专利名称：含有过氧化物衍生物的二元分子的新治疗用途的制作方法
含有过氧化物衍生物的二元分子的新治疗用途本发明涉及含有过氧化物衍生物的杂合分子(hybrid molecule)治疗裂体吸虫病 或血吸虫病的新治疗用途。具体地，在专利申请WO 01/77105、WO 05/049619和WO 2007/144487中已经描述 了这类分子。在以上的文献中说明了这些分子的抗疟疾活性。然而，在所述文献中既没有 描述也没有提示它们的抗血吸虫性质。血吸虫病或裂吸虫病是由血吸虫属(Schistosoma)类寄生虫造成的慢性疾病(由 寄生虫学家Th6odore Bilharz于1852年鉴定)。最近的WHO报告估计，这种疾病在全世界 内侵袭2亿人，有6亿人生活在流行地区。血吸虫病涉及肾和膀胱功能失常(埃及血吸虫(S. haematobium))或肝脏和肠道 疾病(曼氏血吸虫(S.mansoni)、日本血吸虫(S. japonic·)、湄公血吸虫(S. mekongi)或 间插血吸虫(S. intercalatum))。自从2005年，吡喹酮(Biltricide)已经成为血吸虫病的主要疗法，对该人类适应 症，单剂量的吡喹酮通常是有效的。该药物耐受性良好并且对所述五种致病种类有效。然 而，已经描述了寄生虫对该药物具有抗性的一些病例，这使得必须开发一种抗击这种疾病 的新的创新性的疗法。令人惊奇地，本发明人现在已经发现，专利申请WO 01/77105、W005/049619和WO 2007/14448中描述的分子的抗血吸虫病的性质。因此，本发明涉及如下文中所定义的式(I)的化合物治疗或预防血吸虫病的用途。所述化合物基于式(I) 其中一 A 代表 选自以下的分子残基式(IIa)的氨基喹啉
(Ha)其中-R和R’是相同的或不同的，并且各自代表一个或多个(例如1-5个)取代基，所 述取代基占据它们所相连的环上的分离的位置，并且选自氢或卤素原子、-OH、_CF3、-OCF3基、芳基、-ο-芳基、杂芳基、烷基或_0_烷基，所述 烷基包含1-5个碳原子，-N(Ra, Rb)，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自独立地代表氢原子或包含 1-5个碳原子的烷基；-R4代表氢原子或可包含1-5个碳原子的烷基或可包含3-5个碳原子的环烷基；一 B代表可包含3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个选自以 下的基团所取代氢原子、羟基、可包含1-6个碳原子的烷基或可包含3-6个碳原子的环烷基， 或者B代表可包含4-18个碳原子的双环或三环基，所述双环或三环基任选地被 一个或多个选自卤素原子、羟基、可包含1-6个碳原子的烷基或可包含3-6个碳原子的环烷 基的基团所取代， 或者B代表2个可包含3-6个碳原子的环烷基，所述环烷基通过单键或者可包 含1或2个碳原子的亚烷基链连接在一起； 或者B代表直链的或支链的C1-C5亚烷基链；·或者 B 代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-链；_ m = 0、1 或 2 ;n = 0、1 或 2 ；一 R5代表氢原子或烷基、或Cp3-亚烷基环烷基，所述环烷基可包含3-6个碳原 子；_ Z1和Z2是相同的或不同的，并且代表-(CH2)2-基，因此，Zi+ZjU+Cj 当U = -CH <时，代表环己基，眷或者，当U = -N <时，代表哌啶基， 或者代表可包含4-18个原子的碳酸氢盐化的(hydrocarbonated)多环结构，所 述多环结构任选地包含氮原子，Z1或Z2中的一个可代表U和&原子之间的单键，Z1和Z2不可同时代表单键；一 R1和R2是相同的或不同的，并且代表氢原子；_RX和民与(」一起形成选自式(XI)、(XII)和(XIII)的基团的环状过氧化物-式(XI)的三氧杂环己烷
(XI)其中R3代表1-4个相同的或不同的基团，或者-式(XII)的三氧杂环庚烷
(XII)其中R3代表1-6个相同的或不同的基团，或者-式(XIII)的三氧杂环辛烷
(XIII)其中R3代表1-8个相同的或不同的基团，其中R3代表1-8个相同或不同的基团，所述基团占据所述过氧化物环的碳原子上的任 意位置并选自以下的原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、-OCF3基、芳基、_0_芳基、杂芳基、烷基或_0_烷基，所述 烷基包含1-10个碳原子，或者，所述过氧化物环的同一碳原子携带的两个R3基一起形成可包含3-7个碳原 子的环烷基或可包含4-18个碳原子的双环或三环基(因此，所述双环或三环基可在所述过 氧化物环上以螺位排列)；_ U 代表-CH < 或-N < 基；_ ρ 代表 0 或 1 ；当ρ = 1时，U代表-CH <，且当ρ = 0时，U通过单键与-(CH2)n-连接；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、和/或异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。残基A有利地将本发明的式(I)的化合物引入(drain)寄生虫内。式(I)的化合物可以碱或与酸的加成盐的形式存在。这类加成盐也构成本发明的 一部分。这些盐有利地用药学上可接受的酸来制备，但是，可用于纯化或分离式(I)的化合 物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或 与溶剂的缔合或结合的形式。