专利名称：用于曲坦类化合物离子电渗疗法的多胺增强制剂的制作方法
技术领域：
本申请要求在2008年6月19日提交的美国申请序列号12/214，555的优先权，在 此将其全部内容引入以作参考。
背景技术：
离子电渗疗法(iontophoresis)的方法由LeDuc在1908年描述，因此在离子带电 的治疗剂分子如匹鲁卡品、利多卡因和地塞米松的输送(delivery)中已发现商业用途。在 该输送方法中，驱使带正电荷的离子在电解的电系统阳极位置通过(through)皮肤，同时 驱使带负电荷的离子在电解系统阴极的位置通过皮肤。早期，和目前，离子电渗疗法的装置典型地由通过粘合材料粘贴至患者、各自通过 电线连接至远程电源的两个电极构成，通常为微处理器控制的电仪器。最近的公布表明舒马曲坦(sumatriptan)能够使用离子电渗疗法有效地经皮 (transdermalIy)运输(Femenia-Font 等人，J. Pharm Sci 94，2183-2186，2005)。在此研 究中，发现舒马曲坦的离子电渗疗法运输的速率比被动运输高385倍。另一最近的研究得出以下结论离子电渗疗法可用于输送抗偏头痛化合物。在此 研究中，使用由通过电线连接至透皮贴剂(transdermal patch)的电子控制器组成的双组 件系统来输送佐米曲坦。从该研究呈现该结果的公司得出以下结论其离子电渗疗法单元 的可程序化能力可允许快速的初始输送以快速作用，同时可利用缓释的、低水平的维持剂 量防止头痛复发。该装置的显著限制在于输送系统的双组件结构；控制器和贴剂之间的电 线连接令佩戴者生厌。此外，如果基于单次使用来利用，可程序化控制器可能贵，或者，如果 基于重复使用来利用，可程序化控制器可能丢失、污染、损坏等。
发明内容
本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现在离子电渗疗法的制剂中多胺的使 用，通过使用较高电量允许给药更高剂量的治疗剂，而不引起受试者基本量的皮肤刺激。例 如，本发明的多胺制剂允许使用达4mA的电流而对使用该贴剂的受试者没有引起显著的红斑。在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的离子 电渗疗法的透皮贴剂(iontophoretic transdermal patch)。所述贴剂包含阳极槽(anode reservoir)、阴极槽和适当的电路。此外，至少一个槽包含如下混合物所述混合物包括但 不限于多胺水凝胶、水、曲坦类化合物或其盐和任选地一种或多种添加剂。在另一实施方案中，本发明还涉及离子电渗疗法的贴剂，其中所述阳极槽包含大 约3. 0%至约5. 0%琥珀酸舒马曲坦；大约84%至约88%水；大约4. 0%至约7. 0%烷基化 的甲基丙烯酸酯共聚物；大约1. 0%至约6. 0%脂肪酸(例如，约1. 0%至约5. 0%月桂酸和 大约0. 05%至约0. 75%己二酸)；和大约0. 05%至约0. 75%对羟基苯甲酸甲酯。在另一实施方案中，本发明的特征还在于离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述阴极槽包含大约95%至约98%水；大约1.0%至约3.0%羟丙基纤维素；大约0.5%至约 1. 5%盐；和大约0. 05%至约0. 75%对羟基苯甲酸甲酯。本发明至少部分地还涉及通过使用本文所述的离子电渗疗法的透皮贴剂将有 效量的曲坦类化合物或其盐给药至受试者来治疗受试者(例如，曲坦类化合物应答状态 (responsive state)，例如偏头痛)的方法。
具体实施例方式1.本发明的离子电渗疗法的贴剂本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的一体化离子电渗疗法的 透皮贴剂。术语“离子电渗疗法的透皮贴剂，，包括通过使用电流允许通过皮肤给药曲坦类化 合物以促进通过受试者皮肤从贴剂吸收药物的一体化装置。在一个实施方案中，所述贴剂 包括电组件、曲坦类化合物和粘合剂背衬层(adhesive backing layer)。在一个实施方案中，本发明至少部分地涉及用于输送曲坦类化合物或其盐的离子 电渗疗法的透皮贴剂。所述贴剂包含阳极槽、阴极槽和适当的电路。此外，至少一个槽包含 多胺和包括但不限于水、曲坦类化合物或其盐和任选地一种或多种添加剂的混合物，所述 添加剂例如但不限于溶解性促进剂(solubility enhancer)、渗透促进剂、防腐剂和/或抗 菌剂。术语“多胺”特别包括具有至少两个带正电基团优选氨基的阳离子有机化合物，所 述氨基包括但不限于伯氨基、仲氨基和/或叔氨基。本发明还包括多胺，所述多胺包括例如 吡咯烷基、哌啶子基或吗啉基。通常，依照本发明使用的多胺优选包括聚合电解质，所述聚 合电解质为在溶解于水或水性溶剂中时包含两个以上正电荷的聚合物或大分子。在另一实施方案中，术语“多胺”包括具有两个以上伯氨基的有机化合物。实例包 括腐胺、尸胺、亚精胺和精胺。其它多胺包括1，4，7，10_四氮杂环十二烷(cyclen)和其它 环多胺。聚合物多胺的实例包括基于氮丙啶单体的那些如聚乙烯胺。根据本发明的一个实施方案，多胺包括丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷 基化的丙烯酸酯共聚物和/或烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。如上定义的，这些共聚物包 含两个以上氨基。烷基可选自C1至C12烷基(线性或支化)，如，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁 基。烷基化的共聚物还可包括羟基化的烷基，优选C1至(12羟烷基，如，例如羟甲基、羟乙基 或羟丙基。关于多胺，氨基的实例为在有机化合物中、任选地在聚合有机化合物中存在的 “二氨基乙基”部分。本发明的聚合多胺的其它实例包括但不限于甲基丙烯酸酯共聚物如丁基化的和/ 或甲基化的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。共聚物的其它实例包括在 Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.)中描述的“基本丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”、在USP/ NF中描述的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”和在日本药物赋形剂(Japanese Pharmaceutical Excipients) ”中描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物Ε”。此类共聚物在商标Eudragit (购自 Evonik Industries,原来的 Degussa)，例如，Eudragit (R) RL 100、Eudragit RL PQ、Eudragit RS 100、Eudragit RS PQ 禾口 Eudragit E 100 下商购可得。
