专利名称：调节细胞膜电位的方法
技术领域：
本文提供使用自组装化合物调节细胞膜的膜电位的方法。本文还提供使用本文公开的自组装化合物调节细胞膜中的天然电压依赖性离子通道的方法。本文进一步提供通过使用本文公开的自组装化合物治疗、预防和/或管理与异常的膜电位响应相关的疾病的方法。
背景技术：
膜电位，即跨活细胞膜的电位差，是活细胞的固有特征。许多重要的生理过程，例如神经元信号转导、肌收缩、心血管功能和免疫应答，涉及膜电位的改变。一般而言，细胞的膜电位尤其取决于3种因素1)在细胞内侧和外部的离子浓度；2)细胞膜对那些离子通过特定离子通道的通透性；和幻保持跨膜的离子浓度的生电泵的活性。因此，可以选择性介导离子跨细胞膜转移的离子通道可能对建立和控制细胞的膜电位起关键作用。尽管离子通道可控制细胞的膜电位，但是膜电位可以以可逆方式调节许多离子通道(尤其是电压依赖性离子通道)的功能。例如，由某些离子通道的开启引起的膜电位改变可以影响其它离子通道的行为，并诱导它们的作用级联，例如肌细胞的收缩。实际上，异常膜电位响应已涉及许多严重的人类疾病，例如高血压、常染色体显性长QT综合征伴耳聋、 常染色体隐性长QT综合征、良性家族性新生儿惊厥、长QT综合征、长QT综合征伴畸形特征、全身性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、全身性癫痫伴热性和非热性惊厥、先天性肌强直病、钾加重的强直性高钾型周期性麻痹或Brugada综合征。尽管大部分研究已集中于天然离子通道，但需要产生模拟天然离子通道的控制膜电位和/或调节天然电压依赖性离子通道的生物功能的合成离子通道系统。然而，迄今为止，仍没有据报道能够在活系统中建立膜电位和/或调节天然电压依赖性离子通道的合成离子通道。因此，需要新的合成离子通道，其可以调节膜电位和/或调节天然电压依赖性离子通道和它们在活细胞和组织中的生理功能。此外，需要治疗或预防与异常的膜电位响应相关的病症和疾病的方法。发明概述本文提供使用自组装化合物调节细胞膜的膜电位、调节细胞膜中的天然电压依赖性离子通道或者治疗、管理或预防与异常的膜电位响应相关的疾病的方法。一方面，本文提供调节细胞膜的膜电位的方法，其包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；和(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动。在某些实施方案中，所述方法还包括施加跨细胞膜的阴离子梯度的步骤。另一方面，本文提供调节细胞膜中的天然电压依赖性离子通道的方法，所述方法包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；和(c)调节天然电压依赖性离子通道，其中所述自组装化合物具有如本文定义的式(I)。在某些实施方案中，所述方法进一步包含施加跨细胞膜的阴离子梯度的步骤。 在其它实施方案中，天然电压依赖性离子通道是电压依赖性钠通道、钾通道或钙通道。在进一步的实施方案中，所述天然电压依赖性离子通道为电压依赖性钙通道。
另一方面，本文提供调节细胞的胞内钙浓度的方法，其包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；(c)调节天然电压依赖性钙通道；和(d)调节细胞的胞内钙浓度。另一方面，本文提供调节肌细胞张力的方法，所述方法包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位转移；(c)调节天然电压依赖性钙通道；(d)调节细胞的胞内钙浓度；和(e)调节肌细胞的张力。另一方面，本文提供调节血管紧张度的方法，其包含以下步骤(a)在血管平滑肌细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；(c)调节天然电压依赖性钙通道；(d)调节细胞的胞内钙浓度；(e)调节血管平滑肌细胞的张力；和 (f)调节血管紧张度。在某些实施方案中，所述细胞为肌细胞。在其它实施方案中，所述细胞为平滑肌细胞。在进一步的实施方案中，所述细胞为血管平滑肌细胞。在再进一步的实施方案中，所述天然电压依赖性钙通道为L-型钙通道。在某些实施方案中，所述阴离子为氟、氯、溴、碘、硝酸根、亚硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根或乙酸根。在其它实施方案中，阴离子为氯。在进一步的实施方案中，阴离子通道为氯通道。在再进一步的实施方案中，阴离子梯度是氯梯度。在再进一步的实施方案中，所述细胞膜包含脂质双层。另一方面，本文提供治疗、管理或预防与异常的膜电位响应相关的人类疾病的方法，所述方法包括给予具有如下定义的式(I)的自组装化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子。在某些实施方案中，所述疾病为高血压、常染色体显性长QT综合征伴耳聋、常染色体隐性长QT综合征、良性家族性新生儿惊厥、长QT综合征、长QT综合征伴畸形特征、全身性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、全身性癫痫伴热性和非热性惊厥、先天性肌强直病、钾加重的强直性高钾型周期性麻痹或Brugada综合征。在其它实施方案，所述疾病是高血压、常染色体显性长QT综合征伴耳聋、常染色体隐性长QT综合征、良性家族性新生儿惊厥、长QT综合征或长QT综合征伴畸形特征。在进一步的实施方案中，将自组装化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体插入哺乳动物细胞的脂质双层。在再进一步的实施方案中， 所述哺乳动物为人。另一方面，本文提供治疗、管理或预防与异常的膜电位响应相关的人类疾病的方法，所述方法包括给予包含具有如下定义的式(I)的自组装化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含载体。在某些实施方案中，所述药物组合物进一步包含至少选自以下的成分赋形剂、载体、稀释剂及其组合。在其它实施方案中，所述药物组合物为单一单位剂型。在进一步的实施方案中，所述药物组合物为适于插入到哺乳动物细胞的脂质双层中的单一单位剂型。在某些实施方案中，合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物的多个分子
形成
权利要求
1.一种调节细胞膜的膜电位的方法，所述方法包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；和(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动。