这类水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。本发明涉及任意比率的式⑴的非对映异构体的混合物以及纯的式⑴的非对映 异构体。本发明还涉及式(I)的分子的外消旋混合物以及式(I)的分子的旋光纯的异构体，甚至涉及任意比率的所述旋光纯的异构体的混合物。本发明还涉及非手性分子。除非另外指出，在以上和下文中式(I)的化合物的定义中-卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；烷基表示直链的或支链的、饱和的、单价的脂 族基团。例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基；-亚烷基基团或链表示直链的或支链的、饱和的、二价脂族基团。例如，Ch-烷基代 表包含1-3个碳原子的直链的或支链的二价碳链，诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、 1-甲基亚乙基(-CH(CH3)CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)；-环烷基表示饱和的、环状脂族基团。例子是环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基 和环己基；_双环结构表示包含两个包含4-18个碳原子的饱和的环状脂族基团的结构，所述 基团可以是.稠合的，即它们具有共有的键，例子是全氢化萘基 .或者是桥连的，即所述双环结构的至少两个原子通过单键或可包含1-4个碳原 子的碳链相连，例子是 双环[3.2. 1]辛基.或者是螺接的，即它们通过一个共有的碳原子相连，例子是环戊烷-螺-环丁 基 -三环结构表示包含3个包含4-18个碳原子的饱和的、环状脂族基团的结构，所述 基团可以是稠合的(如上定义)或桥连的(如上定义)，稠合的三环结构的例子是全氢化蒽 基 桥连的三环结构的例子是金刚烷基，它是包含10个碳原子的三环结构 -多环结构表示如上定义的双环或三环结构；-环状过氧化物基团表示包含2个相邻氧原子的环状烷基；-芳基表示包含6-18个碳原子、优选6-14个碳原子并且优选6_10个碳原子的单 环的或多环的芳香性体系。当所述体系是多环的时，至少一个环是芳香性的。例子是苯基、 萘基、四氢萘基和茚满基；杂芳基是包含5-18个链键、优选5-14个链键、优选5-10个链键 并且包含一个或多个杂原子诸如氮、氧或硫原子的单环的或多环的芳香性体系。当所述体 系是多环的时，至少一个环是芳香性的。所述氮原子可以是N-氧化物的形式。单环杂芳基 的例子是噻唑基、噻二唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、异噁 唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基。双环杂芳基的例子是吲哚基、苯并呋喃 基、苯并吡喃-2-酮基(chromen-2-onyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑 基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、萘啶基、 2，3- 二氢-IH-吲哚基、2，3- 二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基；作为本发明的主题的化合物的例子是第一组式⑴的化合物，其中，Α.Β.πκικΖρ Ζ2、ρ = 1、U = -CH <、Z^ZjU+Cj、R1, R2、R5、Rx、Ry如权利要求1中所定义，所述烷基可以 包含1-5个碳原子。作为本发明的主题的化合物的例子是基于式(I. 2)的第二类式(I)的化合物 其中R’、R4、B、Z1. Z2、CLCpRpRyRyR^m和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。作为本发明的主题的化合物的例子是基于下式(I. 3)的另一组式(I)的化合物
其中！^礼^^^‘！！！和！！如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。作为本发明的主题的化合物的例子是基于下式(I. 4)的另一组式(I)的化合物 其中R’、R4, B、C」、R1, R2, Z1^Z2, Rx、Ry、m和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。作为本发明的主题的化合物的例子是基于下式(I. 5)的另一组式(I)的化合物 其中R’、R4和B.ZpZyC^mm和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。作为本发明的主题的化合物的例子是基于下式(I. 6)的另一组式(I)的化合物
