专利名称：用于具有不同病因学的骨组织吸收的预防和治疗的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明请求保护的部分涉及药物和药理学，特别地，涉及药物制剂以及用于骨吸 收，即癌症患者中的骨质疏松症、佩吉特病和病理性骨折的骨吸收，的预防和治疗，和用于 预防更年期中的骨质疏松症的组合物。
背景技术：
当被引入温血动物生物中时，阿仑膦酸钠表现出骨骼选择性并且作为破骨细胞介 导的骨吸收的特异性抑制剂与骨组织相互作用。作为焦磷酸盐的合成类似物，阿仑膦酸钠 特异性地与骨骼的羟基磷灰石结合，因此防止骨组织的吸收。同时，作为药物制剂，阿仑膦酸钠具有显著的缺陷，例如，当口服时生物利用度极 低(低于)；其经常引起与刺激相关的并发症以及胃肠道的粘膜溃疡形成，因此它不能 处方用于相当多的患有GIT疾病的患者。通常公认的是，即使在静脉注射的情况中，二膦酸盐进入体循环也并不是骨质疏 松症或其它伴有骨吸收的疾病的治疗的原理——最主要的是二膦酸盐在疏松骨骼表面上 的递送、分配和暴露。公知的是当二膦酸盐被施用至皮肤上时，其可以被吸收。Ferrini P. G.等提出用 于优化二膦酸盐对皮肤的穿透的方法(EP0407344，1991年2月27日公开)。该方法的缺点在于以下事实所提出的制剂中的二膦酸盐不容易穿透皮下脂肪并 且被迅速地从“储库”中消除；此外，为了优化经皮转运，使用可能引起皮肤刺激或过敏反应 的其它成分。提出了通过将在阴道栓剂中的软胶囊剂或乳膏剂递送通过阴道粘膜从而局部施 用阿仑膦酸钠的方法(美国专利US 6905701，2005年6月14日公开)。然而，该方法具有 显著的不足，所述不足由阿仑膦酸根对粘膜的刺激作用以及与患者性别相关的制剂使用方 面的局限性导致。从现有技术中可知局部使用阿仑膦酸钠来预防和治疗具有不同病因学的 骨解吸，其中活性成分的递送通过使用离子电泳完成(美国专利US 6 008 206，1999年12 月28日公开)。这一方案的不足在于以下事实通过离子电泳递送阿仑膦酸钠使得有可能 在入口获得无价值的该制剂的浓度并且需要使用专门的医学设备。就技术本质而言，最接近于所提出的发明的是用于治疗具有不同病因学的骨关节 炎和骨质疏松症的药物组合物，所述药物组合物包含阿仑膦酸钠、白凡士林、水杨醇、白蜂 蜡、甘油、液体石蜡、lourilsulphate钠和水；以及局部施用阿仑膦酸钠的方法，其包括选 择性地将制剂递送到骨组织吸收增加的位置(美国专利US5958 908，1999年12月28日公 开)。由于在作者所提出的基质中活性物质的低渗透性，这一组合物以及施用方法的不 足之处在于在病理过程的定位区域中不可能直接地确保组织和骨中的阿仑膦酸钠的必需 浓度。
发明内容
本发明请求保护部分的技术效果在于所提出的用于经皮给药的组合物的内含物 使得可以在制剂施用至皮肤的区域上直接地确保组织和骨中阿仑膦酸钠的有效的高浓度， 而不需要使用其它医学设备或技术(制剂的离子电泳、电泳、按摩涂擦以及注射)。涉及单个发明构思的与单个发明理念相关的本发明所提及部分的目的是创造凝 胶剂给药形式的阿仑膦酸钠的药物组合物以及将其用于经皮给药的方法；在该方法中，阿 仑膦酸钠或其它二膦酸盐处于脂质体中，这大大改善阿仑膦酸钠的生物利用度，并且为阿 仑膦酸钠在具有不同病因学的骨吸收、病理性骨折以及与需要修复骨组织相关的其它疾病 的位置中的治疗浓度的长期局部保留提供了条件。