施方案，制备该含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方 法可以包括(a)将紫杉烷和两亲嵌段共聚物溶解于有机溶剂中；并且(b)向其中加入含有重量摩尔渗透压浓度调节剂的水溶液以形成聚合胶束。在另一实施方案中，该方法可以在步骤(b)之后进一步包括(c)向聚合胶束中加入冻干助剂；并且(d)实施冻干。当通过使用有机溶剂经溶剂蒸发工艺用胶束组合物包封紫杉烷时，在组合物在注 射用水中复原并保持在室温下之后，在含紫杉烷的胶束组合物中可能发生快速药物沉淀。 这是因为在溶剂蒸发工艺中使用的有机溶剂残留在组合物中。因此，根据本文公开方法的一实施方案，通过使用重量摩尔渗透压浓度调节剂和 最低量的有机溶剂可以防止药物沉淀。为了将仍残留在最终组合物中的有机溶剂的量降至 最低，需要将组合物在60°C或60°C以上的高温下减压干燥至少12小时。但是，这样的减压 高温干燥条件可能引起药物的降解。因此，根据本文公开的一实施方案，制备含紫杉烷的两 亲嵌段共聚物胶束组合物的方法使用最低量的有机溶剂，使得最终组合物可以直接进行冻 干，而不需要除去有机溶剂的单独步骤。根据本文公开的一实施方案，包含重量摩尔渗透压浓度调节剂并使用最低量的有
7机溶剂的含紫杉烷两亲嵌段共聚物胶束组合物可以提供冻干组合物，当将该冻干组合物复 原成注射剂时，在12小时或12小时以上不发生紫杉烷的沉淀。在一实施方案中，步骤(a)的有机溶剂可以包含选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸和二氧杂环己烷的至少一种。该有机溶剂的用量可以为基于所 得胶束组合物重量的0. 5-30wt%，特别是0. 5-15wt%，更特别是I-IOwt%。当有机溶剂的 用量低于0.5wt%时，可能难以溶解药物。另一方面，当有机溶剂的用量高于30wt%时，在 冻干组合物复原时可能发生药物沉淀。在步骤(b)中，可以将含有重量摩尔渗透压浓度调节剂的水溶液的重量摩尔渗透 压浓度调节为 30-15，000m0sm/kg,特别为 100-5，000m0sm/kg,更特别为 200-2，500m0sm/ kg。当该水溶液的重量摩尔渗透压浓度低于30m0sm/kg时，在组合物的制备期间可能发生 药物沉淀。另一方面，当该水溶液的重量摩尔渗透压浓度高于15，000m0sm/kg时，该聚合物 中可能发生相分离。在一示范性实施方案中，该重量摩尔渗透压浓度调节剂可以是选自氯 化钠、氯化钙、硫酸钠和氯化镁的至少一种。此外，该重量摩尔渗透压浓度调节剂的用量可 以是基于胶束组合物总干重的0. l-50wt%。步骤(b)可以在25°C或25°C以下的温度下实 施。在一实施方案中，制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法可以进一步 包括在实施冻干的步骤(d)之前，使用灭菌过滤器对步骤(C)中得到的聚合胶束水溶液进 行灭菌。根据本文公开的一实施方案，含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物可以以水溶 液形式或散剂形式口服给药或肠胃外给药。肠胃外给药包括通过血管内、肌内、皮下、腹膜 内、鼻、直肠、眼、肺或其它途径给药。口服给药包括以片剂或胶囊剂，或水溶液本身的形式 给药。此外，根据本文公开的一实施方案，冻干组合物几乎不引起多西紫杉醇在复原后 的组合物中的浓度随时间的变化。然而，当不添加重量摩尔渗透压浓度调节剂时，多西紫杉 醇的浓度在一小时后下降。下列实施例并非意图为限制性的。制备例1 单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA)嵌段共聚物(A_B型)的合 成首先，将5. Og的单甲氧基聚乙二醇(数均分子量2，000道尔顿)引入IOOmL的 二颈圆底烧瓶中，并且在减压(ImmHg)和130°C下加热3-4小时以从中除去水。接下来， 用氮气吹扫该烧瓶，并使用注射器向其中加入基于D-丙交酯和L-丙交酯重量的0. Iwt% (10. 13mg,25mmol)的辛酸亚锡(Sn (Oct) 2)作为反应催化剂。将反应混合物搅拌30分钟， 然后使其在130°C下减压(ImmHg) 1小时以除去溶解该催化剂的溶剂(甲苯)。然后，向其 中加入10. 13g的纯化丙交酯，并且在130°C下将所得混合物加热18小时。在加热后，将所 得聚合物溶解在二氯甲烷中，并将其加入乙醚中以引起聚合物的沉淀。将所得的聚合物在 真空炉中干燥48小时。该共聚物单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA)的数均分子量为2，000-1, 765 道尔顿。通过1H-NMR实施的该共聚物的分析揭示该共聚物是A-B型二嵌段共聚物(见图 1)。