(1.6)其中R’、R4, B、R3、m和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。本发明的化合物的例子是一组式(I)的化合物，其中B代表选自以下的基团顺 式-1，2-亚甲基环戊基、反式-1，2-环己基、顺式-1，2-环己基、顺式-1，2-亚甲基环己基、 反式-1，4-环己基、顺式-1，4-环己基、顺式/反式-1，4-环己基混合物、顺式/反式-1， 3-环己基混合物、顺式/反式-1，3- 二亚甲基环己基混合物、顺式-1，4- 二亚甲基环己基、 4，4’ -亚甲基双环己烷。特别地，作为本发明的主题的式(I)的化合物的例子是另一组选自以下的化合 物ΡΑ1079、ΡΑ1110、ΡΑ1120、ΡΑ1140、ΡΑ1103、ΡΑ1265、ΡΑ1251、ΡΑ1252、ΡΑ1253、ΡΑ1255、 ΡΑ1271、ΡΑ1269、ΡΑ1259、ΡΑ1258、ΡΑ1256、ΡΑ1268、ΡΑ1260、ΡΑ1188、ΡΑ1261、ΡΑ1207、ΡΑ1262、 ΡΑ1263、ΡΑ1264、ΡΑ1305、ΡΑ1308、ΡΑ1329、ΡΑ1333、ΡΑ1335、ΡΑ1278、ΡΑ1279、ΡΑ1280、ΡΑ1286、 ΡΑ1330、ΡΑ1331、ΡΑ1332、ΡΑ1336、ΡΑ1338，所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、 水合物或溶剂合物的形式、外消旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它 们的混合物的形式。最特别优选的是下式的化合物ΡΑ1259 该化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋 的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。根据有利的实施方案，优选如上定义的通式(I)的化合物，其中ρ = 1、U = -CiH <，并且B代表环烷基、双环或三环基或者2个环烷基，如申请W02007/144487中所述。根据更有利的实施方案，还可引用如上定义的通式(I)的化合物，其中ρ = 1、U =_CiH<，并且B代表直链的或支链的C1-C5亚烷基链，如申请W001/77105中所述。根据更有利的实施方案，还可引用如上定义的通式(I)的化合物，其中ρ = 0、U =-N<，如申请 WO 2005/049619 中所述。上述引用指的是下文中定义的申请WO 2007/144487和W02005/049619中给出的 化合物PA1079 (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-{2_[2_ (3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂 _9_ 氮杂螺 十一烷-9-基)乙氧基]乙基}胺PAlllO :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(7，8，16_ 三氧杂-3-氮杂二螺[5. 2. 5. 2]十六 烷-3-基)乙基]胺PA1120 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(6，7，14_ 三氧杂-11-氮杂二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)乙基]胺PA1140 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[3-(6，7，14_ 三氧杂-11-氮杂二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)丙基]胺PA 1103 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] 4^一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1278 :PA1103 的二磷酸盐PA1279 :PA1103 的二乙酸盐PA1280 :PA1103 的二硫酸盐PA1265 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)环己烷-顺式-1，4-二胺PA1251 :N_(2，8_双三氟甲基喹啉_4_基)-N，-(3，3_ 二甲基-1，2，5_三氧杂螺 [5. 5]十一烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1252 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基)-N，-(7_ 三氟甲 基喹啉-4-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1253 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基)-N，-(6_ 二甲基 氨基喹啉-4-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1255 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，4_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] i^一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1305 :N_(6_三氟甲氧基喹啉_4_基)-N，-(3，3_二甲基_1，2，5_三氧杂螺[5. 