用于治疗胃肠道炎症的组合物的制作方法

专利名称：用于治疗胃肠道炎症的组合物的制作方法
用于治疗胃肠道炎症的组合物交叉引用本申请要求于2007年11月13日提交的美国临时申请60/987720 ；于2007年12月6日提交的美国临时申请61/012012;于2007年12月21日提交的美国临时申请 61/015998 ；于2008年1月8日提交的美国临时申请61/019818 ；于2008年3月7日提交 的美国临时申请61/034941 ；于2008年3月10日提交的美国临时申请61/035348 ；于2008 年5月16日提交的美国临时申请61/054103 ；于2008年5月16日提交的美国临时申请 61/054104 ；于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054105 ；于2008年5月16日提 交的美国临时申请61/054106;于2008年5月16日提交的美国临时申请61/054107和于 2008年8月20日提交的美国临时申请61/090658的权益，这些申请通过参考引入本文。
背景技术：
胃食管反流疾病(GERD)是最常见的胃肠(GI)问题之一。GERD是由食管中的异常 反流引起的。胃灼热(heartburn)是指示GERD的常见症状。其他与GERD相关的症状包括， 以非限定性实例的方式，吞咽痛、口中苦味、嗳气、恶心、吞咽困难、反胃(regurgitation)、 喉炎、咳嗽、声嘶和哮喘也与GERD相关。
发明概要因此，本发明的某些实施方式提供了治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)症状或 相关炎症的方法。具体的，本发明的部分实施方式提供了通过给予个体治疗有效量的皮质 类固醇来在个体中治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)的症状或相关炎症的方法。在具体 实施方式中，所治疗的胃食管反流疾病是非糜烂性反流疾病(NERD)。在其他具体实施方式
中，所述胃食管反流疾病是糜烂性食管炎(EE)。在本发明的部分实施方式中，在本文描述 的方法中利用的皮质类固醇是局部用(topical)皮质类固醇。具体的局部用皮质类固醇包 括，以非限定性实例的方式，布地奈德和氟替卡松。在某些实施方式中，本文描述的方法包括向个体给予大约0. Img至大约20mg/天； 或至少250 μ g/天的皮质类固醇。在具体实施方式
中，向个体给予在大约300 μ g/天和大 约4mg/天之间，或在大约500 μ g/天和大约6mg/天之间的皮质类固醇。在更具体的实施 方式中，向个体给予在大约500 μ g/天和大约3mg/天之间的皮质类固醇。在部分实施方式 中，向个体给予少于500 μ g/天的皮质类固醇。在部分实施方式中，本文描述的方法进一步包括向个体给予治疗有效量的酸抑制 剂。在某些实施方式中，所述酸抑制剂是H2RA。在部分实施方式中，所述皮质类固醇和 H2RA被同时给予。在具体实施方式
中，H2RA选自，以非限定性实例的方式，西咪替丁、法莫替 丁、尼扎替丁和雷尼替丁。在更具体的实施方式中，所述H2RA是雷尼替丁。在部分实施方 式中，所述H2RA是以在Img和500mg之间的量来给予的。在其他实施方式中，所述酸抑制剂是质子泵抑制剂。在部分实施方式中，所述皮质 类固醇和所述质子泵抑制剂被同时给予。在具体实施方式
中，所述质子泵抑制剂选自，以非限定性实例的方式，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷 JiliiP^>dontoprazole>habeprazole>lMii^>ransoprazole>pariprazole>^E!^iiR^>s- If 那拉唑-Na和右兰索拉唑(dexlansorazole)。在更具体的实施方式中，所 述质子泵抑制剂 是奥美拉唑。在某些实施方式中，所述质子泵抑制剂以在Img和600mg之间的量给予。此 夕卜，除了给予治疗有效量的皮质类固醇和质子泵抑制剂之外，本发明的某些实施方式包括 有进一步包括向所述个体给予治疗有效量H2RA的方法。在本文描述的任意方法中，本发明包括其中皮质类固醇以药物组合物的形式给予 的方法，所述药物组合物包含皮质类固醇和至少一种辅料。在具体实施方式
中，这种药物组 合物是有粘性的。在其他实施方式中，药物组合物是没有粘性的。在部分实施方式中，所述 辅料增加组合物与个体食管的交互作用。在某些实施方式中，辅料是粘性增强剂、粘膜粘着 齐U、吸收增强剂或它们的组合。在本文中使用时，粘膜粘着剂是粘附到胃肠表面(例如，胃 肠上皮或粘膜的两者之一或两者)的试剂。在部分实施方式中，粘性增强辅料选自，以非限定性实例的方式，纤维素(包括 纤维素衍生物)、阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、 角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶(ceratonia)、角叉菜 (chondrus)、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石(hectorite)、乳糖、蔗糖、 麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐 胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙 基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙 烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共 聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚 维酮)、Splenda (由McNeil Nutritionals,LLC Fort Washington分销，PA 19034-2299; 包含右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素(sucralose))和它们的组合。在具体实施方式
