专利名称：局部应用的药物制剂的制作方法
局部应用的药物制刑
本申请的申请号为03812406. 8、申请日为2003年5月27日的专 利申请的分案申请。 技术领城
本发明涉及药学技术领域并且描述了一种包含作为活性成分的微 溶的PDE 4抑制刑的可局部应用的药物制刑。本发明还涉及一种制备 该局部应用的药物制刑的方法以及其用于治疗皮肤病症、眼睛病症和 气管病症的应用.
背景技水
作为治疗炎症，尤其是气管病症如哞喘或气道阻塞(例如，COPD-慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前环核苷酸彿酸二酯酶(PDE) 抑制刑(特定地是4型)特别令人感兴趣，目前许多PDE4抑制刑正在进 行临床试验，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲 氣基-4-二氟甲氣基苯甲酰胺(INN:罗氟司特)的用于口服给药的刑 型.在W0 95/01338中描述了这种化合物和具有苯甲酰胺结构的其它 化合物以及其作为环核苷酸砩酸二醋酶(PDE)抑制刑的应用。在W0 95/01338中还建议用这些活性成分来治疗某些皮肤病症(如，皮肤病). WO 00/53182建议罗氣司特或其N-氣化物治疗多发性硬化的应用。
对于治疗皮肤病症而言，希望在适于局部应用的药物制刑中提供 活性药物成分.但是，正如本领域技术人员所知道的那样，如果要将 溶解度十分低的活性成分进行给药，则提供局部应用的刑型可能很难 或者不能提供，因此，例如，WO 95/01338中所迷的PDE4抑制刑N-(3，5-二氣吡啶-4-基)-3-环丙基甲氣基-4-二氟甲氧基苯甲耽胺(INN:罗氟 司特)在水中的溶解度在21t:下仅为0.53 mg/l。
发明内容
现在已经令人吃惊地发现，包含微溶的PDE4抑制刑罗象司特的局 部用药物制刑在局部皮肤应用来治疗皮肤病时表现出十分良好的作 用.还完全令人吃惊地发现，除局部作用外，其全身作用优良，可以 与口服刑型相提并论。
因此，本发明的第一个方面是一种可以局部给药并且包含活性药 物成分以及一种或多种适于局部给药的药物栽体和/或赋形刑的药物制刑，所说的活性药物成分是选自罗象司特、罗氣司特的盐、罗象司特
的N-氣化物以及其盐的化合物. 罗象司特是式I化合物的I卵，
其中，Rl是二氣甲氧基， R2是环丙基甲氣基和 R3是3, 5-二氣吡啶-4-基.
这种化合物的化学名是N-(3， 5-二氣吡啶-4-基)-3-环丙基甲氣 基-4-二氣甲氧基苯甲酰胺(INW:罗氣司特).罗氣司特N-氣化物的化 学名为3-环丙基甲氣基-4-二氣甲氧基-N-(3,5-二氣吡啶-4-基l-氣 化物)苯甲酰胺.
在頃际专利申请W0 95/01338中描述了这种式I的化合物、其盐、 N-氣化物、其盐以及这些化合物作为裤酸二痛酵(PDE)4抑制刑的应 用.
对于式I化合物而言适宜的盐一取决于取代基一是所有的酸加成 盐，特别是所有与械形成的盐.可特別提及的是无机和有机酸和碱的 药理学上可接受的盐即葯学技术中所用的盐.可以用普通技术人员公 知的方法将药理学上不可接受的盐，例如可能是工业规祺下制备本发 明化合物的方法的初始产物，转化成药理学上可接受的盐. 一方面， 这些适宜的物质可以是与酸，如盐酸、氣涣酸、辑酸、硝酸、硤酸、 醋酸、枸槺酸、D-葡菊糖酸、苯甲酸、2-(4-雍基笨甲耽基)苯甲酸、
丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、窗马酸、琥珀酸、草 酸、酒石酸、朴酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-^碁-2-萘甲酸 形成的水溶和水不溶的酸加成盐，以等克分子比例的量使用该酸来制 备所说盐，或者根振所说的酸是一元还是多元的以及根据需要那一种 盐对其进行变化.