5] 十一烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1308 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)-N’ -甲基环己烷-顺式-1，4-二胺PA1329 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N’ -乙基环己烷-顺式-1，4- 二胺PA1333 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]金刚烷-1-基甲基}胺PA1335 :(7_ 氯喹啉-4-基)-N，_ (3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)八氢并环戊二烯_2，5- 二胺PA1271 :N_ (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-顺式 _2_[ (3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] 十一烷-9-基氨基)甲基]环戊基胺PA1269 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)环己烷-1，4-二胺PA1259 =N-(7-氯喹啉 _4_ 基)_N，-(6,7,14-三氧杂二 螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1258 =N-(7-氯喹啉 _4_ 基)_N，-(7,8,15-三氧杂二 螺[5. 2. 5. 2]十六
15烷-12-基)环己烷-反式-1，4-二胺卩八1256力-(7-氯喹啉-4-基)州，-(9，9-二甲基-7，8，12_三氧杂螺[5.6]十二 烷-3-基)环己烷-反式-1，4-二胺卩八1268力-(7-氯喹啉-4-基)州，-(9，9-二甲基-7，8，13_三氧杂螺[5.7]十三 烷-3-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1260 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)环己烷-顺式-1，2-二胺PAl 188 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)环己烷-反式-1，2-二胺PA1261 :N_ (7_ 氯喹啉 _4_ 基)-顺式 _2_[ (3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] 十一烷-9-基氨基)甲基]环己基胺PA1207 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] i^一 烷-9-基)环己烷-1，3-二胺PA1262 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]环己基甲基}胺PA1263 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)甲基]环己基甲基}胺PA1264 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[4-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基氨基)环己基甲基]环己基}胺PA 1278 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] i 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺，二磷酸盐PA1279 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺，二乙酸盐PA1280 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3-二甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5] ^^ — 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺，二硫酸盐PA1286 =N- (7_ 氯喹啉 ~4~ 基)-N，- [_5_ 螺-(3，3_ 二甲基 _1，2，5_ 三噁烷 _6_ 基) 八氢_顺式_并环戊二烯-2-基)环己烷-反式-1，4- 二胺PA1330 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，-环丙基甲基-N，-(3，3-二甲基-1，2，5_ 三氧 杂螺[5. 5]十一烷-9-基)环己烷-1，4-二胺PA1331 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N’ -异丁基环己烷-1，4-二胺PA1332 :N_(7_ 氯喹啉 _4_ 基)-N，_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基)-N，-戊基环己烷-1，4-二胺PA1336 :N4-(7-氯喹啉-4-基)-N4-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5.5] -j^一 烷-9-基)二环己基-4，4’ - 二胺PA1338 :N_(3，3_ 二甲基-1，2，5_ 三氧杂螺[5.5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6_ 甲氧基 喹啉-8-基)环己烷-1，4-二胺；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消 旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