2.权利要求1的方法，其中所述细胞膜包含脂质双层。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述阴离子通道为氯化物通道。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物或其盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子形成
5.权利要求4的方法，其中式(I)的Hda由下式(III)表示
6.权利要求4的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
7.权利要求4的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
8.权利要求4-7中任一项的方法，其中式(I)的η为1。
9.权利要求4-7中任一项的方法，其中式(I)的η为2或3，且X-Hda单元中的至少两个相同。
10.权利要求4-7中任一项的方法，其中式(I)的η为2或3，且X-Hda单元中的至少两个不同。
11.权利要求4-10中任一项的方法，其中X为烃基或取代的烃基。
12.权利要求11的方法，其中X为包含1-14个碳原子的烃基或者取代的烃基。
13.权利要求12的方法，其中X为具有1-14个碳原子的烷基或取代的烷基。
14.权利要求13的方法，其中X为异丁基。
15.权利要求4-14中任一项的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的烷烃、烯烃或炔烃分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
16.权利要求15的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的C2_12烷烃、烯烃或炔烃分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
17.权利要求16的方法，其中Y为未取代的或取代的亚丙基或亚丙烯基。
18.权利要求4-14中任一项的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的单环、双环或三环芳香族碳环分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
19.权利要求18的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的苯分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
20.权利要求4-14中任一项的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的单环、双环或三环杂环分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
21.权利要求20的方法，其中Y为通过由未取代的或取代的吡啶分别除去2个或3个氢原子形成的二价或三价连接基团。
22.权利要求4-21中任一项的方法，其中D为被至少烷基、芳基、取代的烷基或取代的芳基基团取代的Cu亚烷基。
23.权利要求22的方法，其中D为被至少异丁基基团取代的CV3亚烷基。
24.权利要求4-23中任一项的方法，其中A为键；D为亚甲基或取代的亚甲基；而k为
25.权利要求4-23中任一项的方法，其中A为0 ;D为亚甲基或取代的亚甲基；而k为
26.权利要求4-14中任一项的方法，其中Y为亚芳基、杂亚芳基、亚烷基或亚烯基；且每个X均为未取代的或取代的具有1-14个碳原子的烃基。
27.权利要求4-26中任一项的方法，其中D为被异丁基取代的亚甲基。
28.权利要求4的方法，其中所述自组装化合物为
29.权利要求观的方法，其中所述自组装化合物为
30.一种调节细胞膜中的天然电压依赖性离子通道的方法，所述方法包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；和(c)调节所述天然电压依赖性离子通道。
31.权利要求31的方法，其中所述细胞膜包含脂质双层。
32.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述阴离子通道为氯化物通道。
33.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述天然电压依赖性离子通道为电压依赖性钠离子通道、钾离子通道或钙离子通道。
34.权利要求30-32中任一项的方法，其中所述天然电压依赖性离子通道为电压依赖性钙离子通道。
35.权利要求30-34中任一项的方法，其中所述合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物或其盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子形成 其中X为未取代的或取代的烃基或杂环基； η为1-6的整数；Y为通过由未取代的或取代的烃、碳环或杂环分别除去1、2、3、4、5和6个氢原子形成单价、二价、三价、四价、五价或六价连接基团；和Hda 为具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二价基团
36.权利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
37.权利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
38.权利要求35的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
39.权利要求35方法，其中所述自组装化合物为
40.一种调节细胞的胞内钙浓度的方法，所述方法包括以下步骤(a)在细胞膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位转移；(c)调节天然电压依赖性钙通道；和(d)调节细胞的胞内钙浓度。
41.权利要求40的方法，其中所述细胞膜包含脂质双层。
42.权利要求40-41中任一项的方法，其中所述阴离子通道为氯化物通道。
43.权利要求40-42中任一项的方法，其中所述细胞为肌细胞。
44.权利要求43的方法，其中所述细胞为平滑肌细胞。
45.权利要求44的方法，其中所述细胞为血管平滑肌细胞。
46.权利要求40-45中任一项的方法，其中所述天然电压依赖性钙通道为L-型钙通道。