另一方面，与械形成的盐也特别合适.可以提及的械盐的实例有 锃、钠、钟、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍锥盐，还是可以用等克 分子比例重的减来制备盐或者可以对其进行变化.本发明葯物制剂中活性药物成分的比例(以最终药物制刑的重量
为基础的重量百分比；w/w)通常为0. 001至50重量％.活性药物成分 的比例优逸地高至l重量％.
本发明速于局部給药的药用栽体和/或赋形剂优选普通技术人贝 公知的与用于皮肤給葯(-皮肤病学)的药物制刑有关的常規我体和/或 赋形刑.可提及的实例有适于制备朴粉、乳剂、*悬液、喷雾、油类 物质、软骨、含脂软骨、孔骨、糊刑、凝狡、泡沫或溶液、以及经皮 治疗系统的我体和/或赋形剂.
本发明的局部药物制剂可以用普通技术人贝熟悉的方法迸行制备.
例如,在教科书 "Phar边azeutische Technologic" (Sucker, Fuchs， Speiscr, Georg Thieme Verlag, 1978从第629页开始)中， 巳经对常規的皮肤病学及其产品、以及用于备葯物制刑的优逸的栽体 和/或赋形刑进行了描迷.
在本发明的第一个实施方案中，本发明的局部药物制刑是半SJ体 的刑型.可提及的实例特別是軟骨(例如溶液软骨、混悉液软骨)、乳 骨、凝胶或糊刑.
水包油或油包水乳刑通常被称为乳奮.主要用于油相的是脂肪醉， 例如月桂醇、鲊坩醇或硬脂醉，脂肪酸，例如棕榈睃或硬脂酸，液体或 罔体石蜂或地堵，液体或SI体坩，例如肉豆審酸异丙敏，天然或部分合 成的脚肪，例如挪子麻肪狻甘油三錄，硬化油，例如氣化花生油或蓖麻 油，或甘油的部分脚肪酸麻，例如甘油单硬脂酸瞎或甘油二硬脂酸翻. 适宜的乳化刑有表面活性物质，例如非离子表面活性刑，例如多元醇的 脂肪酸瞎或其氧化乙蚱加成物，如聚甘油脂肪酸痛或聚氧化乙烯脱水 山梨醉脂肪酸瞎(Twoen : ICI,)、脱水山梨醉脂肪酸醋(Span : ICI)， 例如，脱水山梨醉油酸豳和/或脱水山梨醇异硬脂酸麻、裕醉,还有聚氣 化乙烯脂肪醇鍵或脂肪酸錄，或阴离子表面活性刑如脂肪醉硫酸1 的 械金属盐，例如硖酸月桂6I钠、疏酸ftMl瞎钠或碟酸硬脂基瞎钠，其通 常在所说的脂肪醉，例如錄蜂醇或硬脂醉存在下使用.还可以向水相中 加入可以防止乳奮变干的特殊物质(alia agent),例如多元醉如甘 油，山梨醉，丙二醉和/或聚6二醇，还可以向其中加入防應刑、香料等 等.软骨可以是无水的并且可以包含作为基质的适于局部应用并且在 体湿下是液体的石械，尤其是低粘度的石坩，还可以是所述天然或部分
合成的脂肪，例如挪子w肪酸甘油三翻，硬化油，例如氣化花生油或莱 麻油，甘油的部分脚肪酸翻，例如甘油羊硬脂酸麻和二硬脂酸麻，砝 酮类物质，例如聚二甲基硅氣坑，例如六甲基二硅酸或八甲基三砝氣汰, 和例如，所提及的与舍水乳,有关的并且可以増加吸水能力的脂肪 醉，以及甾醉、羊毛靖、其它乳化刑和/或其它添加刑.