上文中的化合物可以按照或调整WO 01/77105、WO 2005/049619和WO 2007/144487中公开的方法来制备。对本发明的式(I)的偶联产物的药理学性质的研究已经显示它们具有抗血吸虫 的活性。根据它的另一个特征，本发明由此涉及用于预防或治疗血吸虫病的药物组合物， 所述药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至 少一种本发明的式(I)的化合物、或者所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据剂型和所需的给药方法，选自本 领域的技术人员已知的常规赋形剂。在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部、气管内、鼻内、经皮 或直肠给药的本发明的药物组合物中，以上式(I)的活性成分或其可能的盐、溶剂合物或 水合物，可以与所述常规药物赋形剂混合，以单位给药形式给药，以预防或治疗血吸虫病。合适的单位给药形式包含口服形式，诸如片剂、软胶囊或硬胶囊、散剂、颗粒剂和 口服溶液或混悬剂；舌下、口服、气管内、眼内、鼻内给药的形式；吸入给药、表面、经皮、皮 下、肌内或静脉内给药形式、直肠给药形式和植入体。对于表面施用，本发明的化合物可以 作为乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂来使用。优选的给药途径是口服、直肠和可注射途径。通过例子的方式，片剂形式的本发明的化合物的单位给药形式可以包含以下组
分本发明的化合物50. Omg甘露醇223. 75mg交联羧甲基纤维素钠6. Omg玉米淀粉15. Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3. Omg也有一些特例，其中更高或更低的剂量是适当的；这类剂量包括在本发明的范围 内。根据常规实践，适合各患者的剂量由医生根据给药的方法、患者的体重和他对治疗的应 答来确定。根据它的另一个特征，本发明还涉及治疗或预防血吸虫病的方法，该方法包括向 患者给药有效剂量的本发明的式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物中的一种。
实施例1)获得血吸虫用于该研究的宿主/寄生虫对由巴西的双脐螺(B. glabrata)白化变种携带的巴 西曼氏血吸虫(Schistosoma mansoni)株构成，并保持在SWISS OFl小鼠上。虫卵的收获和软体动物的感染从10周之前受感染的小鼠肝脏获取曼氏血吸虫 的虫卵。热和渗透性的双重冲击造成虫卵孵化，释放毛蚴。取走毛蚴并在软体动物存在下 放置。24小时后，将软体动物放置在盘中并在平衡的光周期(12-12)中在25°C下保持。
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收获尾蚴和小鼠的感染接触5周后，软体动物释放出尾蚴。使用巴斯德移液管取 出尾蚴，分批(160-400)放置在小玻璃结晶器中，使小鼠腹部的皮肤与该溶液接触45分钟。血吸虫的回收感染后21-49天，处死小鼠，从小鼠的血液中回收寄生虫。感染后 49天回收成体血吸虫，感染后21天回收血吸虫童虫(幼虫形式的血吸虫)。过滤血液，使 用微量加液器取出血吸虫并在补充了 25mMHepes+2mM L-谷氨酰胺的RPMI溶液中洗涤。在 37 °C培养血吸虫。2)化学敏感性试验各个分子测试两次。在24孔板上对血吸虫童虫进行测试，在皮氏培养皿(直径 3cm)中对成虫进行测试。每个孔含有lmL、每个皮氏培养皿含有3mL补充了 25mM Hepes+2mM L-谷氨酰胺的RPMI溶液。蒿甲醚和吡喹酮用作对照分子。将9-29条血吸虫童虫(平均 14条)和6-20条成体血吸虫(平均10条)放置于容器内。然后，在15分钟、30分钟、45 分钟、1小时、1小时30分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和7小时处，除去所需浓 度的不同分子并测定存活率。各测定之间，于37°C培养含虫的容器。如果未观察到外部的 (肌肉、抽吸...)或内部的(消化道、排泄系统...)运动，那么认为虫死亡。初步的研究可以标定对照分子对成体血吸虫和血吸虫童虫的范围。对于成体血 吸虫，吡喹酮的测试剂量是10、5、1和0. 25 μ g/mL，蒿甲醚的测试剂量是300、100、50和 10μ g/mL。对于血吸虫童虫，测试了 10、5和1 μ g/mL的吡喹酮，测试了 300、100和50 μ g/ mL的蒿甲醚。对于各个水平，进行了未治疗的对照。PA1259分子对血吸虫童虫和成体血吸虫的测试剂量是300、100、10和5 μ g/mL。对 于各个实验，进行了三个对照10μ g/ml吡喹酮对照、300μ g/ml蒿甲醚对照和未治疗的对 照。
