治疗运动疾病患者的方法

专利名称：：治疗运动疾病患者的方法
技术领域：
：本发明涉及将至少一种腺苷A2A受体拮抗剂给药治疗患有运动疾病的患者的方法。
背景技术：
：运动疾病是特征为小量或缺少运动(如帕金森疾病)或过度运动(如肌张力障碍、运动障碍、震颤、舞蹈病、颤搐、静坐不能、指痉病、运动徐緩、水冻的、僵化、姿势不稳定、肌阵挛和局部的抽筋或图雷特氏综合症)的神经状态。参见，Watts和Williameds.(1997);以及Shulman和Weiner(1997)。帕金森疾病和运动并发症帕金森疾病(震颤麻瘠)是特征为走路、运动和协调摇晃和困难的脑病。该疾病与控制肌肉运动的大脑部分损伤有关。帕金森疾病在1817年首次在英国被JamesParkinson所描述。在1000个人中大约有2名患这种疾病，并且大多数在50岁后发作。症状首先在平均大约60岁时出现，帕金森疾病症状的严重程度随着时间而加重。它会影响到男人和女人并且是老年人最常见的神经疾病之一。术语"帕金森神经机能障碍"是指包括在帕金森疾病中可看见的运动变化类型综合的任何状态。帕金森神经机能障碍可以是遗传的或由其他疾病或外部因素引起的(继发性帕金森神经机能障碍)。在美国，相信有大约一百万人患有帕金森疾病，并且每年报道大约50,000新病例。因为该症状一般出现在晚年，所以随着人口平均年龄的增长，估计在接下来的几十年中，该数字还会增加。该疾病在70岁和80岁的人中最频繁地出现，在男人中比在女人中似乎更常见。黑质部分的致密层和前侧盖区域的多巴胺能神经元分别在调节运动和识别方面起着重要作用。一系列的证据表明在黑质部分中多巴胺能细胞(即产生多巴胺的细胞)的变性会引发帕金森疾病的症状。积聚在黑质区的多巴胺能细胞是人体中衰老最快的细胞。当多巴胺能细胞衰减时，对运动的控制就会减小并发作帕金森疾病。通常帕金森疾病的第一种症状是肢体的震颤(抖动或摇晃)，尤其是在身体静止时。这种震颤一般开始于身体一侧，通常在一只手。其他共同的症状包括其他运动疾病如运动緩慢(运动过慢)，运动不能(失运动能)、肢体僵直、步态搅乱和曲背姿势。帕金森疾病经常显示出面部表达下降和用柔软的声音讲话。该疾病会引起继发性症状如抑郁、焦虑、个性改变、识别消弱、痴呆、睡眠不安、言语减退或性困难。目前还不能治愈帕金森疾病。疗法的目的是控制这些症状。药物主要通过控制神经介质失调来控制症状。大多数早期帕金森疾病患者对用多巴胺替代疗法的症状治疗反应很好，但随着疾病的进程失效性增加。所用的药物、剂量和给药间的时间随病例的不同而变化。当症状变化时需要调节所用的药物组合。许多药物会引起副作用，所以来自健康护理提供者的监控和跟踪是重要的。尽管当前可获得的治疗帕金森疾病的药剂一般可在许多年中提供充分的全身控制，但是多数患者会发作危及临床反应的运动起伏和运动障碍。Rascol等，(2000);和帕金森研究组(2000)。一旦出现这些症状，增加多巴胺能疗法可能使得运动障碍更恶化并且降低多巴胺能疗法可能使得运动功能恶化并增加休止时间(offtime)。就这个问题而言，注意力已经转向非多巴胺能神经介质系统的潜在治疗手段。大多数帕金森疾病症状是由多巴胺缺乏引起的并且大多数抗帕金森疾病药物能恢复多巴胺或模拟多巴胺作用。但是，药物不能永久性地恢复多巴胺或精确地模拟多巴胺作用。当黑质中多巴胺细胞损失是帕金森疾病的主要特征时，非多巴胺神经细胞也会损失。而且，多巴胺-反应性细胞不仅存在于黑质而且也存在于其他脑区。这样对帕金森疾病有效的药物能够刺激这些细胞引起副作用如恶心、幻觉和意识模糊。在1967年，L-DOPA出现并且一直是最有效的抗帕金森疾病药物。最可能得益于L-DOPA的症状有运动过慢、僵直、静止性震颤、行走困难和写字过小症(micrographia)。至少可能得益于L-DOPA的症状有姿势不稳定、动作震颤和吞咽困难。L-DOPA会使痴呆加剧。尽管L-DOPA提供了对帕金森疾病强健而快速的治疗益处，但最终会出现严重的多巴胺副反应，包括运动综合症如逐渐减弱的现象、开-关的起伏和运动障碍。Marsden等(1982)。