抗疟疾化合物的晶型的制作方法

专利名称：抗疟疾化合物的晶型的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物3-氯-6-(羟基甲基)-2-甲基-5- [4- ({4-[(三氟甲基)氧 基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)_吡啶酮(pyridinone)的多晶型，制备它的方法，包含它的 药物组合物和药物，和所述多晶型物、组合物和药物在治疗或预防由某些寄生虫感染引起 的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病中的用途。
背景技术：
寄生原虫感染是造成多种医学和兽医重要性疾病的原因，包括男性中的疟疾和 鸟、鱼和哺乳动物中的各种球虫病。大多数疾病威胁宿主生命且引起畜牧业相当大的经济 损失，如艾美球虫属，泰勒虫属，巴贝虫属，隐孢子虫属，弓浆虫属(如布氏弓形虫，非洲昏 睡病和克氏弓形虫，查加斯病)和疟原虫属(如恶性疟原虫)种类，和鞭毛纲如利什曼原虫 属种类(如杜氏利什曼原虫)。另一增加关注的寄生生物体为卡氏肺囊虫，其可在免疫缺陷 或免疫妥协的宿主，包括感染HIV的那些宿主中引起通常致死性肺炎。疟疾是发展中国家的主要疾病问题。最易传染的引起人疟疾的寄生的为寄生虫恶 性疟原虫，其为造成每年成百上千万疟疾病例的原因，且认为每年引起超过1百万个死亡， Breman, J. G.，等人，(2001) Am. Trop. Med. Hyg. 64，1-11。治疗疟疾中遇到的一个问题为寄生 虫对可用药物逐渐积累起来的抗药性。因此，需要开发新的抗疟疾药。一类3，5- 二卤代-2，6- 二烷基-4-吡啶酚衍生物(4_吡啶酮的互变异构形式) 描述于美国专利号3，206，358中，其具有抗球虫活性。欧洲专利申请EP123239公开了以增效的比例的上述4_吡啶酚衍生物和抗原虫的
萘醌，例如抗疟疾萘醌的组合。PCT专利申请WO 91/13873A1公开了一类4_吡啶酮衍生物，其显示抗原虫的活性， 特别是抗疟原虫恶性疟原虫，以及艾美球虫属种类和寄生生物卡氏肺囊虫。PCT专利申请WO 2006/094799A2公开了某些4_吡啶酮(4-吡啶酮)衍生物和它 们化学治疗某些寄生虫感染如疟疾，特别是恶性疟原虫感染的用途。PCT 专利申请号 PCT/EP2007/055188，公开号 WO 2007/138048，公开了某些 4-吡啶 酮(4-吡啶酮)衍生物和它们在化学治疗某些寄生虫感染，如疟疾，特别是恶性疟原虫感染 中的用途。用于化学治疗某些寄生虫感染如疟疾，特别是恶性疟原虫感染的特别优选的 4_吡啶酮衍生物为根据式(I)的3-氯-6-(羟基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基) 氧基]苯基}氧基)苯基]-4 (IH)-吡啶-酮，及其药学上可接受的盐。
(I) PCT专利申请号PCT/EP2007/055188，公开号WO 2007/138048 (其内容引入作为参 考)描述了非溶剂化的、游离碱形式的式(I)的化合物的合成。如此得到的式(I)的化合 物称为“晶型(Form) 1”且为结晶白色粉末。式⑴化合物的晶型1的特征为以下XRD图，该XRD图根据文中所述的方法用2 θ 角表示且使用铜Κα-放射(45kV/40mA)以0.02° 2 θ步长用衍射仪获得，其中该XRD图 包括在 5. 6，11. 2，14. 1，14. 3，16. 3，16. 8，18. 5,20. 7,21. 0,21. 2,22. 2,22. 5,23. 4,24. 9， 28. 3，28. 5，31. 2，31. 5，32. 9，34. 2，37. 1 和 40. 0 度的 2 θ 角2Θ)，且误差容限为约 士0. 1 度，其分别相应于在 15. 7,7. 9,6. 3,6. 2,5. 4,5. 3,4. 8,4. 3,4. 2,4. 2,4. 0,3. 9,3. 8， 3. 6，3. 2，3. 1，2. 9，2. 8，2. 7，2. 6，2. 4 和 2. 2 埃(A)的 d_ 间距。式(I)化合物的晶型1进一步的特征在于其提供与图5基本相同的X-射线粉 末衍射(XRD)图，其中该XRD图用2Θ角表示且根据文中所述的方法使用铜Ka-放射 (45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得。式(I)化合物的晶型1的特征还在于以下拉曼光谱，其根据文中所述的方法使用 装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨 率获得，该拉曼光谱包含在 349, 376,407, 595,604,634,811,868,1049，1157，1167，1208， 1296，1342，1452，1507，1525，1580，1603，1616，2924，3071 和 3084cm-1 处的峰，且误差容限 为约 士 IcnT1。式(I)化合物的晶型1进一步的特征在于其提供与图6基本相同的拉曼光谱，其 中该拉曼光谱根据文中所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器 的傅里叶变换(FT)拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。式(I)化合物的晶型1进一步的特征在于其提供与图8基本相同的热重量分析 (TGA)曲线，其中该TGA根据文中所述的方法使用敞开的(open)钼锅以15°C /分钟的加热 速率进行。多晶型现象定义为元素或化合物结晶为多于一种不同的结晶相的能力。因此 多晶型物为具有相同分子式的不同的固体，然而因为任何固体的性质依赖于其结构，不 同的多晶型物可显示不同的物理特性，如不同的溶解度，不同的熔点，不同的溶出曲线 (dissolution profiles)，不同的热稳定性和/或光稳定性，不同的保存期限，不同的悬浮 性质和不同的生理吸收率。在结晶固体中包含溶剂生成溶剂化物，且在水为溶剂的情况下， 为水合物。化合物的多晶型可通过以下方法彼此之间和与化合物的非晶相之间区分包括但 不限于X-射线衍射(XRD)法，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法，差示扫描量热法(DSC)和固态 核磁共振波谱法(SSNMR)。

发明内容
晶型2本发明提供式(I)的化合物的多晶型物，称为“晶型(Form)2”。作为第一方面，本发明提供式(I)的晶体化合物(晶型2)，其特征为与