中，粘性增 强辅料是MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。在部分实施方式中，药物组合物的粘度是大于大约2cP、大于大约50cP、大约50cP 至大约800cP、或大约90cP至大约200cP、或大约300cP至大约800cP、或大约300cP至大约 500cP或大约400cP至大约600cP，并且其中所述粘度是在25摄氏度下测量的。在具体实 施方式中，药物组合物的粘度是大约250cP至大约600cP。在某些实施方式中，粘膜粘着剂选自，以非限定性实例的方式，可溶性聚乙烯吡咯 烷酮聚合物(PVP)、水可溶胀但水不溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯 酸)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶(cross-linked alignate gum gel)、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物(polycarboxylated vinyl polymer) 和它们的组合。在其他实施方式中，粘膜粘着剂至少选自二氧化钛、二氧化硅和粘土以及它 们的混合物。在部分实施方式中，吸收增强剂选自，以非限定性实例的方式，酰基肉毒碱；表 面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸(chilic acid)、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去 氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐(dihydrofusidates)；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；留醇，包括但不限于结构上相关于留族化合物的醇，包括但不限于胆甾 烷醇、粪留醇、胆留醇、表胆留醇、麦角留醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊 精；和它们的组合在某些实施方式中，本发明提供了方法，其中皮质类固醇以用于口服的单位剂型 给药。在部分实施方式中，所述个体是成人。在其他实施方式中，所述个体是儿童或婴 儿。在某些实施方式中，所述儿童或婴儿小于19岁、小于12岁、小于8岁、小于6岁、小于 4岁或小于2岁。通过参考引入在本说明书中提及的所有公开物和专利申请都在此通过参考引入，达到如同每个 单独的公开物或专利申请都被具体和独立的指明被通过参考引入的程度。发明详述在某些实施方式中，本发明涉及用于治疗胃肠道炎症的症状和/或相关炎症的方 法和药物组合物。在部分实施方式中，本文给出的组合物和方法被用于治疗胃肠道反流疾 病的症状和/或相关炎症。在具体实施方式
中，本文给出的是用于治疗胃食管反流疾病 (GERD)的症状和/或相关炎症的组合物和方法。在部分实施方式中，本文给出的是在个体 中用于治疗胃肠道的症状和/或相关炎症(例如，与胃肠道反流疾病相关)的方法，包括向 所述个体口服给予皮质类固醇。在部分实施方式中，本文给出的是在个体中用于治疗胃食 管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方法，包括向所述个体口服给予皮质类固醇。 在部分实施方式中，所述治疗的GERD症状是胃灼热、反酸、酸敏感、胸痛和/或喂养不耐受 (feeding intolerance)0尽管酸反流的大多数发生是察觉不到的，GERD症状在大约50%患者中至少每月 一次和在大约20%患者中至少每周一次。有GERD的患者在生活质量评价中比有充血性心 力衰竭或甚至心绞痛的患者计分更低。每年在美国用于治疗GERD花费数十亿美元。虽然短暂反流事件可以自然的发生，GERD还是与正常食管防御的损伤有关。在 GERD患者中，胃食管反流可以引起食管鳞状粘膜的炎症表现和/或上皮的超常增生。可以 在缺少幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)和胃炎的其他诱因时发现由GERD引起的炎 症。在GERD中，鳞状粘膜的组织学改变最可能发生在接近于鳞_柱状细胞连接处(Z线)。 在鳞状粘膜中的传统反应性改变典型地在Z线之上至少3cm处发现。非糜烂性反流疾病(NERD)和糜烂性食管炎(EE)是胃食管反流疾病(GERD)的主 要表现，NERD最常见。尽管患有非糜烂型的GERD，NERD患者患有与EE相关的类似或相同 的症状。此外，NERD患者以相同的严重度遭受这些症状的折磨，并且体验到对他们生活质 量相同水平的损害。在部分实例中，有NERD的患者事实上比EE患者遭受更严重的胃灼热 症状折磨。巴雷特食管炎(Barret’ s Esophagus)是更罕见和严重形式的糜烂GERD。大约50%的NERD患者显示过度酸反流和另外的50%看起来具有在正常生理范 围内的食管酸暴露。有几种理论解释为什么这些患者，特别是有在正常生理范围内酸暴露 的那些，体验到GERD症状。部分患者可能是对生理量的酸暴露高度敏感，部分患者可能体 验到作为非酸相关食管刺激结果的GERD症状，和部分患者可能对食管pH改变敏感。不像NERD,大约75-90%的EE患者被暴露于食管中过量的酸。此外，对食管中过量酸的增强暴露 与EE的糜烂性特征相关。最后，当与患有NERD或EE的患者相比时，患有巴雷特食管炎的 GERD患者看起 来被暴露于最高水平的食管酸中。在部分实施方式中，本发明提供了治疗非糜烂性反流疾病(NERD)的症状和/或相 关炎症的方法。在其他实施方式中，本发明提供了预防糜烂性食管炎(EE)的症状和/或相 关炎症的方法。在另外的实施方式中，本发明提供了治疗巴雷特食管炎的症状和/或相关 炎症的方法。在部分实施方式中，本发明提供了治疗GERD相关嗜中性炎症的方法。在某些 实施方式中，本发明提供了治疗患有GERD的症状和/或相关炎症的个体的方法，其中所述 个体不同时患有嗜酸性食管炎。在某些实施方式中，本发明提供了治疗患有GERD的症状和 /或相关炎症的个体的方法，其中所述个体有< 15的嗜酸性细胞/HPF。在某些实施方式 中，本文提供了通过向个体给予治疗有效量的皮质类固醇，例如以本文所述组合物的形式， 来治疗非嗜酸性食管炎或胃炎的方法。在部分实施方式中，根据本文描述方法治疗的个体被诊断为患有GERD和嗜酸性 食管炎(EoE)、显示GERD和嗜酸性食管炎(EoE)的症状或被怀疑患有GERD和嗜酸性食 管炎(EoE)。在部分实施方式中，根据本文描述方法治疗的个体被诊断为患有GERD、显示 GERD的症状、或被怀疑患有GERD，所述GERD具有大于O的嗜酸性粒细胞计数，但小于7或 小于15的嗜酸性粒细胞/HPF。在某些实施方式中，本文提供了通过向个体给予治疗有效 量的皮质类固醇来治疗个体中的胃食管反流疾病(GERD)的方法，其中所述GERD对于至少 一种酸抑制剂(例如，至少一种PPI和/或H2RA)是不应的(refractory)(例如，无应答 (non-responsive)或实质上无应答)。在部分实施方式中，本发明提供了通过向个体给予治疗有效量的皮质类固醇和治 疗有效量的第二药剂来治疗个体中的胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方 法。在某些实施方式中，所述第二药剂是酸抑制剂。在部分实施方式中，所述皮质类固醇和 所述第二药剂被联合给予。在其他实施方式中，所述皮质类固醇和所述第二药剂被顺序给予。在本文中使用时，除非另外声明，术语“一”和“所述”的使用包括了单个或多个实 施方式。在本文中使用时，短语“治疗的方法”或“用于治疗的方法”包含了预防、减少发病 率、提供预防性的治疗、治疗和减轻的方法。在本文中使用时，术语“或”包括“和”和“或”。在本文中使用时，短语“治疗GERD”包括治疗GERD的症状和治疗GERD相关的炎症。在本文中使用时，短语“治疗有效量”是足够引起GERD症状或相关炎症改变的量， 或使用本术语的上下文中合适的其他情况。化合物在本发明中使用的化合物包括可以被用于治疗GERD的局部用类固醇，所述GERD 包括糜烂性食管炎、非糜烂性反流疾病和/或巴雷特食管炎。在一个实施方式中，局部用类 固醇是布地奈德。在另一个实施方式中，所述局部用类固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。 在某些实施方式中，本文有用的化合物是皮质类固醇。