47.权利要求40-46中任一项的方法，其中所述合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物或其盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子形成
48.权利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
49.权利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
50.权利要求47的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
51.权利要求47的方法，其中所述自组装化合物为
52.一种调节肌细胞的张力的方法，所述方法包括以下步骤(a)在肌细胞的膜中形成合成阴离子通道；(b)将肌细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；(c)调节天然电压依赖性钙通道；(d)调节肌细胞的胞内钙浓度；和(e)调节肌细胞的张力。
53.权利要求52的方法，其中所述细胞膜包含脂质双层。
54.权利要求52-53中任一项的方法，其中所述阴离子通道为氯化物通道。
55.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述肌细胞为平滑肌细胞。
56.权利要求55的方法，其中所述肌细胞为血管平滑肌细胞。
57.权利要求52-56中任一项的方法，其中所述天然电压依赖性钙通道为L-型钙通道。
58.权利要求52-57中任一项的方法，其中所述合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物或其盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子形成X—HDA+Yη其中X为未取代的或取代的烃基或杂环基； η为1-6的整数；Y为通过由未取代的或取代的烃、碳环或杂环分别除去1、2、3、4、5和6个氢原子形成的单价、二价、三价、四价、五价或六价连接基团；和Hda 为具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二价基团
59.权利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
60.权利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
61.权利要求58的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
62.权利要求58的方法，其中所述自组装化合物为
63.一种调节血管紧张度的方法，所述方法包括以下步骤(a)在血管平滑肌细胞的膜中形成合成阴离子通道；(b)将细胞中的膜电位向阴离子的平衡电位移动；(c)调节天然电压依赖性钙通道；(d)调节细胞的胞内钙浓度；(e)调节血管平滑肌细胞的张力；和(f)调节血管紧张度。
64.权利要求63的方法，其中所述细胞膜包含脂质双层。
65.权利要求63-64中任一项的方法，其中所述阴离子通道为氯化物通道。
66.权利要求63-65中任一项的方法，其中所述天然电压依赖性钙通道为L-型钙通道。
67.权利要求63-66中任一项的方法，其中所述合成阴离子通道由具有下式(I)的自组装化合物或其盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子形成其中X为未取代的或取代的烃基或杂环基； η为1-6的整数；Y为通过由未取代的或取代的烃、碳环或杂环分别除去1、2、3、4、5和6个氢原子形成的单价、二价、三价、四价、五价或六价连接基团；和Hda 为具有下式(II)、(III)、(ΙΙΙΑ)、(IIIB)、(IIIC)、(IIID)、(IIIE)、(IV)或(IVB) 的二价基团
68.权利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示其中k为1-20的整数；A为0、S、NR2或者取代的或未取代的C1,亚烷基，其中R2为H、酰基、烃基、碳环基或杂环基；B1为O或NH ；和D为Cu亚烷基或被一个或多个烃基或杂环基取代的Cu亚烷基。
69.权利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
70.权利要求67的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
71.权利要求67的方法，其中所述自组装化合物为
72. —种治疗、管理或预防与异常的膜电位响应相关的人类疾病的方法，所述方法包括给予具有下式(I)的自组装化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多形体或立体异构体的多个分子
73.权利要求72的方法，其中所述疾病为高血压、常染色体显性长QT综合征伴耳聋、常染色体隐性长QT综合征、良性家族性新生儿惊厥、长QT综合征、长QT综合征伴畸形特征、 全身性癫痫伴热性惊厥(GEFS+)、全身性癫痫伴热性和非热性惊厥、先天性肌强直病、钾加重的强直性高钾型周期性麻痹或Brugada综合征。
74.权利要求72的方法，其中所述疾病为高血压、常染色体显性长QT综合征伴耳聋、常染色体隐性长QT综合征、良性家族性新生儿惊厥、长QT综合征或长QT综合征伴畸形特征。
75.权利要求72的方法，其中所述自组装化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体插入到哺乳动物细胞的脂质双层中。
76.权利要求75的方法，其中所述哺乳动物为人。
77.权利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(III)表示
78.权利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(IV)表示
79.权利要求72的方法，其中式⑴的Hda由下式(IVB)表示
80.权利要求72的方法，其中所述自组装化合物为
全文摘要
本文提供使用自组装化合物调节细胞膜的膜电位的方法。本文还提供使用本文公开的自组装化合物调节细胞膜中的天然电压依赖性离子通道的方法。本文进一步提供通过使用本文公开的自组装化合物治疗、预防和/或管理与异常的膜电位响应相关的疾病的方法。
文档编号A61K31/16GK102170872SQ200880127474
公开日2011年8月31日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月19日
发明者姚晓强, 李祥, 杨丹, 沈兵 申请人:港大科桥有限公司, 香港中文大学