图1基本相 同的拉曼光谱，其中该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液 氮冷却的Ge检测器的傅里叶变换(FT)拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。作为第二方面，本发明提供特征为以下拉曼光谱的式(I)的晶体化合物(晶型2)， 该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器 的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得，该拉曼光谱包含在选自以下的5个或更多位 置处的峰364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602， 1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o作为第三方面，本发明提供特征为以下拉曼光谱的式(I)的晶体化合物(晶型2)， 该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的 FT拉曼光谱仪以4CHT1的光谱分辨率获得，该拉曼光谱包含在364，414，429，587，600，642， 811，1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 处的 峰。作为第四方面，本发明提供特征为以下拉曼光谱的式(I)的晶体化合物(晶型2)， 该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器 的FT拉曼光谱仪以4CHT1的光谱分辨率获得，该拉曼光谱包含在364，414，429，587，1074， 1270，1527，2937 和 3087cm-1 处的峰。作为第五方面，本发明提供特征为以下拉曼光谱的式(I)的晶体化合物(晶型 2)，该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测 器的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得，该拉曼光谱包含在414，429，587，1270和 2937cm-1 的峰。作为第六方面，本发明提供式(I)的晶体化合物(晶型2)，其特征为与图2基本相 同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中该XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜 Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得。作为第七方面，本发明提供特征为以下XRD图的式(I)的晶体化合物(晶型2)，该 XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 长用衍射仪获得，其中该XRD图包括在选自以下的4个或更多位置处的2 θ角5. 0，10. 1， 14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6，19. 8,20. 0,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7,25. 4， 26. 0，26. 5，28. 0，33. 9,37. 5, 39. 1 和 40. 3 度，其分别相应于在 17. 6，8. 8，6. 2，5. 8，5. 4， 5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,3. 5,3. 4,3. 4,3. 2,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2 埃(人)的d-间距。作为第八方面，本发明提供特征为以下XRD图的式(I)的晶体化合物(晶型2)，该 XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 长用衍射仪获得，其中该 XR 图包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6，19. 8， 20. 0，20. 3，20. 9，22. 5，23. 3，23. 6，23. 7，25. 4，26. 0，26. 5，28. 0，33. 9，37. 5,39. 1 和 40. 3度的 2 θ 角，其分别相应于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2， 3. 9，3. 8，3. 8，3. 7，3. 5，3. 4，3. 4，3. 2，2. 6，2. 4，2. 3 和 2. 2 埃(A)的 d_ 间距。作为第九方面，本发明提供特征为以下XRD图的式(I)的晶体化合物(晶型2)，该 XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Κα -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 长用衍射仪获得，其中该 XRD 图包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0，25. 4， 26. 0,26. 5 和 28. 0 度的 2 θ 角，其分别相应于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4，
3.5，3. 4，3. 4 禾口 3. 2 埃(A)的 d_ 间距。作为第十方面，本发明提供特征为以下XRD图的式(I)的晶体化合物(晶型2)，该 XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Κα -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步 长用衍射仪获得，其中该 XRD 图包括在 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0，25. 4， 26. 0，26. 5 和 28. 0 度的 2 θ 角(° 2 θ )，其分别相应于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,