3)结果
蒿甲醚、吡喹酮和PA1259的杀寄生虫效力 化合物*对血吸虫童虫(D21)的效力
化合物_浓度(pg/mL)时间(小时)
吡喹酮 5 5 蒿甲醚 300 6 PA1259_5_3
*指示杀死100%培养的寄生虫所需的最小浓度和获得这种效力所需的时间。 化合物*对成体血吸虫(D49)的效力
化合物_浓度(pg/mL)_时间(小时)
吡喹酮 10 4 蒿甲醚** >300 -PA1259_100_1,5
*指示杀死100%培养的寄生虫所需的最小浓度和获得这种效力所需的时间。 **在300 μ g/mL蒿甲醚的情况下，培养7小时后仍有45%血吸虫存活。
权利要求
用于预防或治疗血吸虫病的化合物，所述化合物基于下式(I)其中A代表●选自以下的分子残基式(IIa)的氨基喹啉其中 R和R’是相同的或不同的，并且各自代表一个或多个(例如1 5个)取代基，所述取代基占据它们所相连的环上的分离的位置，并且选自氢或卤素原子、 OH、 CF3、 OCF3基、芳基、 O 芳基、杂芳基、烷基或 O 烷基，所述烷基包含1 5个碳原子， N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自独立地代表氢原子或包含1 5个碳原子的烷基； R4代表氢原子或可包含1 5个碳原子的烷基或可包含3 5个碳原子的环烷基；B代表可包含3 8个碳原子的环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个选自以下的基团所取代氢原子、羟基、可包含1 6个碳原子的烷基或可包含3 6个碳原子的环烷基，●或者B代表可包含4 18个碳原子的双环或三环基，所述双环或三环基任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基、可包含1 6个碳原子的烷基或可包含3 6个碳原子的环烷基的基团所取代，●或者B代表2个可包含3 6个碳原子的环烷基，所述环烷基通过单键或者可包含1或2个碳原子的亚烷基链连接在一起；●或者B代表直链的或支链的C1 C5亚烷基链；●或者B代表 CH2 CH2 O CH2 CH2 链；m＝0、1或2；n＝0、1或2；R5代表氢原子或烷基、或C1 3 亚烷基环烷基，所述环烷基可包含3 6个碳原子；Z1和Z2是相同的或不同的，并且代表 (CH2)2 基，因此，Z1+Z2+U+Cj●当U＝ CH＜时，代表环己基，●或者，当U＝ N＜时，代表哌啶基，●或者代表可包含4 18个原子的碳酸氢盐化的多环结构，所述多环结构任选地包含氮原子，Z1或Z2中的一个可代表U和Cj原子之间的单键，Z1和Z2不可同时代表单键；R1和R2是相同的或不同的，并且代表氢原子；Rx和Ry与Cj一起形成选自式(XI)、(XII)和(XIII)的基团的环状过氧化物 式(XI)的三氧杂环己烷其中R3代表1 4个相同的或不同的基团，或者 式(XII)的三氧杂环庚烷其中R3代表1 6个相同的或不同的基团，或者 式(XIII)的三氧杂环辛烷其中R3代表1 8个相同的或不同的基团，其中R3代表1 8个相同的或不同的基团，所述基团占据所述过氧化物环的碳原子上的任意位置并选自以下的原子和基团氢、卤素、 OH、 CF3、 NO2、 OCF3基、芳基、 O 芳基、杂芳基、烷基或 O 烷基，所述烷基包含1 10个碳原子，或者，所述过氧化物环的同一碳原子携带的两个R3基一起形成可包含3 7个碳原子的环烷基或可包含4 18个碳原子的双环或三环基(因此，所述双环或三环基在所述过氧化物环上以螺位排列)；U代表 CH＜或 N＜基；p代表0或1；当p＝1时，U代表 CH＜，且当p＝0时，U通过单键与 (CH2)n 连接；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。FPA00001177070400011.tif,FPA00001177070400012.tif,FPA00001177070400013.tif,FPA00001177070400014.tif,FPA00001177070400021.tif,FPA00001177070400022.tif,FPA00001177070400023.tif,FPA00001177070400024.tif,FPA00001177070400025.tif,FPA00001177070400026.tif,FPA00001177070400027.tif,FPA00001177070400031.tif,FPA00001177070400032.tif,FPA00001177070400033.tif
2.权利要求 1 的式(I)的化合物，其中，Α,Β,πκικΖ^ΖρΡ = 1、U =-CH〈，Z^ZjU+Cj、Rpm Ry如权利要求1中所定义，所述烷基可以包含1-5个碳原子，所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
3.以上权利要求中任意一项的化合物，所述化合物基于下式(1.2) 其中！^礼^“^‘^^‘^！！！和！！如关于式(I)的化合物所定义； 所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
4.以上权利要求中任意一项的化合物，所述化合物基于下式(1.3) 其中R’、R4, B、R3、R5、m和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