在凝胶的情况中，其被分为含水、无水和低水舍量凝胶，其是由 可膨胀的形成凝胶的材料组成的.适宜的主要是以无机或有机大分子 为基础的透明的水凝胶.具有形成凝胶性质的大分子无机组分主要是 含水或吸水的硅酸盐类物质，如硅酸铝类物质，例如皂土、硅酸铝钱，
例如Vccgun⑧-Vanderbilt Bxp. Corp.,或欣体二氣化硅，例如 Aorosil⑧-Degussa.所用大分子有机物质的实例有天然、半合成或合 成的聚合物.天然和半合成的聚合物有例如得自具有不同硪水化合物 单元的多栅物质，如纤維素、淀粉、黄蓍狡、阿拉伯狡、琼脂、明胶、 海条酸及其盐，例如海条酸钠及其衍生物，低級坑基纤维素，例如甲基-或乙基纤堆素、欺基-或鞋基低級坑基纤维素，例如欺甲基-或羟丙基纤 維素.合成的形成凝胶的聚合物羊元有，例如，不他和的、被取代的脂 族化合物如乙蜂醉、乙蜂基吡略坑酬、丙蜂酸或甲基丙蜂酸.该类聚 合物可提及的实例有聚乙烯醇衍生物，如PolyvioKD-Wacker、聚乙烯 枕略统酬，如o出don吸-BASF或Polypl"don⑧-Gonoral An出ne, 聚丙蜂酸醋类物质和聚甲基丙烯酸麻类物质，如Rohagit S⑧-Rohmund Haas.可以向该凝胶中加入常規的添加刑如防席刑或香料.
糊刑是具有上丈所述组分和吸收分泌物的朴粉组分如金属氣化 物，例如氣化钛或氣化姅、以及滑石粉和/或硅酸箱的乳贵或软骨，所 说的朴粉组分具有结合水分或分泌物的任务，
在本发明一个优逸的实施方案中，本发明的局部制剂是具有一种 是聚6二醉，特别是聚6二醉400的赋形刑的半田体药物制刑.
在本发明的另一个实施方案中，本发明的局部诉物制刑是经皮治 疗系统(TTS),例如 Pharoazoutische Technologie: Moderne Arznoifor迈on, Wissenschaft1iche Verlagsgescllschaft mbH Stuttgart 1997,第81页等等中所述的系统.在原理上，ITS的特征在于限定向皮肤施用药物、TTS中药物的总剂量、对于药物幹放而言可
能不同的总面积和面积、药物不能渗透的復羞层(背村层)、葯物储库、
控制向皮趺施用药物的控制部件、(压敏)粘结层和可分离的保护层. 有时， 一种部件和相同部件可以发挥一种以上的功能，例如适宜的粘结
基质具有储库、控制和粘结功能.从葯学技术的现点来看，根振获得 控制功能的方式对TTS进行分类，即根振其如何控制向皮肤施用葯物来 进行分类，这里可提及的实例有用膜渗透控制释放(徵调节葯物传速) 的TTS、用基质扩散控制释放的TTS和用槺储库溶液控制释放的TTS.
用腹渗透控制释放的TTS的特征为由PVA-VA聚合物(Chrono边er勤 組成的控制葯物从储库向皮肤的渗透的聚合物腹.该药物开始是固体 徵粒的形式或位于储库中的分散体或溶液的形式.该聚合物膜可以以 各种方式(挤塑、包封、徵囊包封)被粘附到储库上.用基质扩散控制 释放的TTS具有相对简羊的结构.其不包含独立的控制部件.葯物的 释放是由亲脚性或亲水性聚合物基质和/或粘结层来控制的.可以根振 基质的特性来区分具有凝胶形式基质的TTS和表现为两体聚合物层压 材料的TTS.葯物储库是由溶解于基廣中的药物(羊块系统)或均匀的闺 体葯物徵粒分散体形成的.可以通过将药物徵粒与各种液体或半固体