4.4,3.5, 3. 4，3. 4和3. 2埃(人)的d_间距，且进一步特征为以下拉曼光谱，该拉曼光谱根据 本文所述的方法使用装配有1 θ 64nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼光谱仪 以4CHT1的光谱分辨率获得，该拉曼光谱包含在364，414，429，587，1074，1270，1527，2937和 3087CHT1处的峰，且误差容限为约士 lcnT1。作为第十一方面，本发明提供式(I)的晶体化合物(晶型2)，其具有与图3基本 相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图，其中该DSC以15°C /分钟的扫描速率使用皱褶的 (crimped)铝锅根据本文所述的方法进行。作为第十二方面，本发明提供式(I)的晶体化合物(晶型2)，其特征为与图4基本 相同的热重量分析(TGA)曲线，其中该TGA使用敞开的钼锅以15°C /分钟的加热速率根据 本文所述的方法进行。作为另一方面，本发明提供包含根据本发明的式(I)的晶体化合物(晶型2)的药 物组合物。该药物组合物可还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。式(I)的晶体化合物(晶型2)可用于治疗或预防由某些寄生虫感染，如疟原虫恶 性疟原虫，艾美球虫属，卡氏肺孢子虫(Pneumocytis carnii)，克氏锥虫，布氏锥虫或杜氏 利什曼原虫引起的寄生原虫感染引起的疾病。在另一方面，本发明提供用于治疗，特别是治疗或预防由某些寄生虫感染引起的 疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病的根据本发明的式(I)的晶体化合物 (晶型2)。在另一方面，本发明提供用于治疗或预防由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾， 特别是恶性疟原虫感染引起的疾病的根据本发明的式(I)的晶体化合物(晶型2)。在另一方面，本发明公开了治疗患有由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别 是由恶性疟原虫感染引起的疾病的人或动物患者的方法，其包括向所述人或动物患者给药 有效量的根据本发明的式(I)的晶体化合物(晶型2)。在一方面，所述患者为人。在另一方面，本发明提供根据本发明的式(I)的晶体化合物(晶型2)在制备用于 治疗或预防由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病的 药物中的用途。附图简述
图1.根据本发明的式⑴化合物的晶型2的拉曼光谱。χ-轴为波数(cnT1)且 y-轴为任意单位的强度。该拉曼光谱根据本文所述的方法使用具有1064nm激发激光器和 液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。图2.根据本发明的式(I)化合物的晶型2的XRD图。该XRD图用2 θ角表示且 根据本文所述的方法使用铜Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得。图3.根据本发明的式(I)化合物的晶型2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。 DSC根据本文所述的方法以15°C /分钟的扫描速率，使用皱褶的铝锅进行。图4.根据本发明的式(I)化合物的晶型2的热重量分析(TGA)曲线。TGA以15°C/ 分钟的扫描速率使用敞开的钼锅根据本文所述的方法测量。图5.式(I)化合物的晶型1的XRD图。该XRD图用2 θ角表示且根据本文所述 的方法使用铜Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得。图6.式(I)化合物的晶型1的拉曼光谱。χ-轴为波数(cnT1)且y-轴为任意单 位的强度。该拉曼光谱根据本文所述的方法使用具有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge 检测器的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。图7.式(I)化合物的晶型1的差示扫描量热法(DSC)热分析图。DSC根据本文所 述的方法以15°C /分钟的扫描速率，使用皱褶的铝锅进行。图8.式(I)化合物的晶型1的热重量分析(TGA)曲线。TGA根据本文所述的方法 以15°C /分钟的扫描速率使用敞开的钼锅测量。图9.式(I)化合物的晶型3的XRD图。该XRD图用2 θ角表示且根据本文所述 的方法使用铜Ka -放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得，其在约190°C的高 温，且使用热阶段(hot stage) 0发明详述本发明提供式(I)化合物的晶型(晶型2)相比其它多晶型或非晶相具有一种或 多种有利的药物特性或其它优点。本发明的晶型比晶型1在环境温度，例如23°C热力学稳 定性更高。晶型1和晶型2的相对热力学稳定件式(I)的化合物的晶型1和2在环境温度下都稳定。式(I)化合物的晶型1和2 之间的竞争熟化(ripening)实验在以下条件进行i)在23°C在丙酮和1_丙醇的混合物 中；ii)在10°C在丙酮中和iii)在50°C在丙酮中。在这些熟化实验的每一个中，晶型1转 化为晶型2。这些结果显示晶型2在10°C至50°C比晶型1热力学稳定性更高。本领域熟练技术人员将理解相比其它多晶型或给定化合物的非晶相热力学稳定 性更高的多晶型物具有许多优点。例如，预期使用热力学稳定性更高的多晶型物能使化合 物制备过程中和配制过程中多晶型变化的风险减至最低，以及最大化最终产品和药物产品 的化合物的稳定性和保存期限。本发明的晶型(晶型2)其它理想的性质包括该晶型的非吸湿性。式(I)化合物的多晶型可使用多种常规分析技术表征和区别，包括但不限于X-射 线粉末衍射(XRD)法，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法，差示扫描量热法(DSC)和固态核磁共 振波谱法(SSNMR)。本文使用的“式⑴化合物的晶型2”是指以下任一种
1)特征为与图1基本相同的拉曼光谱的式(I)化合物的晶型，其中该拉曼吸收光 谱根据本文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼 光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。2)特征为与图2基本相同的X-射线粉末衍射(XRD)图的式(I)的晶体化合 物，其中该XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Κα-放射(45kV/40mA)以 0.02° 2 θ步长用衍射仪获得。3)具有与图3基本相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图的式(I)的晶体化合 物，其中该DSC根据本文所述的方法使用皱褶的铝锅以15°C /分钟的扫描速率进行。4)特征为与图4基本相同的热重量分析(TGA)曲线的式(I)的晶体化合物，其中 该TGA根据本文所述的方法以15°C的扫描速率进行。