5.权利要求1的化合物，所述化合物基于下式(1.4) 其中R',R4,B,Z1,Z2,Ci，Cj，R1,R2,R3,R5，m和n如关于式(I)的化合物所定义； 所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，所述化合物基于下式(I. 5) 其中R’、R4和B、ZpZyC^mm和η如关于式(I)的化合物所定义； 所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
7.权利要求1、5和6中任意一项的化合物，所述化合物基于下式(I. 6) 其中R’、R4、B、R3、m和η如关于式(I)的化合物所定义；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
8.以上权利要求中任意一项的式(I)的化合物，其中B代表选自以下的基团顺式-1，2-亚甲基环戊基、反式-1，2-环己基、顺式-1，2-环己基、顺式-1，2-亚甲基 环己基、反式-1，4-环己基、顺式-1，4-环己基、顺式/反式-1，4-环己基混合物、顺式/反 式-1，3-环己基混合物、顺式/反式-1，3- 二亚甲基环己基混合物、顺式-1，4- 二亚甲基环 己基、4，4，-亚甲基双环己烷。
9.以上权利要求中任意一项的化合物，所述化合物选自ΡΑ1079 (7-氯喹啉-4-基)-{2-[2-(3，3- 二甲基-1，2，5-三氧杂 _9_ 氮杂螺[5. 5] 十一烷-9-基)乙氧基]乙基}胺PAlllO :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(7，8，16-三氧杂-3-氮杂二螺[5.2.5.2]十六 烷-3-基)乙基]胺ΡΑ1120 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[2-(6，7，14_ 三氧杂-11-氮杂二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)乙基]胺ΡΑ1140 :(7_ 氯喹啉-4-基)-[3-(6，7，14_ 三氧杂-11-氮杂二螺[4. 2. 5. 2]十五 烷-11-基)丙基]胺PAl 103 :Ν-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺ΡΑ1278 :ΡΑ1103 的二磷酸盐ΡΑ1279 :ΡΑ1103 的二乙酸盐PA1280 :PA1103 的二硫酸盐PA1265 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-顺式-1，4-二胺PA1251 :N-(2，8-双三氟甲基喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] 十一烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1252 :1(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] i^一烷 _9_ 基)-N，-(7-三氟甲基喹 啉-4-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1253 :^(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6-二甲基氨基 喹啉-4-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1255 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，4_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1305 :N-(6-三氟甲氧基喹啉-4-基)-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] 十一烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1308 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -甲基环己烷-顺式-1，4-二胺PA1329 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -乙基环己烷-顺式-1，4- 二胺PA1333 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] -j^一烷 _9_基 氨基)甲基]金刚烷-ι-基甲基}胺PA1335 :(7_氯喹啉-4-基)州，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] —^一烷_9_基) 八氢并环戊二烯-2，5-二胺PA1271 :N-(7-氯喹啉-4-基)-顺式-2-[(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] -j^一 烷-9-基氨基)甲基]环戊基胺PA1269 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-1，4-二胺PA1259 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(6，7，14-三氧杂二螺[4. 