在本文公开的任意方法和/或药物组合物中有用的皮质类固醇包括，以非限定性 实例的方式，阿氯米松、安西耐德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯 倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的伐唑、地夫可特、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米 松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯缩松、氟氢可 的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、 氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西 奈德、卤米松、醋丙氢可的松、氢化可的松丁丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺、甲羟松、 甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米他松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松、泼尼松 龙、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、乌倍他索和他们的组合、药学上可接受的盐 和酯。在本发明的一个实施方式中，本文使用的皮质类固醇是布地奈德。布地奈德也被称 为 16，17-(亚丁基二(氧))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二 酮。在另一个具体的实施方式中，所述皮质类固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。在本文中 使用时，对局部用类固醇或皮质类固醇的任意提及都包括了对其药学上可接受盐的公开。在某些实施方式中，在本文利用的皮质类固醇是以颗粒形态利用的(例如皮质类 固醇颗粒悬浮或分散在水介质中)。在具体实施方式
中，所述颗粒是微粒。在部分实施方式 中，所述微粒具有大约0. 1微米到大约50微米的平均直径。在具体实施方式
中，所述微粒 具有大约1微米到大约20微米的平均直径。在某些实施方式中，至少95%、至少98%或至 少99%的微粒具有小于10微米的直径。在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含小于50% w/w、小于40% w/ W、小于 30 % w/w、小于 20 % w/w、小于 10 % w/w、小于 8 % w/w、小于 6 % w/w、小于 5 % w/ w,/Jn^ 4% w/w、小于 3% w/w、小于 2% w/w、或大约 2% w/w、小于 1 % w/w、小于 0. 5% w/w、小于0. 3% w/w、小于0. 2% w/w或大约0. 2% w/w的不可溶颗粒。在某些实施方式 中，本文描述的组合物或制剂实质上没有非皮质类固醇颗粒(substantially free of non-corticosteroid particles)0此外，任意合适的用于治疗GERD的附加活性药物被任选地包括在本文描述的组 合物或方法中。在具体实施方式
中，本文描述的组合物或制剂包含治疗有效量的皮质类固 醇和治疗有效量的至少一种附加活性药物。在部分实施方式中，所述至少一种附加活性药 物是治疗、预防或减轻涉及胃肠道(例如食管)炎性疾病的症状和/或相关炎症的药物。可 以理解在某些实例中，当皮质类固醇联合附加活性药物使用时，皮质类固醇的治疗有效量 小于没有附加活性药物时的治疗有效量。在某些实施方式中，本发明提供了在个体中通过给予治疗有效量的皮质类固醇和 治疗有效量的附加活性药物(例如酸抑制剂)来用于预防、减少其发病率、治疗或减轻胃食 管反流疾病(GERD)的症状和相关炎症的方法和药物组合物。在部分实施方式中，当皮质类 固醇的治疗是结合对治疗GERD有用的附加活性药物(例如酸抑制剂)(或同时或分开)给 予时，皮质类固醇的治疗有效量小于无附加活性药物(例如酸抑制剂)给予时的治疗有效 量。此外，在各种实施方式中，附加活性药物(例如酸抑制剂)的治疗有效量小于无皮质类 固醇给予时需要的治疗有效量。此外，本文提供了在个体中治疗、预防或减轻GERD的方法，包括向个体口服给予 结合或联合至少一种附加活性药物的皮质类固醇。在某些实施方式中，所述皮质类固醇和 所述至少一种附加活性药物在单一剂型中。在其他实施方式中，所述皮质类固醇和所述至少一种附加活性药物在分开的剂型中，并且以任意方式给予，所述方式包括但不限于，同时、顺序或在不同的时间。例如，在某些实施方式中，在一段时间给予几次剂量的皮质类固 醇组合物，之后不再继续给予皮质类固醇组合物，和给予至少一种附加活性药物至少一次。在部分实施方式中，在本文描述的组合物、制剂或方法中利用的所述至少一种附 加活性药物是治疗、预防或减轻GERD的症状和/或相关炎症的药物。在更具体的实施方 案中，所述至少一种附加活性药物不是第二种皮质类固醇。在某些实施方案中，所述至少 一种附加活性药物是酸抑制剂(例如，H2拮抗剂和/或PPI)。在某些实施方案中，至少一 种附加活性药物是，以非限定性实例的方式，质子泵抑制剂(PPI)、H2拮抗剂、减少一过性 下食管括约肌松弛(TLESR)的药物、5-羟色胺能药物/促动力药、钾离子竞争性酸阻滞剂 (P-CAB)、粘膜保护剂、组胺H3激动剂、抗胃泌素药物、mGlUR5拮抗剂、乙酰胆碱调节剂、5HT4 受体激动剂、5HT3受体拮抗剂、5Η \受体拮抗剂或它们的组合。在部分实施方式中，所述酸抑制剂是质子泵抑制剂(PPI)。在某些实施方式中，所 述皮质类固醇和所述PPI被联合给予。在部分实施方式中，本发明提供了用于治疗GERD的 药物组合物，其包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的PPI。在部分实施方式中，所 述PPI可以用保护层包衣，例如肠溶包衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例 如下胃肠道，包括十二指肠)延迟释放。在本文有用的PPI包括，以非限定性实例的方式，奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾 美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、 ransoprazole> pariprazole、来明拉P坐、s_替那拉P坐-Na禾口右兰索拉P坐。在各种实施方式中，所述酸抑制剂是组胺2或H2受体拮抗剂(H2RA)或吐阻滞剂。 在某些实施方式中，所述皮质类固醇和所述H2RA被联合给予。