晶型2的拉曼光谱根据本发明的式(I)化合物的晶型(即，晶型2)的拉曼光谱可使用分析化学和 物理表征领域技术人员已知的常规设备和技术确定。图1的拉曼光谱使用装配有1064nm 激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼光谱仪以4cm—1的光谱分辨率获得。波数以 cm—Hx轴)相对散射光的强度(y轴)绘图。式(I)化合物的晶型2的拉曼光谱观察到的 代表性峰如下364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527， 1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o本领域技术人员应理解，并非需要所有这些拉曼峰才能将分析的样品确定地鉴别 为式(I)化合物的晶型2。式(I)化合物的晶型2可通过在选自以下的5个或更多位置存在 峰而鉴别364,414,429, 587,600,642,811,1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602， 1617，2937，3057，3071 和 3087cm_1o 更特别地，至少在 414，429，587，1270 和 2937cm-1 存在 峰，在一方面，存在2，3或4个其它峰，而在另一方面，所有上述峰都存在。基于使用的具体光谱仪和分析者的样品制备技术，预期在观察的拉曼峰中稍有变 化。在以上报道的各个峰指定(peak assignments)中存在某种误差容限。上述峰指定中 的误差容限为约士 lcnT1。在一方面，上述峰指定中的误差容限为士 lcnT1。因为某种误差容限可能存在于峰指定中，比较拉曼光谱以鉴别式(I)化合物的样 品的具体晶型的有用的方法是将样品的拉曼光谱覆盖于式(I)化合物的另一晶型(例如晶 型2)的拉曼光谱上。例如，本领域技术人员可将式(I)化合物的样品(例如晶型2)的拉 曼光谱，例如使用如上所述的方法获得的，覆盖于图1上，且使用本领域专门技能和知识， 方便地确定该样品的拉曼光谱是否与式(I)化合物的晶型2的拉曼光谱基本相同。如果该 拉曼光谱与图1基本相同，该样品可方便和准确地鉴别为式(I)化合物的晶型2。晶型2的XRD图式(I)化合物的晶型2的X-射线粉末衍射图可使用分析化学和物理表征的领域 技术人员已知的常规技术和设备确定。图2的衍射图使用铜Ka放射在装配有Philips X' Celerator Real Time Multi Strip (RTMS)检测器的 PhilipsX，Pert Pro 衍射仪上获 得。该样品填充进零背景样品架(zero backgroundholder)且使用以下采集参数从2至 40° 2 θ扫描40mA，45kV，0.02° 2 θ步长，40秒步长时间(step time)。该样品在分析过 程中以25rpm旋转。式⑴化合物的晶型2的粉末样品用于制备图2的XRD图。2 θ角(度)(χ-轴)相对根据每秒计数率的峰强度(y_轴)绘图。各晶型的XRD图是独特的，显示可用2 θ角 2 θ )、d-间距(人)和/或相对峰强度表示的一组独特的衍射峰。2 θ衍射角和相应的d-间距值说明XRD图中各个峰的位置。使用Bragg方程以观 察的2 θ角和铜Κα波长计算d-间距值。基于使用的具体衍射仪和分析者的样品制备技 术，预期在观察的2 θ角和d-间距中稍有变化。预期相对峰强度有更多变化。由于晶体形 态学差异产生的优选取向可观察到大的相对峰强度的变化。观察的2 θ角和d-间距的变 化也可根据测量该值的温度而观察到。鉴别化合物的确切晶型应主要基于观察的2 θ角或 d-间距，而相对峰强度的重要性较小。为鉴别式(I)化合物的晶型2，某些特征的2 θ角峰 出现于 5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6，20. 0,25. 4，26. 0，26. 5 和 28. 0 度，其分别相 应于在 17. 6,8. 8,6. 2,5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4,3. 5,3. 4,3. 4 和 3. 2 埃(A)的 d_ 间距。尽管本领域技术人员可从这些特征的2 θ角峰或d-间距鉴别晶型2，但是在一些 情况下可能需要依赖其它2 θ角或d-间距以鉴别式(I)化合物的晶型2。除了上述峰，式⑴化合物的晶型2还通常存在2 θ角。例如，式⑴化合物的晶 型2可通过基本在以下位置的另外的2 θ角峰进一步表征17. 7，19. 8，20. 3，20. 9，22. 5， 23. 3，23. 6，23. 7，33. 9,37. 5, 39. 1 和 40. 3 度，其分别相应于在 5. 0,4. 5,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8, 3. 8,3. 7,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2 埃(A)的 d_ 间距。在一方面，至少4个，且更具体所有上述的峰都用于鉴别式(I)化合物的晶型2。基于式⑴化合物的晶型2的XRD图的上述特征，本领域技术人员可易于识别晶 型2。本领域技术人员应理解使用本文所述方法获得的式(I)化合物的晶型2的样品的XRD 图可显示另外的峰。一些误差容限存在于以上报告的2 θ角指定和d-间距的每一个中。确定2 θ角 和d-间距中的误差随着增加衍射扫描角或减少d-间距而减少。误差容限将依赖于许多因 素，包括测量所述值的确切温度。对于上述各峰指定上述2 θ角中的误差容限为约士0.1 度。在一方面，上述2 θ角中的误差容限为士0.1度。因为在2 θ角和d-间距的指定中可能有一些误差容限，比较XRD图以鉴别式(I) 化合物的样品的具体晶型的有用的方法是将样品的XRD图覆盖在式(I)化合物已知晶型的 XRD图，例如晶型2的XRD图上。例如，本领域技术人员可将例如使用本文所述的方法获得 的式(I)化合物的样品(例如晶型2)的XRD图覆盖在图2上，且使用本领域专门技能和知 识，方便地确定该样品的XRD图是否与式(I)化合物的晶型2的XRD图基本相同。如果该 XRD图与图2基本相同，该样品可容易地且精确地鉴别为晶型2。晶型2的DSC热分析图差示扫描量热法(DSC)在装配有冷冻的冷却系统的TA仪器Q1000差示扫描热量 计上进行。该DSC热分析图绘制了相对温度的热流量(瓦/每秒)。式⑴化合物的晶型2 的DSC热分析图，如图3所示，显示了起始温度在约201°C的小的吸热，其相应于以固体-状 态从晶型2至“晶型3”的多晶型变化。通过积分该吸热确定的该多晶型变化的焓为约20J/ go在该温度观察到的多晶型指定为式(I)的化合物的“晶型3”。在约276°C，在DSC热分 析图中观察到尖锐的峰，其相应于式(I)的化合物的晶型3的熔体。