就凝胶剂型的药物组合物用于预防和治疗骨质疏松症以及与需要修复骨组织相 关的其它疾病而言，发明的本质在于其包含二膦酸盐作为活性成分，其中将二膦酸盐加入 由脂质和亲水相形成的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％ )的成分二膦酸盐 0.01-2.0;卵磷脂1.0-6.0;松树精油0.05-0.2;樟脑油0.01-1.0;橄榄油0.01-5.0;维生素E 0. 01-0. 15 ；维生素D 0.01-0.2;卡巴普0.4-0.6;NaOH0. 42 ；甘油2. 0-4. 0 ；尼泊金0. 3 ；尼泊金丙酯 0. 1 ；水余量。优选地，二膦酸盐选自以下组中阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸 盐以及帕米膦酸盐，其中含有二膦酸盐的磷脂泡囊的大小在50nm至250nm的范围内。就用于治疗具有不同病因学的骨组织吸收的方法而言，发明的要素在于所述凝胶 剂型的药物组合物包含二膦酸盐作为活性成分，其中将二膦酸盐加入由脂质和亲水相形成 的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％)的成分二膦酸盐0.01-2.0;卵磷脂1.0-6.0; 松树精油0. 05-0. 2 ；樟脑油0.01-1.0 ；橄榄油0.01-5.0 ；维生素E0. 01-0. 15 ；维生素D 0. 01-0. 2 ；卡巴普0. 4-0. 6 ；NaOH 0. 42 ；甘油2. 0-4. 0 ；尼泊金0. 3 ；尼泊金丙酯0. 1 ；水余 量。优选地，二膦酸盐选自以下组中阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸盐以 及帕米膦酸盐，其中含有二膦酸盐的磷脂泡囊的大小在50nm至250nm的范围内。凝胶被施 用至经诊断的骨组织吸收或破坏的位置处的皮肤上。就用于治疗具有胃肠道器官病理学的患者中的骨质疏松症的方法而言，发明 的要素在于所述凝胶剂型的药物组合物包含二膦酸盐作为活性成分，所述二膦酸盐被 掺入由脂质和亲水相形成的磷脂泡囊中，其包括如下比例(重量％)的成分二膦酸盐0. 01-2. 0 ；卵磷脂 1. 0-6. 0 ；松树精油 0. 05-0. 2 ；樟脑油 0. 01-1. 0 ；橄榄油 0. 01-5. 0 ；维 生素 E0. 01-0. 15 ；维生素 DO. 01-0. 2 ；卡巴普 0. 4-0. 6 ；NaOH 0. 42 ；甘油 2. 0-4. 0 ；尼泊金 0. 3 ；尼泊金丙酯0. 1 ；水余量。优选地，二膦酸盐选自以下组中阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、 依替膦酸盐、氯屈膦酸盐以及帕米膦酸盐，其中含有二膦酸盐的磷脂泡囊的大小在50nm至 250nm的范围内。在这种情况中凝胶剂的经皮给药不包括GIT粘膜病(在口服摄入二膦酸 盐时该病症是典型的)。
图1显示在口服给药阿仑膦酸钠之后以及在脂质体凝胶中在内侧大腿皮肤上施 用单次和五次后，实验白鼠血浆中的阿仑膦酸钠的浓度动力学曲线。图2显示在将脂质体凝胶中的阿仑膦酸钠以lmg(4. 80士0. 34mg/kg)的剂量在白 鼠的内侧大腿表面上的皮肤上施用五次后，白鼠大腿肌肉组织以及股骨中的血浆阿仑膦酸 钠浓度的动力学曲线。