制各例2 单甲氧,某聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(mPEG-PLGA)嵌段共聚物 (A-B型)的合成以与制备例1中相同的方式，通过在作为催化剂的辛酸亚锡的存在下，使单甲氧 基聚乙二醇(数均分子量5，000道尔顿)、丙交酯和乙交酯在120°C下反应12小时而得到 嵌段共聚物。该嵌段共聚物单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸共聚物(mPEG-PLGA)的数均分 子量为5，000-4，000道尔顿，并且是A-B型共聚物。通过1H-NMR实施的该共聚物的分析揭 示该共聚物是A-B型二嵌段共聚物(见图2)。实施仿ι 丨 ι -.^umm^mm^ mPEG-PLA ^^mmmw^mm^首先，在60°C下将760mg的制备例1中得到的两亲嵌段共聚物mPEG-PLA(数均分 子量2，000-1, 765道尔顿)完全溶解在0. 2mL的乙醇中以提供包含该共聚物的澄清的乙 醇溶液。将该乙醇溶液冷却至25°C，并向其中加入20mg的多西紫杉醇，并搅拌所得溶液直 至多西紫杉醇完全溶解。接下来，在分别的容器中准备各自含有0. 9wt %和1. Swt %的氯化钠并具有 300m0sm/kg和600m0sm/kg的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。通过使用市售渗透计 (Gonotech GmbH, 0SM0MAT030)测量该重量摩尔渗透压浓度。将4mL的每一水溶液加入该 包含共聚物的乙醇溶液中，并将所得混合物在40°C下搅拌10分钟以形成聚合胶束水溶液。然后，将IOOmg的D-甘露醇溶解在每一溶液中，通过孔径为200nm的过滤器过滤 所得的溶液以除去未溶解的多西紫杉醇，然后冻干。使冻干的组合物经历以下的液相色谱以测定多西紫杉醇的含量。此外，通过动态 光散射(DLS)法测量粒度。结果显示在下表1中。表1
液相饩谱1)色谱柱长度为250mm且内径为4. 6mm的不锈钢柱，用粒径为5μπι且孔径为 300人的包覆有五氟苯基(pentafluorophenyΙ-coated)的颗粒填充。2)流动相乙腈甲醇水=26 32 420
3)流速1· 5mL/min4)载样量20 μ L5)检测器:UV吸收分光光度计(测量波长232nm)^mm 2. ^m^mmmmm HIPEG-PLA mm^mmmm^mm^r首先，在60°C下将IOOmg的制备例1中得到的两亲嵌段共聚物mPEG_PLA(数均分 子量2，000-1, 765道尔顿)完全溶解在0. ImL的乙醇中以提供包含该共聚物的澄清的乙 醇溶液。将该乙醇溶液冷却至25°C，并向其中加入20mg的紫杉醇，并搅拌所得溶液直至紫 杉醇完全溶解。接下来，在分别的容器中准备各自含有0. 9wt %和1. Swt %的氯化钙并具有 230m0sm/kg和460m0sm/kg的重量摩尔渗透压浓度的水溶液。将4mL的每一水溶液加入该 包含共聚物的乙醇溶液中，并将所得混合物在40°C下搅拌10分钟以形成聚合胶束水溶液。然后，将39mg的D-甘露醇溶解在每一溶液中，然后通过孔径为200nm的过滤器过 滤所得的溶液以除去未溶解的紫杉醇，然后冻干。使冻干的组合物经历如实施例1所述的液相色谱以测定紫杉醇的含量。此外，通 过DLS法测量粒度。结果显示在下表2中。[表 2]
￥施例3 含有氯北#1和多西紫杉醇的mPEG-PLGA嵌段共勿胶束会目合物的制各首先，在50°C下将760mg的制备例2中得到的两亲嵌段共聚物mPEG-PLGA(数均分 子量5，000-4, 000道尔顿)完全溶解在0. 2mL的丙酮中以提供包含该共聚物的澄清的丙 酮溶液。将该丙酮溶液冷却至25°C，并向其中加入40mg的多西紫杉醇，并搅拌所得溶液直