预期在观察到的关于式(I)的化合物的晶型2的DSC热分析图的吸热中有明显变 化，基于使用的具体仪器和锅结构，分析者的样品制备技术，以及样品颗粒尺寸和重量。关 于式(I)的化合物的晶型2，基于样品颗粒尺寸观察到特别明显的变化。某些误差容限通常 存在于以上报告的吸热特性中。关于式(I)的化合物的晶型2，误差容限在士20°C的级别。晶型1的DSC热分析图比较起来，式⑴化合物的晶型1的DSC热分析图，如图7所示，显示了起始温度 在约107°C的小的吸热，其相应于以固体-状态从晶型1至“晶型3”的多晶型变化。通过 积分该吸热确定的该多晶型变化的焓为约10J/g。在该温度观察到的多晶型指定为式(I) 的化合物的“晶型3”，即，其为与加热晶型2的过程中观察到的多晶型相同的多晶型，如上 述关于晶型2的DSC热分析图所讨论的。在约276°C，在DSC热分析图中观察到尖锐的峰， 其相应于式(I)的化合物的晶型3的熔体。晶型3的XRD图获自晶型1的式(I)的化合物的晶型3的特征为以下XRD图，该XRD图用2 θ 角表示，且根据本文所述的方法在约190°C的高温下使用铜Κα-放射(45kV/40mA)以 0.02° 2 θ步长用衍射仪获得，其中该XRD图包括在5. 9，11. 8，13. 7，14. 2，14. 5，15. 4， 16. 3,17. 7,18. 5,18. 9,19. 8,20. 6,21. 4，22. 0,23. 6,23. 9, 28. 0,28. 7, 32. 8 和 37. 5 度的 2 θ 角(° 2 θ )，其分别相应于在 15. 0,7. 5,6. 5,6. 2,6. 1,5. 7,5. 4,5. 0,4. 8,4. 7,4. 5,4. 3， 4. 1,4. 0,3. 8,3. 7,3. 2,3. 1，2. 7 和 2. 4 埃(A)的 d_ 间距。式(I)化合物的晶型3进一步的特征在于其提供与图9基本相同的X-射线粉 末衍射(XRD)图，其中该XRD图用2Θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Ka-放射 (45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪，在约190°C的高温，且使用温阶(hot stage)获 得。熟练技术人员将理解XRD图中观察到的式(I)的化合物的晶型3提供的峰可显示 不同，例如，如果在与约190°C的温度不同的温度下测量，用于测量上述报道的XRD图，该峰 可在转移的位置观察到。晶型2的热重量分析(TGA)曲线热重量分析(TGA)使用 TA Instruments Thermal Analysis System, ModelTGA Q500进行。该TGA曲线(或痕迹)绘制了在不同温度下样品的重量(或重量％ )。式(I)化 合物的晶型2的TGA曲线(或痕迹)显示在室温和200°C之间的微量重量变化，其与晶型2 为非溶剂化的形式一致。观察的曲线(痕迹)的轻微变化基于使用的具体仪器和锅构型、分析者的样品制 备技术、样品尺寸和分析前样品的储存条件而预期。一些误差容限在以上报道的曲线(或 痕迹)中存在。上述任何分析技术可单独或组合使用以鉴别式(I)化合物的具体形式。此外， 也可使用其它物理表征方法以鉴别该表征的式(I)化合物的晶型2。本领域技术人员已 知的用于物理表征晶型或溶剂化物的鉴别的合适的技术的实例包括但不限于X-射线衍 射(XRD)法，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法，差示扫描量热法(DSC)和固态核磁共振光谱法 (SSNMR)。这些技术可单独使用或与其它技术组合使用以表征未知形式的式(I)的化合物的样品，且将晶型2与式(I)化合物的其它形式区分。本发明包括基本纯的形式的式(I)化合物的晶型2和与式(I)化合物的其它形式 混合的式(I)化合物的晶型2。关于“基本上纯的”是指与组合物中式(I)化合物的其它形 式相比该组合物包含至少90%的式(I)化合物的晶型2，且更特别地至少95%的晶型2，且 在一方面，至少97%的式(I)化合物的晶型2。药物组合物式(I)化合物的晶型2通常，但不必须，在给药于患者前配制成药物组合物。在一 方面，本发明涉及包含式(I)化合物的晶型2的药物组合物。在另一方面，本发明涉及包含 式(I)化合物的晶型2和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述赋形剂必须为“可接受的”，意思是与制剂中的其它成分相容且不损害接受
者ο本发明的药物组合物可制备和包装为原料药形式(bulk form)，其中可以提取安 全和有效量的式(I)化合物的晶型2且然后给予患者，如片剂、胶囊、瓶或囊或糖浆(溶液 或悬浮液)中的粉末。另一方面，本发明的药物组合物可制备和包装成单位剂型，其中各实 际分离的单元包含安全和有效量的式(I)化合物的晶型2。当制备成单位剂型时，本发明 的药物组合物通常包含约0. Img至5000mg，在另一方面约0. Img至lOOOmg，在另一方面约 0. Img至lOOmg，在另一方面0. Img至约50mg式(I)化合物的晶型2。本发明的药物组合物通常包含式(I)化合物的晶型2。然而，在某些实施方案中， 本发明的药物组合物可任选进一步包含一种或多种其它活性治疗化合物。本发明的药物组 合物通常包含多于一种药学上可接受的赋形剂。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组 合物包含一种药学上可接受的赋形剂。如本文所述，术语“药学上可接受的”是指适用于药物应用。式(I)化合物的晶型2以及一种或多种的药学上可接受的赋形剂通常配制成适用 于通过所需给药途径给药于患者的剂型。例如，剂型包括适用于以下给药途径的那些剂型 (1) 口服给药，如片剂，胶囊，囊片，丸剂，糖锭，粉末，糖浆，酏剂，悬浮液，溶液，乳剂，囊剂和 扁囊剂；(2)肠胃外给药，如无菌溶液，悬浮液，和用于重构(reconstitution)的粉末；(3) 经皮给药如经皮贴片；(4)直肠给药如栓剂；(5)吸入给药如气溶胶和溶液；以及(6)局部 给药如乳膏，软膏，洗剂，溶液，糊剂，喷雾剂，泡沫和凝胶。合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型而改变。此外，可选择用于 特殊功能的合适的药学上可接受的赋形剂，该赋形剂用于组合物中。例如，某些药学上可接 受的赋形剂可因其促进均勻剂型的制备的能力而选择。某些药学上可接受的赋形剂可因其 促进稳定剂型的制备的能力而选择。某些药学上可接受的赋形剂可因其一旦给药于患者 后，促进式(I)化合物的晶型2从一个器官或身体部分，运输或运送至另一器官或身体部分 的能力而选择。某些药学上可接受的赋形剂可因其增强患者适应性的能力而选择。