具体实施例方式由于以下事实而得到上述结果用于预防和治疗具有不同病因学的骨吸收的请求 保护的药物组合物包含活性成分——阿仑膦酸钠，后者被加入由脂质和亲水相形成的磷脂 泡囊中，其中脂质相包括卵磷脂、松树精油、樟脑油和橄榄油、维生素E、D和F，亲水相包括 阿仑膦酸钠，并且组合物另外包含凝胶剂，其包括卡巴普、NaOH 10%、增塑剂——甘油，防
腐剂一一尼泊金、尼泊金丙酯、以及水，组分以如下比例(重量％ )存在于组合物中
阿仑膦酸钠0. 01-0. 1
卵磷脂1-6
松树精油0. 05-0. 2
樟脑油0. 01-1
橄榄油0. 01-5
维生素E0. 01-0. 15
维生素D0. 01-0. 2
维生素F0. 2-0. 4
卡巴普0. 4-0. 6
NaOH0. 42
甘油2-4
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
水余里，
其中组分在高速勻浆器中进行处理，并且作为脂溶性组分的处理结果，在其中形成一定大小的单层脂质体。同样由于以下事实而获得所述结果在凝胶中的包含具有阿仑
膦酸钠的脂质体的药物组合物被直接施用至经诊断的骨组织吸收的部位(骨折、关节、椎 骨等位点)处的皮肤上。 脂质体中主动转运药学上和生物学上的活性物质已经被很多次证明(例如，专利RF No. 2 167650，BI [发明公告]No. 15，2001)。通过包封在脂质体中，其不但可以将药物递 送至器官——靶点，而且在很多情况中还能显著减少它们所需的浓度，这在使用具有副作 用的药物制剂的情况下非常重要。本发明的目的在于制备用于经皮转运的二膦酸盐的脂质体药物组合物，其包括作 为活性成分的阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、以及其它应 该用于与作为骨质疏松症以及在病理性骨折、成骨、骨成形术等情况下的骨再生的结果的 骨组织吸收相关的疾病中的成分。所提出的药物组合物的内含物包括凝胶剂、增塑剂、脂质相、亲水相、二膦酸盐、防 腐剂、精油以及水，使用下列实施例对其进行说明。实施例
实施例4
阿仑膦酸钠0. 01
卵磷脂2. 0
松树精油0. 05
樟脑油0. 05
橄榄油1. 0
维生素E0. 1
维生素D0. 1
维生素F0. 2
卡巴普0. 4
NaOH0. 42
甘油2. 0
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
水余量
实施例5
阿仑膦酸钠0. 05
卡巴普0. 5
甘油4. 0
NaOH0. 42
卵磷脂1. 0
维生素E0. 05
维生素D0. 1
维生素F0. 2
樟脑油0. 4
橄榄油2. 0
松树精油0. 1
尼泊金0. 3
尼泊金丙酯0. 1
6
水余量
实施例6
阿仑膦酸钠0.1
卡巴普0.6
甘油4.0
NaOH0.42
卵磷脂3.0
O JT H B K C)B Oe
维生素E0 15
维生素D0 1
维生素F0 2
松树精油0.2
尼泊金0.3
尼泊金丙酯0.1
水余量
包含阿仑膦酉I钠的药1
μ a c Ji ο 5. 0