至多西紫杉醇完全溶解。接下来，将8mL的含有0. 9wt%的氯化钠并具有300m0sm/kg的重量摩尔渗透压浓 度的水溶液加入该包含共聚物并进一步包含药物的丙酮溶液中，并将所得混合物在25°C下 搅拌20分钟以形成均勻溶液。一旦形成了均勻溶液，就将200mg的D-甘露醇溶解在该溶 液中以提供澄清的聚合胶束水溶液。最后，通过孔径为200nm的过滤器过滤该聚合胶束水 溶液以除去未溶解的多西紫杉醇，然后冻干。使冻干的组合物经历如实施例1所描述的液相色谱以测定多西紫杉醇的含量。此 外，通过DLS法测量粒度。多西紫杉醇含量101. 3wt%。粒度35nm。t施彻丨4 含有氯北I丐和紫杉醇的mPEG-PLGA嵌段共勿胶束会目合物的制各首先，在50°C下将IOOmg的制备例2中得到的两亲嵌段共聚物mPEG_PLGA(数均分 子量5，000-4, 000道尔顿)完全溶解在0. 2mL的丙酮中以提供包含该共聚物的澄清的丙 酮溶液。将该丙酮溶液冷却至25°C，并向其中加入40mg的紫杉醇，并搅拌所得溶液直至紫 杉醇完全溶解。接下来，将8mL的含有0. 9wt%的氯化钙并具有230m0sm/kg的重量摩尔渗透压浓 度的水溶液加入该包含共聚物并进一步包含药物的丙酮溶液中，并将所得混合物在25°C下 搅拌20分钟以形成均勻溶液。一旦形成了均勻溶液，就将53mg的D-甘露醇溶解在该溶液 中以提供澄清的聚合胶束水溶液。最后，通过孔径为200nm的过滤器过滤该聚合胶束水溶 液以除去未溶解的紫杉醇，然后冻干。使冻干的组合物经历高效液相色谱(HPLC)以测定多西紫杉醇的含量。此外，通过 DLS法测量粒度。多西紫杉醇含量101. Iwt %。粒度35nm。比较例1 不含无机盐的mPEG-PLA嵌段共聚物胶束组合物的制备首先，在60°C下将760mg的制备例1中得到的两亲嵌段共聚物mPEG-PLA(数均分 子量2，000-1, 765道尔顿)完全溶解在0. 2mL的乙醇中以提供包含该共聚物的澄清的乙 醇溶液。将该乙醇溶液冷却至25°C，并向其中加入20mg的多西紫杉醇，并搅拌所得溶液直 至多西紫杉醇完全溶解。接下来，将4mL的注射用蒸馏水(重量摩尔渗透压浓度0m0sm/kg)加入包含该共 聚物的乙醇溶液中，并将所得混合物在40°C下搅拌10分钟以形成均勻溶液。一旦形成了均 勻溶液，就将IOOmg的D-甘露醇溶解在该溶液中以提供澄清的聚合胶束水溶液。最后，通 过孔径为200nm的过滤器过滤该聚合胶束水溶液以除去未溶解的多西紫杉醇，然后冻干。使冻干的组合物经历HPLC以测定多西紫杉醇的含量。此外，通过DLS法测量粒度。多西紫杉醇含量100. 3wt%。粒度l8nm。实验例1 稳定性试验在水溶液在37°C下的稳定性方面，将实施例1的包含氯化钠的聚合胶束组合物与 比较例1的不含无机盐的聚合胶束组合物相比较。
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用注射用蒸馏水将实施例1和比较例1的冻干组合物各自稀释至多西紫杉醇浓度 为lmg/mL。将每一稀释溶液保持在37°C下，随时间测量每一胶束结构中所包含的多西紫杉 醇的浓度。结果显示在下表3中。表3
从表3中的结果可以看出，实施例1的组合物即使在12小时后也不引起多西紫杉 醇的沉淀，而比较例1的组合物在12小时后显示59%的多西紫杉醇沉淀量。从以上结果可 以看出，加入氯化钠可以将胶束组合物的多西紫杉醇保持率提高约至少2倍。此外，还可以 看出较高的无机盐与两亲嵌段共聚物的量的比例提供具有较高稳定性的胶束组合物。参考示范性实施例给出详细的描述。尽管如此，本领域技术人员应理解，可以在不 背离该含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法的原则和精神的情况下对这 些实施方案做出变化，该含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物及其制备方法的范围由所 附权利要求及其等效物所限定。
1权利要求
含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物，其包含紫杉烷、含有亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的两亲嵌段共聚物，以及重量摩尔渗透压浓度调节剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物包含 基于所述组合物总干重的0. l_30wt%的紫杉烷、20-98衬％的含有亲水嵌段和疏水嵌段的 两亲嵌段共聚物，以及0. l_50wt%的重量摩尔渗透压浓度调节剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述含有亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的两亲嵌 