聚合物在室湿下进行混合，然后将聚合物链进行文联来制备基质型 TTS.另一种可能性是还可以将药物在升高的湿度下与被软化的聚合物 进行混合(热熔技术)，或者可以将(被溶解于有机溶刑中的)两种组分 一起进行混合然后在真空下除去溶刑(溶刑蒸发)来进行制备.成形可 以通过倾倒到适宜的模子中、用特殊的装置(刀子)涂布或者通过挤出 来进行.在具有徵储库溶液控制释放(徵密封的药物传進，MDD原则) 的TTS的情况中，在既表示储戽又表示传速控制元素的基质中包埋了大 量包含活性成分并且大小为10-200 n迈的橄隔重.因为该基质，这些 TTS实际上被指定为基质系统.对于生产而言，表初，将药物与水和 40%聚乙二醇400 —起分散在作为渗透促进刑的棕辋酸异丙麻中.用 特殊的高能分散技术将所得的分散体混合到同时进行催化聚合的粘性 硅酮弹性体中.在用已经进行了描述的方式将其与栽体相结合之前， 可以用熔化或挤出技术将该包舍药物的基质特定地成形.根据药物的 物理化学性质和所需的释放，可以用一屋可生物相容的聚合物復羞该 基质，从而改变幹放的机理和速率.在本发明的另一个实施方案中，本发明的局部药物制刑是用于眼 晴(眼科)的刑型.在这种情况中可提及的实例有洗眼刑或眼睛洗刑、 眼晴插入物、眼睛软骨、眼晴喷雾刑、滴眼剂、用于眼内注射的制刑 和眼皮软骨.在一个优选的实施方案中，本发明的刑型是眼睛软骨或 滴眼剂.本发明的滴眼刑优逸地包括活性成分的水性或油性混悉液.
在这种情况中优选地90%所用活性成分的粒度小于10 M边.
除防腐刑(例如氣甲酚、苯汞化合物、笨碁乙醉、苯扎氣铵或各组 分的混合物)外，在水性混悉液的情况中还优选地使用混悬穗定刑，例 如，取代的纤雏素(例如甲基圩维素、羟丙基甲基纤雉素)、聚乙蜂醉、 聚乙蜂吡咯汰,，并且,在速宜的情况中，用氣化钠来调节至等渗.在 油性滴眼剂的情况中，本发明优选使用的是莱庥油、花生油或中链长 度的甘油三瞰类物质.在,艮晴软貪的情况中，根振本发明可使用具有 下面性质的软骨碁质无錄或十分低的橄生物舍量、无刺激性、活性成 分或其溶液在该软骨中具有良好的活性、良好的分布、朶软、以细小 的旌的形式快速分散到眼球上、对眼睛具有良好的粘附性、良好的穗 定性和对視觉的损害性低.罔此，本发明的眼用软骨优选地使用包含 烃或胆两醉的基质.在凡士林的情况中，由于稠度方面的原因，优逸 加入液体石埘.为了获得良好的涂布性，本发明优选地提供有限粘度 的组合物.在321C下的粘度优选地低于1000 mPa ' S，并且屈服点优 逸地低于300坦Pa.在混悉液软骨的情况中，根振本发明优选90%的 活性成分徵粒低于IO po，并且不存在90 n边以上的徵粒.在水/油 乳刑軟骨的情况中，本发明优选地加入防席刑如笨扎氣按、硫柳汞或
笨乙醇.
具体实施方式
实施例
实施例1 550克，包含
聚乙二醉400 440, 00 g
卡波普934⑧ 8.25 g
罗氣司特 1， 375 g
氣氣化钠溶液 适量 净化水 至550. 00 g通过将活性成分在约60-70TC下溶解于所述量的聚乙二醇中来进 行制备.加入约90克净化水并将其涨合均匀，然后用高速挽拌器将卡 波普934均匀地分散到其中.在緩慢攬拌的同时，加入氣氧化钠溶液 直至达到6, 5-7. 5的pH.加入剩余的水至最终重量并混合均匀.
实施例2
550克，包舍
罗象司特 1.65 g
聚乙二醉400 440, 00 g
聚6二醉4000 至550. 0 g
通过将两种聚乙二醉处理至70t:得到澄清的熔化物来进行制备， 同样加入活性成分得到澄清的溶液.在緩慢扰拌的同时将该制刑冷却 至宜'溫.