稳定在不同性质的聚合物的体系中，起骨骼介导的骨吸收的抑制剂的作用，可以被用于绝 经后期的妇女中的骨质疏松症的情况下的骨吸收的修正。所提出的组合物的使用基本上减 少了脊椎以及股骨颈的压迫性骨折并且减少了老年人中的骨孔隙率，在女性以及男性中均 如此。以凝胶剂形式使用的包含二膦酸盐的脂质体组合物确保了组合物在皮下组织深层、 肌肉组织和结缔组织、以及周围的骨组织中的高生物利用度以及主动转运。通过在经诊断的骨孔隙度或由骨折导致的骨组织修复位置的投影处向皮肤施用 一定量的包含脂质体的稳定悬浮液的凝胶剂，可以容易地完成组合物的经皮给药。脂质体 的使用使得可以优化活性物质在凝胶剂中的浓度，这使得可以获得最大疗效，并且还使得 可以进行二膦酸盐向周围的疏松或畸形骨骼的特定的脊柱部分、管状骨、关节和组织的区 域转运。所提出的脂质体组合物使得可以有效地应用阿仑膦酸钠或其它二膦酸盐的性质、 使用其它活性物质、以及消除磷脂在凝胶剂施用位置的不足。将阿仑膦酸钠递送至骨吸收 位置的方法包括将特定量的包含二膦酸盐的脂质体凝胶剂施用至骨组织缺陷、脊椎以及股 骨颈的压迫性骨折、或者在骨折或骨成形术治疗的情况中的骨组织吸收的位置的投影上的 皮肤上。该组合物如下制备。首先，根据上述配比将药物组合物成分分散。使用凝胶剂稳 定所得到的脂质体与加入的阿仑膦酸钠的混合物，随后加入甘油、增塑剂、以及防腐剂。凝 胶制剂的制备方法具有以下几个阶段。1.成分制备。1. 1.聚合物溶解。1. 2.制备甘油_防腐剂混合物。1.3.将另外的组分——卵磷脂、橄榄油、蓖麻油、松树精油、维生素E、D、F混合。2.将亲水相和疏水相混合。混合在均质器中于室温下以高速的方式进行。将活性 成分加入到已经准备好的通过中和得到的脂质泡囊混悬液中。在搅拌器中以最大值的rpm均质5-10分钟。随后加入防腐复合物，并且物料在受控的pH = 6. 9-7. 4的条件下混合。整个过程可以使用具有水声振动发生器的PGR-2单元而进行，或者如果有高效搅 拌机_均质器，可以通过使用超声波处理方法或者挤压通过薄膜滤器的方法制备脂质体。使用电子显微镜检验或分光光度法来控制脂质体大小以及层数。临床和实验研究在临床研究中对志愿者进行二膦酸盐的凝胶剂形式的有效性和安全性测试。在不同年龄(32至75岁)的具有不同骨组织情况和密度的62名男性和女性志愿 者中测试药物组合物。患者的临床观察持续时间为至少六个月。以每周一次的观察频率， 通过与对照组(预防和治疗骨吸收的已知方法和工具)相比而评价患者的临床情况。在临床测试前的第一阶段中，使用实验凝胶剂对所有患者进行皮肤变态反应测 试。没有观察到皮肤刺激症状或者局部或全身变态反应的病例。进行该试验的专家以及试验对象自己都注意到该制剂在实际应用中(包括按摩 期间)十分便利。实施例7患者B.，女性，53岁，骨质疏松症，伴随潜在的免疫性疾病，在管状骨中有酸痛。包 含阿仑膦酸钠的凝胶剂的施用在1. 5个月的治疗后显著缓解患者的病情关节活动性增 加，肿胀以及疼痛减少，晨僵同样减少。实施例8患者G.，男性，66岁，诊断右膝关节病。施用包含阿仑膦酸钠的凝胶剂3个月后 显著地改善患者病情记录到疼痛综合症的缓解，膝关节活动范围显著增加。通过光密度测 定法证实骨组织密度增加以及骨质疏松症事件减少。实施例9患者A.，女性，55岁，诊断绝经后骨质疏松症。为缓解患者的症状，处方给药包含 阿仑膦酸钠的凝胶剂；每天向患者进行皮肤给药，持续三个月。在三个月后对患者进行的跟 踪检查中，在密度图中注意到有积极的变化，以及膝和髋关节活动的增加和对负重的耐受 力的增加。包含阿仑膦酸钠的脂质体药物组合物的体内药动学实验性研究基于⑶[没有 给出全称；可能是“国家机构”]V. V. Zakusov Nil [科学研究所]of Pharmacology进行。 RAMN[Russian Academy of Medical Sciences]对体重为 180_220g 的 152 只远系杂交种的 白鼠使用放射性核素方法。