段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉 醇、t-乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、 10"脱乙酰基-7-戊二酰紫杉醇、7-N，N- 二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇，或者其 混合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水嵌段(A)具有500-20，000道尔顿的重均 分子量，并且所述疏水嵌段(B)具有500-20，000道尔顿的重均分子量。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述亲水嵌段(A)是聚乙二醇或单甲氧基聚乙二 醇，并且所述疏水嵌段(B)是聚乳酸(PLA)或聚乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述重量摩尔渗透压浓度调节剂是无机盐。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述无机盐是选自氯化钠、氯化钙、硫酸钠和氯化 镁的一种或多种。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述两亲嵌段共聚物胶束组合物是进一步包含冻 干助剂的冻干组合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述冻干组合物的特征在于当用注射用蒸馏 水、0. 9%生理盐水和5%葡萄糖水溶液复原所述组合物时，至少95%的紫杉烷稳定12小时 而不沉淀。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述冻干助剂的用量是基于所述冻干组合物的 总干重的l_90wt%。
12.如权利要求9所述的组合物，其中所述冻干助剂是选自乳糖、甘露醇、山梨醇和蔗 糖的一种或多种。
13.制备含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物的方法，其包括将紫杉烷和两亲嵌段共聚物溶解在有机溶剂中以提供聚合物溶液；并且向所述聚合物溶液中加入包含重量摩尔渗透压浓度调节剂的水溶液以形成聚合胶束。
14.如权利要求13所述的方法，其在向所述聚合物溶液中加入包含重量摩尔渗透压浓 度调节剂的水溶液以形成聚合胶束之后，进一步包括向所述聚合胶束中加入冻干助剂；并且实施冻干。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述有机溶剂是选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、 乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸和二氧杂环己烷的一种或多种。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述有机溶剂的用量是基于所述胶束组合物重量 的 0. 5-30wt%。
17.如权利要求13所述的方法，其中所述水溶液具有30-15，OOOmOsm/kg的重量摩尔渗透压浓度。
18.如权利要求13所述的方法，其中所述重量摩尔渗透压浓度调节剂是选自氯化钠、 氯化钙、硫酸钠和氯化镁的一种或多种。
全文摘要
记载了含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物，其包含紫杉烷、含有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物，以及重量摩尔渗透压浓度调节剂。还记载了制备所述组合物的方法。所述组合物具有优异的稳定性，所以其可以防止药物的快速释放，并且可以改善期望的药理效果。此外，所述方法使得所述组合物的高效制备成为可能。
文档编号A61K31/785GK101910274SQ200880123622
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月13日 优先权日2007年12月31日
发明者徐敏孝, 李思元 申请人:株式会社三养社