实施例3
550克，包含
罗氣司特 1.10 g
Tego Carel50⑧ 27.50 g
(Th， Goldschmidt) 中性油(Miglyol 812 ) 137.50 g 聚乙二醉400 275. 00 g
十六醉十八醉混合物 11.00 g
净化水 至550 g
通过在约70TC下制备中性油、十六醇十八醉混合物和Tego Care 150的澄清溶液来进行制备.在使用高速攬拌器的情况下同样对其中已 经溶解了罗象司特的聚乙二醉进行拔拌.将加热至70"的水加入到脚 相中.用Turrax来进行匀化.然后对该制刑进行挽拌直至冷却(室 湿).
实施例4 100克，包含
罗象司特 0.25 g
中性油(Miglyol "2 ) 16. 00 g 甘油单硬脂酸瞎 8. 00 g
CremophorA6⑧(BASF) 4. 00 g聚乙二醇400 净化水
62. 50 g 至100, 00 g
通过将所有的组分(水除外)一起加热至约70-801C从而得到澄清 的溶液来进行制备.然后在挽拌的同时加入水，然后在挽拌的同时将 用这种方式制备的制刑冷却至室湿.
实施例5
100克，包含
罗象司特 0.25 g
液体石靖 15. 00 s
羊毛坩 5. 00 g
白凡士林 至100 g
通过在约80TC下制备液体石堵、羊毛堵和白凡士林的澄清熔化物 来进行制备.加入徵粉化的活性成分，然后扰拌该制刑至其冷却至宜
实施例6 罗氣司特 液体石坩 羊毛蜂
白凡士林
其制备与实施例5相似. 罗氣司特
中性油(Miglyo1812⑧) 甘油单硬脂酸麻 Cre迈ophor A6⑧(BASF) 聚乙二醇400 净化水
其制备与实施例4相似.
实施例8
罗氣司特
中性油(Miglyol 812 ) 甘油单硬脂酸錄
0,10 g 16. 00 g 8, 00 g
0.10 g 16. 00 g 8. 00 g 2. 00 g 62. 50 g
至100. 00 g
0. 10 g 10. 00 g 5， 00 g 至100 gCre迈ophor A6⑧(BASP) 4.00 g
聚乙二醉400 62. 50 g
净化水 至100. 00 g 其制备与实施例4相似. 实施刊9
眼睛軟骨组合物(量为1000克)
罗象司特 1 g
沐蜂醇 4 g
高粘度石坩 200 g
白凡士林 795 g
制备在约70匸下制备 [埒醉、高粘度石埒和由凡士林的澄清熔化 物.将槺粉化的罗氧司特(90%的槺粒小于10 M边)在其中进行攬拌， 并且用Ultra-Turrax制备均匀的分散体.在挽拌的同时将该混悉液冷 却至重湿并用来填充适宜的管子.
实施例10
乳刑形式的滴刑溶液组合物(重为1000毫升)
罗象司特 1.5 g
中链长度的甘油三豳 100, 0 g
卵确脂 12. 0 g
甘油 25. 0 g
碟柳汞 0. 1 g
净化水 至1000 ml
制备:在30-401C下，首先将罗氣司特，然后将印裤脂溶解于中链 长度的甘油三麻和甘油中.在剧烈挽拌的同时，加入净化水，然后匀 化直至分散相小滴的粒度小于500nm.通过挽拌使碟柳汞溶解.用0, 45 Mm的过滤器对该乳剂进行过滤并将其分散到适宜的容器中.
实施例11
鼻用软奮組合物(重为1000克)
罗氣司特 1g
錄坩醉 4 g
羊毛蜂 50 g
高粘度石蜡 200 g白凡士林 745 g
制备:在约70X:下制备絲蜂醉、高粘度石蜂、羊毛埒和白凡士林的 澄清熔化物.将罗象司特(90%的橄粒小于10 y边)在其中进行挽拌， 并用Ultra-Turrax制备均匀的分散体.在扰袢的同时将该混悬液冷却 至室湿并用来填充适宜的管子.
本发明局部贫物制剂与口服形式贫物制刑药动举春数的比较 实施例A
将包舍"C]罗象司特的实施例7的制刑和实施例8的制刑应用到4 cni'大小的被利掉了毛的大鼠(5只雄性Wistar大鼠)皮肤区域上.在1 h、 4 h、 8 h、 24 h后对血浆和尿((H24 h)中的放射性浓度进行測量 (n 5).刑量为1. 7 mg/kg.