在部分实施方式中，本发明提 供了用于治疗GERD的药物组合物，其包含治疗有效量的皮质类固醇和治疗有效量的H2RA。 在本文中使用时，术语“H2RA”的使用包括了涉及H2受体拮抗剂和/或H2阻滞剂的公开。在本文中有用WH2RA包括，以非限定性实例的方式，西米替丁、雷尼替丁、法莫替 丁和尼扎替丁。在部分实施方式中，减少TLESR的药物选自，以非限定性实例的方式，GAGBB激动 剂(例如巴氯芬)、胆囊收缩素(CCK-A或CCK-1)拮抗剂、抗胆碱能药物、NO合酶抑制剂和 它们的组合。在部分实施方式中，5-羟色胺能药物/促动力药是5-HT4受体激动剂(例如 选择性5-HT4受体激动剂)，包括，以非限定性实例的方式，西沙必利、莫沙必利、替加色罗、 ATI-7505和它们的组合。在部分实施方式中，钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)选自，以非限 定性实例的方式，soraprazan (BY359), revaprazan (YH1885), AZD0865, CS-526 和它们的组 合。在某些实施方式中，粘膜保护剂选自，以非限定性实例的方式，硫糖铝。在部分实施方式 中，粘膜保护剂包括一种或多种前列腺素E2(PGE2)、表皮生长因子(EGF)和/或转化生长因 子-α (TGF-α)或它们的类似物。在具体实施方式
中，粘膜保护剂包含PGE2类似物曲莫前 列素。在部分实施方式中，组胺H3激动剂选自，以非限定性实例的方式，(R) - a -甲基-组 胺。在某些实施方式中，抗胃泌素药物选自，以非限定性实例的方式，胆囊收缩素(CCK-B或 CCK-2)拮抗剂。胆囊收缩素(CCK-B或CCK-2)拮抗剂包括，以非限定性实例的方式，Z-360。在各种实施方式中，本文描述的皮质类固醇与至少一种辅料组合。在部分实施方 式中，所述辅料能增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着剂特征或增强组合物通过胃肠道(例如食 管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在某些实施方式中，选择的辅料增加组合物与胃肠道表面(例如胃肠道或胃肠道 特定位置，例如食管，的粘膜和/或上皮)的交互作用至少1. 02倍、至少1. 05-倍、至少1. 1 倍、至少1. 2倍、至少1. 25-倍、至少1. 5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、至少5-倍。 在某些实施方式中，组合物增加的交互作用是被吞咽的组 合物团块通过后产生的组合物与 食管交互作用的至少1.02倍、至少1.05-倍、至少1. 1倍、至少1.2倍、至少1.25-倍、至 少1. 5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、或至少5-倍。在某些实施方式中，这些增加 被测量，并与其他缺少辅料的类似组合物的测量数值比较，所述辅料增加组合物与胃肠道 表面交互作用。在某些实例中，组合物增加的交互作用被测量为存在于食管中的组合物数 量的函数(例如，在团块已经通过食管之后)。在具体实例中，存在于食管中组合物的数量 以任意合适的方式测量，例如放射性标记组合物并利用伽马闪烁法测量食管中组合物的数 量。组合物与粘膜层交互作用的增加能通过多种方法测量。在一个实例中，物质沿粘膜层 长度的保留时间(retention time)能被测量，其中辅料存在与其不存在相比较，保留时间 增加了。在另一方面，组合物吸收的数量也能被定量为组合物与粘膜层交互作用的量度。 在另一方面，组合物的驻留时间(residence time)也能被定量，辅料存在与其不存在相比 较，驻留时间增加了。在另一个实施方式中，辅料存在和不存在时活性药物的吸收测量能被 比较，其中吸收的速率或数量能表明本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如 粘膜或上皮层)交互作用的增加。在另一个实施方式中，增加的交互作用可以通过被治疗 疾病或失调的生理表现或症状的减少来测量。在其他实施方式中，胃肠道(例如食管)表 面(例如粘膜或上皮层)的透过性或其他细胞特征的改变也能被定量，其中透过性的改变 可以表明本文公开的组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的 增加。在本发明一个方面，辅料的使用可以起到降低为引起反应在不存在辅料时所需要 的活性药物数量的作用。在部分实施方式中，辅料可以降低使用的皮质类固醇的数量。类似 地，辅料可以降低所需要的酸抑制剂的数量，例如，从不存在辅料时大约Img至大约750mg 酸抑制剂，至存在辅料时大约500 μ g至大约600mg。本文提供了用于治疗胃食管反流疾病(GERD)的症状和/或相关炎症的方法和药 物组合物，所述胃食管反流疾病包括糜烂性食管炎(EE)、非糜烂性反流疾病(NERD)和巴雷 特食管炎。在一方面，本文提供了口服药物组合物，包含⑴皮质类固醇和(ii)H2RA。在另一方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合 物，包含⑴皮质类固醇；(ii)H2RA;和(iii)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述 辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作用，包括增 加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管)表面(例 如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合 物，包含⑴皮质类固醇和(ii)质子泵抑制剂(PPI)。在另一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合物，包含(i)皮质类固醇；(ii)质子泵抑制剂(PPI)；和(iii)辅料或辅料的组合。在部分实施方式中，所述辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的 交互作用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例 如食管)表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在部分实施方式中，所述PPI可以用保 护层包衣，例如肠溶衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例如下胃肠道，包括 十二指肠)延迟释放。在一个方面，本文提供了用于治疗GERD的症状和/或相关炎症的口服药物组合 物，包含(i)皮质类固醇；(ii)PPI ;(iii)H2RA ；和(iv)辅料或辅料的组合。在部分实施方 式中，所述辅料可以增加组合物与胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的交互作 用，包括增加组合物粘性、赋予组合物粘膜粘着特征或增强组合物通过胃肠道(例如食管) 表面(例如粘膜或上皮层)吸收的辅料。