EUDRAGIT E 100是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯 酸甲酯的阳离子共聚物。该聚合物的平均分子量为大约150，000。通常，如上定义的包含至少两个氨基的任何多胺可用于本发明的组合物中，条件 是它们为毒物学安全的并且适合用于制药产品中。可用于生产本发明的组合物的多胺可进 一步选自例如环多胺和大环多胺，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷，基于氮丙啶单体的多胺 如聚乙烯亚胺，以及聚乙烯胺、腐胺、尸胺、亚精胺、精胺，以及聚丙烯亚胺、聚乙烯基胺、聚 乙烯基亚胺、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶和聚胍。在一个实施方案中，本发明的多胺化合 物的分子量为1500以上。在另一实施方案中，本发明的组合物包含选自以上定义的多胺化合物的至少两种 不同多胺化合物的组合。依照本发明组合物使用的多胺化合物以多胺盐的形式、特别地以水溶性多胺盐的 形式存在。适合的盐可通过将上述多胺与适当的酸、优选有机酸通过标准步骤组合或反应 来获得。在一个实施方案中，所述多胺或多胺盐的比例在约1重量％至约25重量％、约5 重量％至约20重量％或约10重量％至约18重量％的范围内，相对于组合物的总重量。在另一实施方案中，阳极槽可包含约3.0%至约10.0%、约4.0%至约9.0%、约 5. 0%至约8.0%、约5. 0%至约6. 0%或约5. 86%烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如丁基 化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit ElOO0在本发明的另一实施方案中，组合物进一步包含选自脂肪酸和二羧酸的至少一种 酸。然而，也可使用其它种类的有机酸，例如选自羟基烷酸和/或三羧酸的酸。通过将以上讨论的多胺例如含氨基的聚丙烯酸酯共聚物与选自脂肪酸和二羧酸 的一种或多种酸组合，获得相应的多胺盐。这些多胺盐通常是水溶性的，在溶解于水时，形 成聚合电解质。此外，已发现包含所述多胺盐的本组合物特别适合作为在离子电渗疗法装 置中离子的、解离的活性剂的载体或槽。此外，发现，通过在水存在下将多胺与一种或多种所述酸组合，能够获得水凝胶， 所述水凝胶作为在离子电渗疗法系统中的槽组合物是特别有用的。术语“脂肪酸”包括具有包含达30个碳原子的脂肪族尾部的脂肪族单羧酸，所述 酸可为线性或支化的、饱和或不饱和的。优选地，使用C6至C14饱和脂肪酸。依照本发明可 使用的脂肪酸包括例如己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸和硬脂酸。术语“二羧酸”包括用两个羧酸官能团取代的有机化合物，所述化合物包括线性、 支化的和环状化合物，所述化合物可为饱和或不饱和的。例如，二羧酸可选自二羧基脂肪 酸，特别地C4至Cltl 二羧酸。二羧基脂肪酸的实例包括戊二酸、己二酸和庚二酸。在另一实施方案中，组合物可含有包含至少两种脂肪酸的组合或包含至少两种二 羧酸的组合或包含至少一种脂肪酸和至少一种二羧酸的组合。通常，将脂肪酸和/或二羧酸的量调整为至少充分地溶解多胺和/或在组合 物中存在的其它组分。例如，为了获得具有一种或多种特性如，例如半固体或固体稠度 (consistency)以及皮肤粘合性的水凝胶组合物，此溶解性可能是重要的。优选地，脂肪酸和/或二羧酸在组合物中的总量在0. 1重量％至15重量％的范围 内，特别地在0. 5重量％至10重量％的范围内。根据另一实施方案，脂肪酸的浓度可为约0. 1重量％至10重量％，优选0. 5重量％至7. 0重量％。根据另一实施方案，二羧酸的浓度 可为约0. 05重量％至5重量％或约0. 重量至2. 0重量％。本发明的组合物可作为水凝胶与凝胶形成量的水或水性溶剂混合物一起来配制， 所述水凝胶包括至少一种凝胶形成聚合物(例如，如上所述的多胺或其盐，和/或作为在药 物制备领域中通常已知的其它凝胶形成聚合物)。可将水和凝胶形成组分的相对量调整为可获得具有固体或半固体稠度的水凝胶。 然而，本发明的制剂也可作为液体配制。在另一实施方案中，水凝胶组合物可包含另外的可选自由以下组成的组的凝胶形 成聚合物聚丙烯酸酯或纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素。离子强度可通过改变在水凝胶中水的比例来调整。因而，可将离子强度调整为使 在各特定情况下离子电渗疗法方法的效率最优化。术语“曲坦类化合物”包括曲坦类化合物，其衍生物和盐。该术语还包括含有 2-(1Η-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基乙胺部分的化合物。曲坦类化合物的实例包括但不限于 阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦，及其在药学上可 接受的盐。可用于本发明方法的曲坦类化合物的实例包括列于表1中的那些。为维持有效 量，曲坦类化合物在血浆中的浓度将随使用的化合物而改变。在舒马曲坦的情况下，起始血 浆浓度为15-20ng/mL可能通常是有效的。然而，可期望起始浓度为20至25，可能22. 5ng/
mLo表1示出另外的曲坦药物动力学，其中Cmax为在患者血浆中期望的最大浓度，AUC 为总血浆浓度。表1:曲坦药物动力学
权利要求
1.一种用于输送曲坦类化合物或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包括 阳极槽和阴极槽，其中至少一种所述槽包括含多胺、水、曲坦类化合物或其盐以及任选地一 种或多种添加剂的混合物。