Mil
实施例7的制剂Cnax: 0, 214迈g当量/1, AUC (0-24 h>: 4， 13 (mg 当量/1 x h)
实施例8的制刑Cmax: 0. 214 mg当重/1, AUC (0-24 h):3. 99(mg 当量/1 x h)
被标准化成l mg/kg的结果为
实施例7的制刑C边ax: 0，126，Al/C: 2,43
实施例8的制刑C旭ax: 0.126,AUC: 2.35
与口風給爽l迈g/kg后动力学参数的比较
C坦ax: 0.225 mg当量/1, AUC (0-24 h):3.10 (mg当重/1 x h)
AUC(实施例7的制刑)与AUC(口服)的比例为78%, AUC(实施例8 的制刑)与AUC(口脹)的比例为76沐.
尿排泄的比较结果
实施例7的制剂刑量的19.4%
实施例8的制刑剂量的18. 0%
口風給药刑量的18.4%
不f所用的制刑如何，在将1.7边g/kg的"C罗氧司特经皮給药 于大鼠后，整个放射性良好地通过皮肤进行了转运，并且在4 h后达到 0. 214ojg当量/1的最大血浆水平.以整个放射性为基础，在经皮給药后，AUC和尿排泄与口風给药后这些麥数之间的差异可以忽略不计. 实施例B
将包含["C罗氣司特的实施例5的制剂适用到4 cm'大小的被剃了 毛的大鼠(雄性Wistar大鼠)皮肤上，在1 h、 4 h、 8 h、 24 h后对 血装和尿(0-24 h)中的放射性浓度进行测重(n ■ 5).剂量为1.77 迈g/kg,
实施例5的制剂C迈ax: 0,331迈g当量/1, AUC (0-24 h):4.99(坦g 当量/1 x h)
被标准化成l og/kg的蛣果是
*兹加《iAAlA，. p-in" n 1" "tp. 2 82
4TU W / HV甲j /,'' w iuia a v Awr,"wv, " OA
与口服给药l坦g/kg后动力学麥数的比较
C鹏jc: 0.225边g当量/1， AUC(0-24 h):3, 10 (迈g当量/1 x h)
尿排泄的比较結果
实施例5的制刑剂量的22. 0%
口厥給药刑量的18.4%
结论
这些数採表明罗象司特由实施例5的制剂的吸收在一些程度上比 实施例7或8的制剂更好.在給药后24 h中的尿的排泄量为22%,其 也在实施例7或8的制刑皮肤给药后的尿排泄区域内，与口厥给药的 比较表明，不f局部制刑的组成如何，可以获得相似的Cmax和AUC以 及相似的尿排泄，
工业实用悻
可以用本发明的刑型来治疗和預防可以用PDB4抑制刑进行治疗或
预防的所有疾病. 一方面，选择性环核苷酸磷酸二麻酶(PDB)抑制刑(特
定地是4型)速宜作为支气管治疗刑(不仅由于其膨胀作用，而且还由 于其增加呼吸速率和呼吸动力的作用而用于治疗气道阻塞)并且迭用
于消除由于血管舒张作用而导致的勃起功能障碍，另一方面，尤其适用 于治疗气管(哮喘预防)、皮肤、中柩神经系统、肠、眼晴和关节的病 症，尤其是炎性病症，其被介质如组肤、PAF(血小板活化阁子)、花生 四蜂酸衍生物如白三蚱和前列腺素、细胞因子、由介素、趁化闳子、 ci-、 p-和Y-干扰素、肿病坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶促进. 因此，本发明的药物制刑可用于人和善药中，例如可用于治疗和预防下面的疾病各种病因的急性和慢性(尤其是炎症和变应原诱导的)气 管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管津喘、C0PD);皮肤病(尤 其是増生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癬(脊通型)、毒性和变 应性接触性湿疹、特应性湿奢、皮JW溢性湿疹、单純性吝藓、晒伤、 生殖区域疹瘁、斑禿、肥厚性A痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的 脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应 性皮肤病症；由于TNF和白三蟑幹放过多而导致的病症，例如关节炎型 病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊推炎、骨关节炎和其它关节炎病 症)、免疫系统的病症(AIDS,多发性硬化)、多种类型的休克[脓毒性休 克、内毒素性休克、革兰氏阴性脉毒病、中毒性休克综合征和A RDS (成