在部分实施方式中，所述PPI可以用保护层包衣， 例如肠溶衣，以便对抗酸性环境，例如胃，用于在目标区域(例如下胃肠道，包括十二指肠) 延迟释放。在某些实施方式中，本文公开和使用的药物组合物包含一种或多种辅料和/或一 种或多种附加活性药物。本文有用的辅料包括，以非限定性实例的方式，粘膜粘着剂、粘性 增强剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、溶剂、混悬剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、防腐剂、抗氧化剂、 缓冲剂、湿润剂、螯合剂、表面活性剂等等。本文有用的附加活性药物包括，以非限定性实例 的方式，质子泵抑制剂(PPI)、H2拮抗剂、减少一过性下食管括约肌松弛(TLESR)的药物、 5-羟色胺能药物/促动力药、钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)、粘膜保护剂、组胺H3激动 齐IJ、抗胃泌素药物、mGlUR5拮抗剂、乙酰胆碱调节剂、5ΗΤ4受体激动剂、5ΗΤ3受体拮抗剂、5Η \ 受体拮抗剂、抗生素或它们的组合。在某些实例中，本文有用的附加活性药物也用于延长在 组合物和胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)之间的接触时间。例如，在某些 实施方式中，附加活性药物也增加组合物的粘性、赋予组合物粘膜粘着特征和/或增强组 合物通过胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)的吸收。在某些实施方式中，所述酸抑制剂是吐肌。H2RA包括，以非限定性实例的方式，西 米替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、pabutidine、拉呋替丁、洛克替丁和法莫替丁。在具体实施方 式中，H2RA是雷尼替丁。在某些实施方式中，所述酸抑制剂是PPI。PPI包括，以非限定性实例的方式，奥美 拉唑、羟基奥美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole, hab印razole、喊拉唾、ransoprazole、pariprazole禾口来明拉唾。在一个非限定性的实例中， PPI是奥美拉唑。在某些实施方式中，皮质类固醇与辅料联合给予。在部分实施方式中，辅料被包括 在包含皮质类固醇的组合物中，以便增加被递送组合物的粘性。在各种实施方式中，在包含 皮质类固醇的组合物的口服剂型内的液体粘性增加了。在其他实施方式中，一旦口服剂型 溶解(例如在唾液中)，辅料就增加包含皮质类固醇的组合物的口服剂型的粘性。可以理解 在本发明的各种实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是在足以向食管递送 有效量组合物的水平。在部分实施方式中，向食管递送的组合物有效数量是指足以包被食 管和其后把组合物递送到受影响区域的数量，所述区域包括但不限于，下食管、食管_胃接 合部、胃、十二指肠和/或Z线的3cm内。在某些实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是这样的，当口服给予时其不是粘稠到引起吞咽困难、引起作呕或不适口的。本 领域常规技术人员能确定本文给出的组合物的粘性，和因此可以确定合适的范围。在某些 实施方式中，口服剂型(或溶解的口服剂型)的粘性是足以提供皮质类固醇对食管暴露的 充足时间段的粘性，以便在给予包含皮质类固醇的口服剂型后，GERD的 症状和/或相关炎 症被减少。用于确定足够粘性的一种方法可以包括监测组合物与胃肠道(例如食管)表面 (例如粘膜或上皮层)之间的交互作用的变化，包括但不限于测量辅料不存在和存在时组 合物的驻留或保留时间的变化。另一个用来确定是否组合物足够粘稠的方法是通过确定在 用组合物治疗后食管的炎症是否减少。也能通过任意测量物质或制剂给出的剪切抵抗力的方法来确定粘性。在药学领 域，许多粘度计可以使用于此，和例如包括由Brookfield制造的那些。可以被用于本文描述的药学组合物的粘性增强辅料包括但不限于，纤维素或纤 维素衍生物、阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉 菜胶、卡波普(CarbopOl)、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、角叉菜、右旋糖、富塞兰藻 胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、 小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、 黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、 羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶 肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧 基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧 甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、Splenda (由McNeil Nutritionals，LLC Fort Washington分销(distributed)，PA 19034-2299)或它们的组合。 在一个非限定性实例中，粘性增强辅料是Splenda 。在具体实施方式
中，粘性增强辅料是 MCC和CMC的组合(例如，Avicel RC-591)。在部分实施方式中所述CMC/MCC组合(例如 Avicel RC-591)存在于组合物中的数量是大约lmg/mL至大约150mg/mL、lmg/mL至大 约75mg/mL或大约5mg/mL至大约40mg/mL。在某些实施方式中，所述CMC/MCC混合重量比 是在大约1/99和大约99/1之间、大约20/80和大约5/95之间或大约15/85和大约10/90 之间。在具体实施方式
中，所述CMC是NaCMC和所述CMC/MCC混合重量比是大约11/89。在部分实施方式中，组合物的粘性是至少大约1厘泊(cP)、至少大约2cP、至少大 约3cP、至少大约5cP、至少大约10cP、至少大约15cP、至少大约20cP、至少大约25cP、至少 大约30cP、至少大约35cP、至少大约40cP或至少大约50cP。在部分实施方式中，组合物的 粘性是至少大约lOOcP。在某些实施方式中，组合物的粘性，在25摄氏度测量，是大约50cP 至大约250000cP、大约50cP至大约70000cP、大约50cP至大约25000cP、大约50cP至大约 lOOOOcP、大约50cP至大约3000cP或大约50cP至大约2000cP。在一个方面，组合物的粘 性，在25摄氏度测量，是从大约25厘泊(cP)至大约800cP、大约50cP至大约800cP或大 约300cP至大约800cP (例如用Brookfield粘度计测量)。在另一个方面，组合物的粘度 可以是从大约IOOcP至大约200cP、大约200cP至大约300cP、大约250cP至大约600cP或 大约400cP至大约600cP。在具体实施方式