2.根据权利要求1所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述混合物包含至少约80% 水和约0. 2%至约10%曲坦类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液包含约10%至 约18%多胺。
4.根据权利要求1至3任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述多胺为甲基 丙烯酸酯共聚物。
5.根据权利要求4所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述甲基丙烯酸酯共聚物为 烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。
6.根据权利要求1至5任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液包含约 0.01%至约1.0%抗菌剂。
7.根据权利要求1至6任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液进一步 包含约0. 5%至约7. 0%月桂酸。
8.根据权利要求1至7任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液进一步 包含约0. 至约2.0%己二酸。
9.根据权利要求1至8任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合 物为阿莫曲坦、夫罗曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦，或其药学上 可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合物为舒马 曲坦或其盐。
11.根据权利要求10所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述曲坦类化合物为琥珀 酸舒马曲坦或盐酸舒马曲坦。
12.根据权利要求1至11任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够 给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐而基本不刺激受试者皮肤。
13.根据权利要求1至12任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够 给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐而基本不影响皮肤PH。
14.根据权利要求1至13任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂能够 给药有效量的所述曲坦类化合物或其盐而基本不影响皮肤温度。
15.根据权利要求1至14任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液的pH 为约3至约8。
16.根据权利要求15所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液的pH为约5.5至约7。
17.根据权利要求16所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述溶液的pH为约6。
18.根据权利要求1至17任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述槽包括溶 解性促进剂、渗透促进剂和/或抗菌剂。
19.根据权利要求1至18任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含 在使用所述贴剂的整个过程中运行的电池。
20.根据权利要求1至19任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述阳极槽包 含所述溶液。
21.根据权利要求1至20任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂输送 基本不刺激受试者皮肤的电流。
22.根据权利要求1至21任一项所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂在少 于一小时内输送期望浓度的所述曲坦类化合物。
23.一种治疗受试者的方法，其包括使用根据权利要求1至22任一项所述的离子电渗 疗法的透皮贴剂将有效量的曲坦类化合物或其盐给药至受试者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量对治疗曲坦类化合物应答状态是有 效的。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述曲坦类化合物应答状态为偏头痛。
26.一种用于输送舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含阳 极槽和阴极槽，其中所述阳极槽包含烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物多胺和以下溶液，所述 溶液包含至少约80%水、约0. 5%至约10%舒马曲坦或其盐、约0. 02%至约0. 5%对苯甲 酸甲酯、约1. 0%至约5. 0%月桂酸和约0. 05%至约0. 75%己二酸。
27.根据权利要求沈所述的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述舒马曲坦或其盐为琥 珀酸舒马曲坦。
28.一种用于输送舒马曲坦或其盐的离子电渗疗法的透皮贴剂，其中所述贴剂包含阳 极槽和阴极槽，其中所述阳极槽包含大约3. 0%至约5. 0%琥珀酸舒马曲坦；大约84%至约88%水；大约4. 0%至约7. 0%烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物；大约1.0%至约5.0%月桂酸；大约0. 05%至约0. 75%己二酸；和大约0. 05%至约0. 75%对羟基苯甲酸甲酯。
全文摘要
描述用于曲坦类化合物的离子电渗疗法的贴剂和组合物。
文档编号A61F13/00GK102065807SQ200880129909
公开日2011年5月18日 申请日期2008年10月30日 优先权日2008年6月19日
发明者M·萨米提, M·霍斯特曼, T·B·塞布里 申请人:纽帕特公司