人型呼吸来迫练合征)和胃场区城的泛化性炎症(克罗恩氏病和清疾
性结肠炎)；上呼吸道(咽腔、鼻)和毗邻区域(鼻窦、眼睛)中变应性和/ 或慢性的异常免疫性反应为基础的病症，例如，变应性#炎/窦炎、慢性 鼻炎/窦炎、变应性结媒炎、由细菌、病毒或其茵造成的结膜炎、向眼 内植入眼晴后的炎症、視神经的炎症(視神经炎(ncruritis nervi optici)、角膜炎、千眼综合征(干性角媒炎)、葡菊腹炎、音光眼、枧 岡腹水肿、色素性視网煤炎、栅尿病性視网腹病、和鼻息肉；而且还可 以用于治疗和预防可以用PDE抑制刑进行治疗的心脏病症，例如，心袭， 或由于PDE抑制剂的组织松扭作用而治疗的病症，例如，勃起机能障碍 或与賢结石有关的肾和输尿管的皎痛；或者CNS的病症，例如，抑郁或 动脉硬化性痴呆.
本发明的药物制刑特別适用于治疗皮肤的病症，如皮肤病(尤其是 増生性、炎性和变应性皮欣病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性 接触性湿务、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、羊純性吝解、晒伤、生殖 区域的吝摔、斑禿、肥厚性A痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓 皮病、内源性和外源性痤疮、紅斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性 皮肤病症.可提及的是优选地用本发明的制刑来治疗牛皮裤和特应性 湿渗.
因此，本发明还涉及罗氣司特、罗象司特的盐、罗氣司特的N-氣 化物或其盐用于制备通过皮肤給药来治疗认为通过使用FDB4抑制刑可 治疗或预防的皮肤病症的局部药物制剂的应用.在这种情况中可提及 的有皮趺病(尤其是増生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿步、特应性湿疹、皮脂滋性湿斧、羊純性 吝辟、攝伤、生殖区域的条摔、斑秃、肥厚性歲痕、盘状红斑狼疮、 滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、虹斑症疮和其它增生 性、炎性和变应性皮肤病症.
本发明还涉及对患有上迷疾病中的一种的哺乳动物进行治疗的方 法，所说的哺孔动物包括人.该方法的特征在于将治疗有效和葯理学
上适宜量的选自罗象司特、罗氧司特的盐、罗氣司特的N-氣化物以及 其盐的活性药物成分給药于患病的哺扎动物，并且所说的活性药物成 分是以本发明局部制刑的形式給药的.所说的疾病优选地是皮趺病 症，如皮肤病(尤其是增生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮解(普 通型)、毒性和变应性接触性湿爭、特应性湿疹、皮脚溢性湿步、羊純 性審辉、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑禿、肥犀性A痕、盘状红斑狼疮、 滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性症疮、红斑痤疮和其它増生 性、炎性和变应性皮肤病症.该方法的特征在于给药是通过皮趺給药 来进行的，即，通过将本发明的局部药物制刑应用到皮肤或粘拔上来 进行的.
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及对患有认为可以通过使 用PDE4抑制刑来进行治疗或預防的，艮晴病症的包括人在内的喷乳动物 进行治疗.这种眼睛病症优选地选自变应性结腆炎、由细瓣、病毒或 其贿造成的錄煤炎、向眼内植入锐片后的炎症状态、視神经的炎症(枧 神经炎)、角妖炎、千眼錄合征(干性角腹炎)、葡菊膜炎、青光眼、 視网妖水肿、色素性祝网膜炎和糖尿病性枧网煤病.这种眼晴病症优 选地是变应性结煤炎、由细酋、病毒或真錄造成的錄胰炎、向眼内植 入镜片后的炎症状态或葡菊媒炎.该方法的特征在于给药通过給，艮睛 使用本发明的制剂来进行.