将30 μ Ci/mg比放射性的氚标记的阿仑膦酸以Img的剂量用于 口服给药以及以凝胶剂形式皮肤给药，其中放射性标记的阿仑膦酸钠在脂质体中。该实验 结果表示在图1和2中，测定白鼠的血浆和肌肉和骨组织，以及尿液和粪便中的标记产物的 含量。在制剂口服给药以及凝胶剂皮肤给药至实验动物的去毛内肩节2、4、8、12、24、48以 及72个小时后对样本进行分析。该实验的结果表示在图1和2中，有以下几点发现_所提出的组合物为“长寿”的组合物并且确定在大鼠的有机体中持续72个小时；-凝胶剂中的阿仑膦酸钠在大鼠皮肤表面上施用五次后的相对生物利用度比单次 施用的情况高2. 63倍，并且比口服给药制剂的情况高1. 46倍。-与口服给药相比，凝胶剂型的阿仑膦酸钠的皮肤给药使得制剂的半消除期倍增。结果是，组合物内含物以及经皮给药的方法使得可以在制剂的皮肤施用区域中直
8接在组织和骨中提供阿仑膦酸钠的有效高浓度，而不需要使用其它医学设备或技术(制剂 的离子电泳、电泳、按摩涂擦、注射)。在进行这一操作中，已建立凝胶剂型的阿仑膦酸钠的药物组合物及其经皮施用方 法，其中阿仑膦酸钠或其它二膦酸盐为脂质体的一部分，在病理性骨折以及与需要修复骨 组织的相关的其它疾病的情况中，其显著改善了具有不同病因学的骨吸收位置的阿仑膦酸 钠的生物利用度并且为阿仑膦酸钠盐的治疗浓度的长效局部保留创造了条件。工业应用性使用在软药物形式的工业生产中广泛应用的通用设备来实现本发明。
权利要求
用于预防和治疗骨质疏松症以及与需要修复骨组织相关的其它疾病的凝胶剂型的药物组合物，其包含二膦酸盐作为活性成分，其特征在于将二膦酸盐加入由脂质和亲水相形成的磷脂泡囊中，所述组合物包含如下重量％比例的成分二膦酸盐0.01 2.0；卵磷脂1.0 6.0；松树精油0.05 0.2；樟脑油0.01 1.0；橄榄油0.01 5.0；维生素E 0.01 0.15；维生素D 0.01 0.2；卡巴普0.4 0.6；NaOH 0.42；甘油2.0 4.0；尼泊金0.3；尼泊金丙酯0.1；水余量。
2.如权利要求1所述的凝胶剂型的药物组合物，其特征在于二膦酸盐选自以下组中 阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、依替膦酸盐、氯屈膦酸盐以及帕米膦酸盐。
3.如权利要求1所述的凝胶剂型的药物组合物，其特征在于包含二膦酸盐的磷脂泡囊 的大小在50nm至250nm的范围内。
4.用于治疗具有不同病因学的骨组织吸收的方法，其特征在于将如权利要求1所述的 凝胶剂型的药物组合物施用至经诊断的骨组织吸收或破坏的投影中的皮肤上。
5.治疗患有胃肠道疾病的患者中的具有不同病因学的骨质疏松症和骨折的方法，其特 征在于经皮施用如权利要求1所述的脂质体凝胶中的二膦酸盐，其消除了在口服摄入二膦 酸盐的情况下与胃肠道粘膜病相关的并发症的发展。全文摘要
本发明涉及药物和药理学，并公开了用于治疗具有不同病因学的骨吸收的药物组合物，所述组合物包含在凝胶剂型中的包含二膦酸盐的脂质体作为生物学活性成分，其适于二膦酸盐的经皮递送以及有效的局部治疗。本发明还公开了使用本发明的组合物预防和治疗由肿瘤疾病引起的骨质疏松症、佩吉特病和病理性骨折以及其它一些与骨吸收和修复相关的病理过程的方法。
文档编号A61K9/06GK101977609SQ200880128166
公开日2011年2月16日 申请日期2008年3月18日 优先权日2008年3月18日
发明者A·V·迪科夫斯基, B·A·鲁多伊, O·V·多罗日科, S·A·查巴托娃 申请人:A·V·迪科夫斯基