合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂稀释剂，粘合剂，崩解剂， 润滑剂，助流剂，抗粘附剂，吸着剂，成粒剂，包衣剂，湿润剂，溶剂，共溶剂，悬浮剂，密度调 节剂，乳化剂，增甜剂，调味剂，味道掩蔽剂，着色剂，抗结块剂，润湿剂，螯合剂，增塑剂，粘 度增加剂，还原剂，抗氧化剂，防腐剂，稳定剂，增溶剂，表面活性剂，等渗调节剂，填充剂和 缓冲剂。熟练技术人员将理解某些药学上可接受的赋形剂可具有多于一种功能，且根据制剂中存在的赋形剂的多少和制剂中存在何种其它成分而起其它功能的作用。熟练技术人员具有本领域的知识和技术以使他们能选择适当量的合适的药学上 可接受的赋形剂以用于本发明。此外，对熟练技术人员有许多有用的资源描述了药学上 可接受的赋形剂且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington' s Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)，The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower PublishingLimited)禾口 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (Amer i canPharmaceut i cal Association 禾口 Pharmaceutical Press)。本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。本领域通 常使用的一些方法描述于 Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences (MackPublishing Company)中。在一方面，本发明涉及固体或液体口服剂型，如液体、片剂、锭剂或胶囊，其包含安 全和有效量的式(I)化合物的晶型2和赋形剂。该赋形剂可为稀释剂或填充剂的形式。合 适的稀释剂和填充剂通常包括，但不限于乳糖，蔗糖，葡萄糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，其它 多元醇(或糖醇)，淀粉(例如玉米淀粉，马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)，纤维素及其衍生物 (例如微晶纤维素)，碳酸钙，硫酸钙和磷酸氢钙。液体剂型通常由式(I)化合物的晶型2 在液体赋形剂中的悬浮液或溶液构成，该液体赋形剂为水或非水的，例如，乙醇，橄榄油，甘 油，合成或天然的单或聚甘油酯油，如Myglyol (可商购的中链甘油三酯)，葡萄糖(糖浆) 或水(例如含有添加的增香剂，悬浮剂，表面活性剂或着色剂)。当组合物为片剂，胶囊，囊 片，丸，糖锭，粉末，或锭剂形式时，可使用通常用于制备固体制剂的任何药物赋形剂。该赋 形剂的实例包括乳糖，蔗糖，右旋糖，甘露醇，山梨醇，其它多元醇(或糖醇)，淀粉(例如玉 米淀粉，马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)，纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)，硫酸钙和磷酸 氢钙，硬脂酸镁，白土，滑石，明胶，阿拉伯胶，硬脂酸，淀粉，纤维素，乳糖和蔗糖。当组合物 为胶囊形式时，任何常规包囊制剂是合适的，例如使用上述赋形剂或半固体，例如单或二癸 酸甘油酯，Gelucire 和Labrasol ，或硬胶囊壳，例如明胶。当组合物为软壳胶囊形式时， 例如明胶，可考虑任何通常用于制备分散体或悬浮液的药物赋形剂，例如水性胶质或油，且 可掺入软胶囊壳中。口服固体剂型可还包含粘合剂形式的赋形剂。合适的粘合剂包括，但不限于，淀粉 (例如玉米淀粉，马铃薯淀粉和预胶凝淀粉)，蔗糖，聚乙二醇，明胶，阿拉伯胶，藻酸钠，藻 酸，黄蓍胶，瓜尔胶，聚维酮，和纤维素及其衍生物(例如羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素)。 该口服固体剂型可还包含崩解剂形式的赋形剂。合适的崩解剂包括，但不限于，淀粉，纤维 素，交聚维酮，羟乙酸淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂 型可还包含润滑剂形式的赋形剂。合适的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸 钙，聚乙二醇，月桂基硫酸钠，硬脂基富马酸钠，滑石和液体石蜡。本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物的晶型2与药 学上可接受的赋形剂混合。组合物A以下组合物A通过在玻珠研磨机(bead milling machine)中将成分(a)悬浮在 含成分(c)、(d)和(b)的水溶液中以得到亚微米颗粒而制备。成分(e)、(f)和(g)用作分 散剂和加工助剂。将最终悬浮液喷雾干燥以得到喷雾干燥的粉末。该喷雾干燥的粉末可通过明胶胶囊包囊，其尺寸通过所需剂量大小确定。
式(I)化合物的晶型2可通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药。全身给药包括口服给药，肠胃外给药，经皮给药，直肠给药，和吸入给药。肠胃外给药是指除了肠内 给药外的给药途径，经皮或通过吸入，且通常通过注射或输注。肠胃外给药包括静脉内，肌 内和皮下注射或输注。吸入是指给药于患者的肺，无论通过口或通过鼻的通道吸入。局部 给药包括经皮肤施用于皮肤，以及眼内、口腔(例如舌下)、直肠、阴道内和鼻内给药。用于口服给药的制剂可适当地配制以得到式⑴化合物的晶型2的控制释放/延 长释放。式(I)化合物的晶型2可仅给药一次，或根据以下给药方案给药，其中多个剂量以 变化的时间间隔给药预定的时间周期。例如，剂量可每天给药一次、两次、三次或四次。剂量 可给药直到获得所需的治疗效果或无限期地保持所需的治疗效果。剂量也可根据预期治疗 的性质而改变，例如相比于对正在治疗的疾病的预防，可给予更大剂量的化合物用于改善。 式(I)化合物的晶型2的合适的给药方案取决于化合物的药代动力学特性，如吸收、分布和 半衰期，其可通过熟练技术人员确定。此外，式(I)化合物的晶型2的合适的给药方案，包 括该方案给药的持续时间，取决于化合物的给药途径，取决于治疗的疾病、治疗的疾病的严 重性、治疗患者的年龄和身体状况、治疗患者的病历、任何同时进行的治疗的性质、所需治 疗效果，和熟练技术人员的知识和专门技能范围内的类似因素。该熟练技术人员还应理解 合适的给药方案可能需要根据对个体患者的给药方案的响应或随着时间进行调整，因为个 体患者要变化。