在局部給药时所现察到的令人吃惊的良好的全身利用性使得本发 明的药物制刑还适用于全身治疗，从而适于治疗认为可以通过使用 PDE4抑制刑来进行治疗或预防的所有其它病症，尤其是上述的疾病.
罔此，本发明还涉及罗象司特、罗象司特的盐、罗象司特的N-氣 化物或其盐用于制备通过皮肤给药来全身治疗认为可以用PDE4抑制刑 预防或治疗的疾病的局部药物制刑的应用.在这种情况中可提及的优 选地是各种病闳的惠性和慢性(尤其是炎症和变应原许导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、COPD)、和关节炎型病症(类 风湿性关节炎、类风湿性脊堆炎、骨关节炎和其它关节炎状态).
本发明的葯物制刑还特別适于給药于患有上述疾病并且在通过口 厥給药来服用药物制刑方面有困难的患者，例如，卧床不起的患者、进 行集中医学护理的患者、呑咽困难的患者和儿童.
本发明还涉及治疗患有上述疾病之一的包括人在内的哺乳动物的 方法.该方法的特征在于将治疗有效和药理学上适宜量的选自化合物 罗象司特、罗象司特的盐、罗象司特的N-氧化物以及其盐的活性葯物 成分给药于患病的喷乳动物，并且所说的活性葯物成分是以本发明局 部制刑的形式給药的.所说的疾病优选地是各种病因的急性和慢性(尤 其是炎症和变应原诱导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支 气管津喘、COPD)、和关节炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊推 炎、骨关节炎和其它关节炎状态)，该方法的特征在于給药是通过皮肤 给药来进行的，即通过向皮肤或粘膜上使用本发明的局部药物制刑来 进行.
本发明的刑型包含治疗特定疾病的常用刑量的活性葯物成分，该 活性成分的刑量是PDE抑制刑常用数量级的重，其可以将每日刑量以一 个或多个刑量单位給葯.例如在WO 95/01338中公开了常规剂重。用 于全身治疗(口服)的正常剂f是每天每公斤0. 001至3 og.本发明局 部给药优选的刑型包舍每个刑重羊位0.005边g至5 mg罗象司特，优 选0. 01 mg至2. 5 mg，特別优选0， 1迈g至0， 5迈g罗象司特.本发明 药物制刑的实例包含每个刑量单位0. 01迈g、 0. liDg、 0, 125mg、 0.25 mg和0. 5 mg的罗象司特.
权利要求
1.适于局部施用的药物制剂，其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学载体和/或赋形剂，其中所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐和罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物，所述适于局部施用的药物制剂是软膏并含有适于局部应用并且在体温下是液体的石蜡。
2. 根据权利要求1所述的适于局部施用的药物制刑，其中所述石蜡是低粘度的石蜡.
3. 根据权利要求1或2所述的适于局部施用的药物制刑，其中罗象司特是式I的化合物，(I)O其中Rl是二象甲氣基， R2是环丙基甲氧基和 R3是3，5-二氯吡啶-4-基.
4.罗氟司特、罗氟司特的盐或罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制 备通过皮肤给药来治疗皮肤病的局部药物制刑的应用，其中所说的皮 肤病选自牛皮癬(普通型)、毒性和变应性接触性湿渗、特应性湿渗、 皮脂溢性湿渗、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性 瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、 红斑痤疮或其它增生性、炎性和变应性皮肤病症，并且所述局部药物 制刑是根据权利要求1-3中任一项的制刑。
全文摘要
本发明描述了用于将微溶的PDE4抑制剂进行给药的局部药物制剂。用这种剂型观察到了令人吃惊的良好的全身生物利用度。
文档编号A61K31/44GK101491520SQ200910004380
公开日2009年7月29日 申请日期2003年5月27日 优先权日2002年5月28日
发明者C·博尔勒, R·林德 申请人:尼科梅德有限责任公司