中，制剂的粘性是大约30cP、大约lOOcP、大约 200cP、大约300cP、大约400cP、大约500cP或大约250000cP (例如用装配有超低适配器的Brookfield粘度计在25摄氏度测量)。在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含粘性增强剂，当口服给予个体时，所述粘性增强剂给予组合物的粘性足以提供在食管上的 增加滞留，但还允许活性药物(溶解物或颗粒)的迁移。换句话说，在部分实施方式中，粘 度高到足够增加组合物在胃肠道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮层)上的驻留时间， 但是没有高到阻止活性药物在组合物内的迁移，例如朝向胃肠道(例如食管)表面(例如 粘膜或上皮层)。也能通过任意测量物质或制剂给出的剪切抵抗力的方法来确定粘性。在药学领 域，许多粘度计可以使用于此，和例如包括由Brookfield制造的那些。在某些实施方式中，本文描述的药物组合物是非牛顿流体或牛顿流体。在部分实 施方式中，本文描述的组合物是非牛顿的。在具体实施方式
中，所述非牛顿流体是塑性、假 塑性或胀流性(dilatant)非牛顿流体。在部分具体实施方式
中，所述非牛顿流体是触变 的。在某些实施方式中，所述非牛顿流体组合物剪切时变薄，和无剪切时变厚。因此，在部分 实施方式中，本文提供了流体药物组合物，其适于在轻微或中等的搅拌后易于倾倒。此外， 在部分实施方式中，本文提供了流体药物组合物，其适于在轻微或中等的搅拌后易于倾倒， 而在口服给予时变得足够粘稠以允许药物组合物至少部分包被在食管上和向食管局部释 放治疗有效量的皮质类固醇。在部分实施方式中，所述至少一种附加辅料选自非牛顿粘性 增强剂(即，为本文组合物提供非牛顿特征的药剂)。非牛顿粘性增强剂包括，以非限定性 实例的方式，阿拉伯胶(例如以本文描述药物组合物的大约5-10% w/w使用)、藻酸(例如 大约0. 5-20% w/w)、卡波姆、CaCMC、NaCMC、角叉菜胶(例如大约0. 3-12% w/w)、角豆胶(例 如大约0. 1-1 % w/w)、壳聚糖(例如大约0. 5-2% w/w)、胶体二氧化硅(例如大约2-10% w/w)、乙基纤维素(例如大约5-25% w/w)、明胶、瓜尔胶(例如大约1-2. 5% w/w)、HEC、轻 乙基甲基纤维素(例如大约1-5% w/w)、羟丙基纤维素(例如大约1-10% w/w)、HPMC、硅酸 镁铝(例如大约2-10% w/w)、一种或多种麦芽糊精、甲基纤维素(例如大约1-2% w/w)、聚 乙二醇(例如大约45-60% w/w)、聚维酮(例如大约10-15% w/w)、皂石、藻酸钠(例如大 约1-5% w/w)、蔗糖(例如大约50-70% w/w)、西黄耆胶(例如大约0. 1-2% w/w)、黄原胶 (例如大约0. 1-1% w/w)、它们的组合。牛顿流体可被描述为其粘性等于被垂直于剪切方向的速度梯度分开的流体施加 的剪切应力。在某些实施方式中，所述至少一种附加辅料选自牛顿粘性增强剂(即，为本文 组合物提供牛顿特征的药剂)。牛顿粘性增强剂包括，以非限定性实例的方式，甘油(例如 大约50-80% w/w)、聚葡萄糖(polydextrose)(例如大约50-70% w/w)和它们的组合。在部分实施方式中，本文描述的药物组合物在胃肠道(例如食管)的表面(例如 粘膜或上皮层)上有充分的可分散性和/或有合适的流动特征。在某些实施方式中，组合 物的可分散性和/或流动特征是合适的，以致允许药物组合物或本文描述的药物组合物的 单位剂量在胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)上散布和/或流动，并且至 少部分包被在胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)上。在部分实施方式中， 通过至少部分包被胃肠道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮层)，皮质类固醇实现向胃 肠道位点的局部释放。辅料，例如，举例，本文给出的那些，可以被包含到组合物中的粘膜粘着剂包括但 不限于，至少一种可溶聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；卡波普；水可溶胀但水不可溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P)；卡波姆均聚合物； 卡波姆共聚合物；亲水多糖胶、一种或多种麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐 乙烯聚合物、选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种颗粒组分、或它们的混合。所述粘 膜粘着剂可以与粘性增加辅料联合使用，或可以单独使用以增加组合物与食管的交互作 用。在某些实施方式中，粘膜粘着剂还向组合物赋予增加的粘性特征(与缺乏粘膜粘着剂 的组合物比较)。在其他实施方式中，粘膜粘着剂实质上不影响组合物的粘性。在某些实施方式中，粘膜粘着剂和/或粘性增强剂包含一种或多种麦芽糊精。在 各个方面，麦芽糊精的物理特征依赖于例如具体麦芽糊精的右旋糖当量来变化。在某些方 面，具体麦芽糊精的右旋糖当量影响麦芽糊精的粘性、吸湿性、甜味、保湿性、塑性、可溶性 和或粘膜粘着性。因此，在各种实施方式中，麦芽糊精的选择是根据期望给予本文描述药物 组合物的具体特征来进行的。在某些实施方式中，麦芽糊精被选择，其增加本文描述组合物 的粘膜粘着特征且在实质上不增加组合物的粘性(例如与另外缺乏麦芽糊精的相同组合 物比较)。在其他实施方式中，麦芽糊精被选择，其增加本文描述组合物的粘性，且在实质 上不增加组合物的粘膜粘着性(例如与另外 缺乏麦芽糊精的相同组合物比较)。在部分实 施方式中，口服药物组合物包含增加口服药物组合物粘性的第一麦芽糊精和增加口服药物 组合物的粘膜粘着特征的第二麦芽糊精(例如与另外缺乏第二麦芽糊精的相同组合物比 较)°在部分实施方式中，本文描述的组合物或制剂包含在口服药物组合物中的每mL 液体载体小于大约0. Ig或小于大约Ig的麦芽糊精。在某些实施方式中，本文描述的组合物 或制剂包含至少一种麦芽糊精。在某些实例中，本文描述的组合物包含小于2g的麦芽糊精 /mL组合物、小于1. 5g的麦芽糊精/mL组合物、小于Ig的麦芽糊精/mL组合物、小于0. 5g 的麦芽糊精/mL组合物、小于0. 25g/mL的麦芽糊精/mL组合物、大约0. 05g的麦芽糊精/mL 组合物至大约0. 5g的麦芽糊精/mL组合物、大约0. 05g的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 4g 的麦芽糊精/mL组合物、大约0. 05g的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 3g的麦芽糊精/mL组 合物、大约0. Ig的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 5g的麦芽糊精/mL组合物、大约0. Ig的 麦芽糊精/mL组合物至大约0. 