还应理解如果如本文进一步讨论的，式(I)化合物的晶型2与一种或多种 其它活性治疗剂组合给药，式(I)化合物的晶型2的给药方案也可按需要根据一种或多种 其它活性治疗剂的性质和量而改变。典型日剂量可根据所选的具体给药途径而改变。口服给药的典型日剂量为约0. 01 至约75mg/kg，在一方面为约0. 01至约25mg/kg，在另一方面约0. 1至约14mg/kg。肠胃外 给药的典型日剂量为约0. 001至约10mg/kg ；在一个实施方案中为约0. 01至约6mg/kg。在 一个实施方案中，该化合物的日剂量范围为IOO-IOOOmg/天。式(I)化合物的晶型2也可与其它活性治疗剂组合使用。因此本发明在另一方面 提供，包含式(I)化合物的晶型2与另一活性治疗剂的组合。当式I化合物的晶型2与第 二活性治疗剂(其对相同疾病状态具有活性)组合使用时，各化合物的剂量可与该化合物 单独使用时的剂量不同。合适的剂量由本领域技术人员易于理解。应理解用于治疗的本发 明化合物的量将根据治疗的疾病的性质以及患者的年龄和疾病而改变，且最终由主治医师 或兽医而决定。本发明的化合物可单独使用或与一种或多种其它活性治疗剂，如其它抗寄生虫 药，例如抗疟疾药组合使用。这种其它活性治疗剂包括抗疟疾药，如氯喹，甲氟喹，伯氨喹，奎宁，青蒿素，卤泛 群，多西环素，阿莫地喹(amodiquine)，阿托伐醌，他非诺喹，氨苯砜，氯胍，磺胺多辛，乙胺 嘧啶，chlorcycloguanil，环氯胍和防治疟(fansidar)。上述组合可方便地以药物制剂的形式使用，且这种包含上述组合和药学上可接受 的赋形剂的药物制剂构成本发明另一方面。该组合的各成分可顺序或同时以单独的或组合 的药物制剂形式通过任何方便的途径给药。当顺序给药时，可首先给药本发明的化合物或一种或多种其它活性治疗剂。当同 时给药时，该组合可以相同或不同药物组合物给药。当组合在相同制剂中时，应理解本发明的化合物和一种或多种其它活性治疗剂必须稳定且彼此和与制剂的其它成分相容。当单独 配制时，本发明的化合物和一种或多种其它活性治疗剂可以任何方便制剂提供，方便地以 本领域已知的该化合物的方式提供。实施例以下实施例仅用于说明且不用来以任何方式限制本发明的范围。晶型2的制备式(I)的化合物的晶型1可通过PCT专利申请号PCT/EP2007/055188(公开为WO 2007/138048)描述的方法制备。实施例1式⑴的化合物的晶型1可使用以下方案1的方法转化为式⑴的化合物的晶型 2
从四氢呋喃 和水的混合
晶型1物中重结晶品型2方案1晶型2可通过从四氢呋喃和水的混合物中重结晶晶型1而制备。特别是其为使用 四氢呋喃和水的结晶的实验室规模的方法。实施例2将晶型l(700mg)在环境温度在三氟乙醇(IOml)中淤浆化几个小时，用晶型2引 晶并经过24小时以得到所需的多晶型2。实施例3晶型1 (60mg)在10至40°C (循环的温度)在三氟乙醇(Iml)中淤浆化48小时以 得到所需的多晶型2。实施例4将晶型1 (200g, 1. Owt)悬浮于四氢呋喃(884ml,4. 42vol)和水(180ml,0. 90vol) 的混合物中。将悬浮液加热至回流以得到澄清的淡黄色溶液。将该溶液管内(inline)-过 滤至另一反应器中，产生一些固体沉淀。将所得悬浮液加热至回流，导致所有固体溶解。在 溶剂水平面上方，反应器壁上固体开始形成。将混合物保持在65°C且添加四氢呋喃(52ml， 0. 26vol)和水(11ml, 0. 055vol) 0将温度缓慢冷却至56°C，且添加晶型2的固体晶种(lg， 0. 005wt)，且将所得浑浊的溶液搅拌0. 5小时。在56°C的温度，经165分钟添加水(260ml， 1.3vol)0将溶液在56°C保持30分钟。将悬浮液通过ramp经3小时冷却至0°C。将悬 浮液在0°C再保持10小时。过滤混合物且滤饼用丙酮(380ml，1. 9vol)/四氢呋喃(40ml， 0. 2vol)混合物洗涤，然后用丙酮(2x420ml，2. lvol)洗涤。在50°C真空干燥得到多晶型2， 其为白色固体(86%产率)。实施例5将晶型1(8. 81kg，l.Owt)悬浮于四氢呋喃(41. 5L,4. 7vol)和水(8. 5L,0. 96vol)的混合物中。将悬浮液加热至回流以得到澄清的淡黄色溶液。将该溶液管内-过滤至另一 反应器中。将过滤的溶液加热至62°C以使所有固体溶解。将混合物冷却至60°C，且添加晶 型2的固体晶种(43g，0. 005wt)。将所得悬浮液在58-59°C搅拌0. 75小时，然后经117分钟 添加水(11. 4L，1. 29vol)。将溶液在58°C保持87分钟。将悬浮液通过ramp经4小时冷却 至0_5°C。将悬浮液在0-5°C再保持9小时。过滤混合物且滤饼用丙酮(17. 0L, 1. 93vol)/ 四氢呋喃(2. 0L, 0. 22vol)混合物洗涤，然后用丙酮(2xl9L,2. 16vol)洗涤。在50°C真空干 燥得到多晶型2，其为白色固体(83%产率)。拉曼光谱拉曼分析在具有Microstage附件的FT拉曼光谱仪上进行。将约5_20mg样品置 于不锈钢或镀金样品杯中。将轻微压力施加于样品顶部以压紧具有光滑表面的粉末。式(I)化合物的晶型2的拉曼光谱中观察到的代表性峰如下364，414，429，587， 600,642,811,1074,1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 ο上述峰指定的误差容限为约士 lcnT1。在一方面，上述峰指定的误差容限为 士Icm 1OX-射线粉末衍射(XRD)图2的衍射图使用铜Ka放射在装配有Philips V Celerator Real TimeMulti Strip(RTMS)检测器的Philips X' Pert Pro衍射仪上获得。该样品填充进零背景样品 架(zero background holder)且使用以下采集参数从2至40 ° 2 θ扫描40mA，45kV， 0.02° 2 θ步长，40秒步长时间(st印time)。该样品在分析过程中以25rpm旋转。使用式⑴化合物的晶型2的粉末样品获得图2的XRD图。式(I)化合物的晶型2 可通过某些在 5.0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，18. 9，19. 6， 20. 0，25. 4，26. 0，26. 5和28. 0度的特征的2 θ角峰鉴别，其分别相应于在17. 6,8. 8,6. 2， 5. 8,5. 4,4. 7,4. 5,4. 4,3. 5, 3. 4，3. 4 和 3. 2 埃(A)的 d_ 间距。其它2 θ 角峰基本在以下位置17. 7，19. 8,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7， 33. 9,37. 5,39. 1 和 40. 3 度，其分别相应于在 5. 0,4. 5,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,2. 6，