2. 5. 2]十五烷 _11_ 基) 环己烷-反式-1，4-二胺PA1258 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(7，8，15-三氧杂二螺[5. 2. 5. 2]十六烷 _12_ 基) 环己烷-反式-1，4-二胺PA1256 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(9，9-二 甲基 _7，8，12-三氧杂螺[5.6]十二 烷-3-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1268 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-(9，9-二 甲基 _7，8，13-三氧杂螺[5. 7]十三 烷-3-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1260 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-顺式-1，2-二胺PAl 188 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，2-二胺PA1261 :N-(7-氯喹啉-4-基)-顺式-2-[(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] -j^一 烷-9-基氨基)甲基]环己基胺PA1207 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-1，3-二胺PA1262 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{3-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] -j^一烷 _9_ 基 氨基)甲基]环己基甲基}胺PA1263 :(7_ 氯喹啉-4-基)-{4-[(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基 氨基)甲基]环己基甲基}胺 八1264:(7-氯喹啉-4-基)-{4-[4-(3，3-二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基氨基)环己基甲基]环己基}胺PA1278 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4- 二胺，二磷酸盐PA1279 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺，二乙酸盐PA1280 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)环己烷-反式-1，4-二胺，二硫酸盐PA1286 =N- (7-氯喹啉-4-基)-N，-[-5-螺-(3，3- 二甲基-1，2，5-三噁烷 _6_ 基)八 氢-顺式-并环戊二烯-2-基)环己烷-反式-1，4-二胺PA1330 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，-环丙基甲基-N，-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺 [5. 5]十一烷-9-基)环己烷-1，4-二胺PA1331 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)-N’ -异丁基环己烷-1，4-二胺PA1332 :N-(7-氯喹啉-4-基)-N，_(3，3_ 二 甲基 _1，2，5-三氧杂螺[5.5]十一 烷-9-基)-N，-戊基环己烷-1，4-二胺PA1336 :N4-(7-氯喹啉-4-基)-N4-(3，3_ 二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5]十一 烷-9-基)二环己基-4，4’ - 二胺PA1338 :N-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂螺[5. 5] —^一烷 _9_ 基)-N，-(6-甲氧基喹 啉-8-基)环己烷-1，4-二胺；所述化合物任选地是碱或与酸的加成盐的形式、水合物或溶剂合物的形式、外消旋的 形式、异构体及它们的混合物以及非对映异构体及它们的混合物的形式。
10.用于预防或治疗血吸虫病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要 求1-9中任意一项的式(I)的化合物。
11.权利要求1-9中任意一项的式(I)的化合物用于制备治疗或预防血吸虫病的药物 组合物的用途。
全文摘要
本发明涉及含有过氧化物衍生物的杂合分子用于治疗裂体吸虫病或血吸虫病的新治疗用途。
文档编号A61K31/4709GK101909627SQ200880123881
公开日2010年12月8日 申请日期2008年12月2日 优先权日2007年12月4日
发明者B·默尼耶, F·科斯勒当 申请人:帕卢麦迪有限公司