4g的麦芽糊精/mL组合物、大约0. Ig的麦芽糊精/mL组合 物至大约0. 3g的麦芽糊精/mL组合物、大约0. 2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 5g的麦 芽糊精/mL组合物、大约0. 2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 4g的麦芽糊精/mL组合物 或大约0. 2g的麦芽糊精/mL组合物至大约0. 3g的麦芽糊精/mL组合物。在部分实施方式 中，本文描述的任意组合物或制剂包含大于大约7% w/w、大于大约8% w/w、大于大约9% w/w、大于大约10% w/w、大于大约11% w/w、大于大约12% w/w、大于大约13% w/w、大于大 约14% w/w、大于大约15% w/w、大于大约16% w/w、大于大约17% w/w、大于大约18% w/ w、大于大约19% w/w、大于大约20% w/w、大于大约21% w/w、大于大约22% w/w、大于大约 23% w/w、大于大约24% w/w、大于大约25% w/w、大于大约26% w/w、大于大约27% w/w、 大于大约28% w/w、大于大约29% w/w或大于大约30% w/w的麦芽糊精。在具体实施方式
中，糊精麦芽糖实质上溶解在组合物或制剂的液体载体中。在某些实施方式中，麦芽糊精具 有的右旋糖当量(DE)大于4、大于5、大于10、大于11、大于12、大于13、大于14、大于15、 大约15、大约4至大约10、大约4至大约9、大约4至大约8、大约11至大约20、大约12至 大约19、大约13至大约18或大约14至大约16。在具体实施方式
中，第一麦芽糊精具有大约4至大约10、大约4至大约9或大约4至大约8的DE和第二麦芽糊精具有大约10至大约20、大约12至大约19或大约13至大约18的DE。在部分实施方式中，在本文描述的组 合物中利用的至少一种麦芽糊精具有足够高的分子量，以增加皮质类固醇的溶解度或增加 皮质类固醇颗粒的可悬浮性。在部分实施方式中，增强本文描述的组合物或制剂的交互作用的辅料(例如麦芽 糊精)是实质上溶解在组合物或制剂的液体载体中的。在某些实例中，被赋予给本文描述组合物的粘膜粘着特征和/或粘性足够把有效 量的组合物递送到，例如，食管以足够包被食管的量，和此后递送组合物到受影响区域，包 括但不限于下食管、食管胃接合部、胃、十二指肠和/或Z线的3cm内。并且，在部分实例 中，粘膜粘着特征和/或粘性是在可以口服给药的水平，即允许患者吞咽、限制呕吐反应和 是适口的。本领域普通技术人员能确定本文提供组合物的粘膜粘着特征，和因此可以确定 合适的范围。用于确定足够粘膜粘着性的方法可以包括监测组合物与胃肠道(例如食管) 表面(例如粘膜或上皮层)交互作用的改变、包括但不限于测量不存在和存在辅料时组合 物的滞留或保留时间。用于确定组合物是否足够粘膜粘着的另一个方法是通过食管炎症在 用皮质类固醇治疗后是否减少来确定的。粘膜粘着剂也已经被描述，例如，在美国专利6638521、6562363、6509028、 6348502、6319513、6306789、5814330和4900552中，每一个都在此通过参考全文引入。在其他非限定性实例中，粘膜粘着剂能是，例如，至少两种选自二氧化钛、二氧化 硅和粘土的颗粒组分，其中组合物在给药前不再用任何液体进一步稀释，二氧化硅的水平， 如果存在，是从大约3%至大约15%，按组合物的重量计。二氧化硅，如果存在，可以选自 煅制二氧化硅(fumed silicon dioxide)、沉淀二氧化硅、凝聚(coacervated) 二氧化硅、 胶体二氧化硅和它们的混合物。粘土，如果存在，可以是高岭矿物、蛇纹石矿物、蒙皂石 (smectite)、伊利石或它们的混合。例如，粘土能是合成锂皂石(Iaponite)、彭润土、锂皂 石、皂石、蒙脱石(montmorillonite)或它们的混合。辅料，例如，举例，本文给出的，可以被包括在组合物中的是吸收增强剂。吸收增强 剂的实例包括但不限于，酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁 酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆 酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、 去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡 波普；纤维性药剂；留醇，包括但不限于结构上相关于留族化合物的醇，包括但不限于胆甾 烷醇、粪留醇、胆留醇、表胆留醇、麦角留醇、麦角钙化醇或它们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊 精；和它们的组合。吸收增强剂可以表现为增加活性药物通过胃肠道(例如食管)表面(例 如粘膜或上皮层)的吸收，所述活性药物包括皮质类固醇和酸抑制剂。吸收增强剂的实例 公开于W02005/113008中，其在此通过参考全文引入。本文关注的组合物也可以包括辅料的组合，所述辅料是粘性增强剂、粘膜粘着剂 和/或吸收增强剂。此外，一种辅料可以显示多种特性，即，可以同时为粘性增强剂和粘膜 粘着剂。组合物也可以包括不给予粘性增强、粘膜粘着剂或吸收增强活性的特性的辅料。在某些实施方式中，本文提供的组合物包含任意表1-13中给出的组分或是由在 任意表1-13中给出的组分组合制备的。在各种实施方式中，本文利用了一种或多种麦芽糊精、右旋糖、HEC、CMC、MCC、卡波姆和 HPMC。表1 布地奈德组合物#1
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或0. 5g 至 IOg HEC
右旋糖Og至IOOg
麦芽糊精Og至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二钠)5mg至200mg
柠檬酸IOmg至Ig
柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐温80)5mg至IOOmg
矫味剂任选的
甜味剂WS
防腐剂 & ~~适量至IOOmL表2 布地奈德组合物#2
Γ Μ
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或Og 至 IOg HEC
右旋糖Ig至IOOg麦芽糊精Og至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二钠)5mg至200mg
柠檬酸IOmg至Ig
柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐温80)5mg至IOOmg
矫味剂任选的
甜味剂WS 防腐剂
~~适量至IOOmL
表3 布地奈德组合物#3
Γ Μ
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或Og 至 IOg HEC
右旋糖Og至IOOg