2. 4，2. 3 禾口 2. 2 埃(A)的 d-间距。上述各峰指定中的上述2 θ角的误差容限为约士0.1度。在一方面，上述2 θ角 的误差容限为士0.1度。差示扫描量热法(DSC)DSC在装配有冷冻的冷却系统的TA仪器Q1000差示扫描热量计上进行。样品在皱 褶的铝锅中从25加热至300°C，使用15°C /min的加热速率。关于式⑴化合物的晶型2，熔解热的误差容限在+20°C和士 10J/g的级别。热重量分析(TGA)TGA用TA Instruments Model Q500系统进行。样品置于敞开的钼锅中。式⑴化合物的晶型2的TGA在环境温度和200°C之间显示可忽略的重量变化，其 与晶型2为非溶剂化的形式一致。
权利要求
式(I)的晶体化合物(晶型2)，其特征为XRD图，该XRD图用2θ角表示且根据本文所述的方法，使用铜Kα 放射(45kV/40mA)以0.02°2θ步长用衍射仪获得，其中该XRD图包括在5.0，10.1，14.2，15.1，16.4，18.9，19.6，20.0，25.4，26.0，26.5和28.0度的2θ角(°2θ)，且误差容限为约±0.1度，其分别相应于在17.6，8.8，6.2，5.4，5.8，4.7，4.5，4.4，3.5，3.4，3.4和3.2埃的d 间距。FPA00001188097900011.tif,FPA00001188097900012.tif
2.根据权利要求1的式(I)的晶体化合物(晶型2)，进一步的特征在于其提供XRD图， 该XRD图用2 θ角表示且根据本文所述的方法使用铜Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ 步长用衍射仪获得，其中该XRD图包括在5. 0，10. 1，14. 2，15. 1，16. 4，17. 7，18. 9，19. 6， 19. 8,20. 0,20. 3,20. 9,22. 5,23. 3,23. 6,23. 7,25. 4,26. 0,26. 5,28. 0,33. 9,37. 5,39. 1, 40. 3度的2 θ角2 θ )，且误差容限为约士 0. 1度，其分别相应于在17. 6，8. 8，6. 2，5. 8， 5. 4,5. 0,4. 7,4. 5,4. 5,4. 4,4. 4,4. 2,3. 9,3. 8,3. 8,3. 7,3. 5,3. 4,3. 4,3. 2,2. 6,2. 4,2. 3 和 2. 2埃(人)的d-间距。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)的晶体化合物(晶型2)，进一步的特征在于 其提供与图2基本相同的X-射线粉末衍射(XRD)图，其中该XRD图用2 θ角表示且根据本 文所述的方法使用铜Ka-放射(45kV/40mA)以0. 02° 2 θ步长用衍射仪获得。
4.式(I)的晶体化合物 (I)(晶型2)，其特征为使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼 光谱仪以4CHT1光谱分辨率根据本文所述的方法获得的拉曼光谱，该拉曼光谱包含在364， 414，429，587，1074，1270，1527,2937 和 3087cm-1 处的峰，且误差容限为约 士 lcnT1。
5.根据权利要求4的式(I)的晶体化合物(晶型2)，进一步的特征在于其提供根据本 文所述的方法使用装配有1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的FT拉曼光谱仪以 4CHT1的光谱分辨率获得的拉曼光谱，该拉曼光谱包含在364，414，429，587，600，642，811， 1074，1153，1167，1209，1270，1346，1527，1602，1617，2937，3057，3071 和 3087cm-1 处的峰，且误差容限为约士 IcnT1。
6.根据权利要求4或权利要求5的式(I)的晶体化合物(晶型2)，进一步的特征在 于其提供与图1基本相同的拉曼光谱，其中该拉曼光谱根据本文所述的方法使用装配有 1064nm激发激光器和液氮冷却的Ge检测器的傅里叶变换(FT)拉曼光谱仪以^nT1的光谱 分辨率获得。
7.式(I)的晶体化合物(晶型2)，其根据权利要求1至3中任一项表征，且进一步根 据权利要求4至6中任一项表征。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)，进一步的特征在于其 提供与图4基本相同的热重量分析(TGA)曲线，其中该TGA使用敞开的钼锅以15°C /分钟 的加热速率根据本文所述的方法进行。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)以 及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-8中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)，其用于治疗。
11.根据权利要求1-8中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)，其用于治疗或预防 由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病。
12.根据权利要求1-8中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)在制备用于治疗或预 防由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病的药物中的 用途。
13.治疗患有由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的 疾病的人或动物患者的方法，该方法包括向所述人或动物患者给药有效量的根据权利要求 1-8中任一项的式(I)的晶体化合物(晶型2)。
14.根据权利要求13的方法，其中所述患者为人。
全文摘要
本发明涉及化合物3-氯-6-(羟基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吡啶酮的多晶型，制备它的方法，包含它的药物组合物和药物，和该多晶型物、组合物和药物在治疗或预防由某些寄生虫感染引起的疾病如疟疾，特别是由恶性疟原虫感染引起的疾病中的用途。
文档编号A61K31/44GK101932561SQ200880125917
公开日2010年12月29日 申请日期2008年11月27日 优先权日2007年11月30日
发明者里基·库奇, 陈平运 申请人:葛兰素集团有限公司