麦芽糊精Ig至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二钠)5mg至200mg
柠檬酸IOmg至Ig
柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐温80)5mg至IOOmg
矫味剂任选的
权利要求
一种方法，所述方法通过给予个体治疗有效量的皮质类固醇在个体中治疗或减轻胃食管反流疾病(GERD)的症状或与胃食管反流疾病(GERD)相关的炎症。
2.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病是非糜烂性反流疾病(NERD)。
3.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病是糜烂性食管炎(EE)。
4.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇是局部用皮质类固醇。
5.如权利要求4的方法，其中局部用皮质类固醇是布地奈德。
6.如权利要求4的方法，其中局部用皮质类固醇是氟替卡松丙酸酯。
7.如权利要求1的方法，其中大约10μ g/天至大约20mg的皮质类固醇被给予个体。
8.如权利要求7的方法，其中在300μ g/天和4mg/天之间的皮质类固醇被给予个体。
9.如权利要求1的方法，其中胃食管反流疾病(GERD)对酸抑制剂是不应的。
10.如权利要求1的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的氏肌。
11.如权利要求10的方法，其中皮质类固醇和H2RA被同时给予。
12.如权利要求10的方法，其中H2RA选自西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。
13.如权利要求12的方法，其中H2RA是雷尼替丁。
14.如权利要求10的方法，其中给予H2RA的量在Img和500mg之间。
15.如权利要求1的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的质子泵抑制剂。
16.如权利要求15的方法，其中皮质类固醇和质子泵抑制剂被同时给予。
17.如权利要求15的方法，其中质子泵抑制剂选自奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾美 拉唑、替那拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、 ransoprazole、pariprazole、来明拉唑、S-替那拉唑-Na和右兰索拉唑。
18.如权利要求17的方法，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑。
19.如权利要求15的方法，其中给予质子泵抑制剂的量在Img和600mg之间。
20.如权利要求15的方法，还包括给予所述个体治疗有效量的H2RA。
21.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇以药物组合物的形式给予，所述药物组合物 包含皮质类固醇和至少一种辅料。
22.如权利要求21的方法，其中辅料增加组合物与个体食管的交互作用。
23.如权利要求22的方法，其中组合物的粘性是大约2cP或更大，其中粘性是在25摄 氏度和大约13. 2秒―1的剪切速率测量的。
24.如权利要求23的方法，其中组合物的粘性是大约200cP至大约600cP，其中粘性是 在25摄氏度和大约13. 2秒―1的剪切速率测量的。
25.如权利要求22的方法，其中辅料是粘性增强剂、粘膜粘着剂、吸收增强剂或它们的 组合。
26.如权利要求25的方法，其中粘性增强辅料选自阿拉伯胶、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、 硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、卡波普、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、 角叉菜、右旋糖、富塞兰藻胶、明胶、印度胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、 山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇 (例如PEG200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤 维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚 明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，聚维酮)、SPlenda (右旋糖、麦芽糊精和蔗糖素)和它们的组合。
27.如权利要求26的方法，其中粘性增强辅料是MCC和CMC的组合。
28.如权利要求27的方法，其中CMC/MCC的组合具有大约11/89的混合重量比。
29.如权利要求25的方法，其中粘膜粘着剂选自可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)、 水可溶胀但水不溶解的纤维性交联羧基官能化聚合物、交联聚(丙烯酸)、卡波姆均聚物、 卡波姆共聚物、亲水多糖胶、麦芽糊精、交联藻酸凝胶、水可分散的聚羧酸盐乙烯聚合物和 它们的组合。
30.如权利要求25的方法，其中粘膜粘着剂选自至少二氧化肽、二氧化硅、和粘土及它 们的混合物。
31.如权利要求25的方法，其中吸收增强剂选自酰基肉毒碱；表面活性剂；十二烷 基硫酸钠；皂苷；胆汁盐或胆汁酸，包括但不限于胆烷酸、胆酸、去氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺 胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、熊胆酸、熊去氧胆酸、异熊去氧胆酸、lagodeoxycholic acid、甘 氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、去氢胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸或它们的组合；二氢夫西地酸 盐；脂肪酸衍生物；壳聚糖；卡波普；纤维性药剂；留醇，包括但不限于结构上相关于留族化 合物的醇，包括但不限于胆留烷醇、粪留醇、胆留醇、表胆留醇、麦角留醇、麦角钙化醇或它 们的组合；淀粉；葡聚糖；环糊精；和它们的组合。
32.如权利要求1的方法，其中皮质类固醇以用于口服给药的单位剂量制剂来给予。
全文摘要
本文提供了用于治疗胃食管反流疾病(GERD)和其他状况的症状和相关炎症的方法。本文还提供了对于本发明方法有用的药物组合物。
文档编号A61P1/04GK101969957SQ200880125120
公开日2011年2月9日 申请日期2008年11月12日 优先权日2007年11月13日
发明者M·希尔 申请人:梅里蒂奇制药公司