一旦出现运动综合症，一般就不能用L-DOPA或其他多巴胺能药物疗法来控制。在帕金森疾病早期每天服用L-DOPA三次。在服药后1到2小时脑中出现峰浓度。尽管该药物的半衰期短(0.5到1小时)，但也足够保留在脑中的多巴胺细胞储存多巴胺并在好几个小时内保持其活性。随着帕金森疾病的发展，更多的多巴胺细胞死亡，残存的细胞不能储存足够的多巴胺以维持其作用各剂量作用时间缩短，患者需要更大或更频繁的给药。多达50-57%的患者在2-5年后对L-DOPA的反应开放/休止(ON/OFF)期出现波动。与波动相关的，患者发作运动障碍。运动障碍通常出现在L-DOPA的峰值作用之时，但随着药物减退或紧张时期时，也能出现。波动和运动障碍会严重影响患者的生命。如果连续服用L-DOPA(通过静脉泵)，开/关作用消失并且运动障碍减小。但是，静脉内给药L-DOPA是不切实际的。当单独服用L-DOPA时，部分L-DOPA会在脑外被多巴-脱羧酶转换成多巴胺。这样产生的多巴胺不能进入大脑并会引起副作用如恶心、呕吐和食欲丧失。所以，L-DOPA经常与卡比多巴或千丝肼合用。卡比多巴能阻断脑外的多巴-脱羧酶，使更多的L-DOPA进入大脑而不引起恶心、呕吐和食欲丧失。Atamet和Sinemet是含有卡比多巴和L-DOPA的片剂。在L-DOPA与卡比多巴组合时，它的半衰期是1.2到2.3小时。发现L-DOPA30年后，它仍然是帕金森疾病最好的治疗方法。在该疾病的早期阶段，患者通常对L-DOPA反应较好，但随着疾病的进展，L-DOPA趋于帮助减小。这并不是因为L-DOPA丧失作用，而是因为形成了运动综合症如在运动反应中不利的起伏，包括给药完后的衰减或"逐渐减弱"、"开放/休止(ON/OFF)波动，，和运动障碍。开放/休止波动是指药物治疗作用的突然不可接受的丧失('ON，状态，患者相对没有帕金森疾病的症状期间)和帕金森疾病状态的发作('OFF，状态)。逐渐减弱的现象是指L-DOPA作用期间的减少，特征在于逐渐再现'off，状态和缩短'on，状态。运动障碍可广义分为舞蹈病(运动过度、无目的的类似舞蹈的运动)和肌张力障碍(持续的异常肌肉收缩)。在1974年，Duvoisin首先关注这些异常的非自愿的运动，并发现了帕金森疾病患者一半以上在治疗6个月内发作了运动障碍。随着治疗时间的增加，运动障碍的频率和严重度也增加。在对帕金森疾病可能的神经保护的潜在益处的深入研究-DATATOP试验中，在接受了L-DOPA治疗平均20.5个月的20-30%患者中观察到了L-DOPA所诱发的运动障碍。最后，大多数L-DOPA-治疗的患者都出现了运动障碍；高达80%的患者在5年的治疗中发作了运动障碍。帕金森研究组(1996)和Rascol等(2000)。与治疗有关的运动障碍不单是L-DOPA的问题，因为多巴胺受体激动剂也能引起运动障碍。所以，通常术语"L-DOPA诱发的运动障碍"可作为用于描述多巴胺治疗相关的运动障碍的通用术语。当大脑中左旋多巴或其他多巴胺受体激动剂的浓度对核中过于活跃的多巴胺受体足够(峰值-剂量-运动障碍)时，大多数会出现运动障碍。尽管如此，当多巴胺浓度低(OFF肌张力障碍)或在多巴胺浓度升高或下降(两阶段的运动障碍)的状态时，也会出现运动障碍。其他运动疾病如肌阵挛和静坐不能可能也是L-DOPA诱发的运动障碍语中之一。帕金森疾病中L-DOPA运动综合症的生物机理至今仍不清楚。有人推测它们不仅包括进化性疾病和黑质神经细胞的不断丧失，而且包括多巴胺受体的敏感度和其蛋白质的下游表达和基因，其至少部分涉及L-DOPA或多巴胺激动剂的给药剂量和方法的变化。在非多巴胺系统如谷氨酸为介质的神经传递、GABA为介质的神经传递和阿片肽为介质的传递中的变化也可能在成为帕金森疾病的L-DOPA运动综合症基础的神经机理中也被涉及。Bezard等(2001)。显著地，多巴胺能药剂的血浆半衰期短和作为结果的作用期短暂以及多巴胺能药剂对多巴胺受体搏动刺激似乎都与运动波动和峰值-剂量-运动障碍有关。所有这些综合产生了基底神经中枢和皮质间信号发射方式的变化。多巴胺激动剂最初是作为伴有波动的患者的L-DOPA治疗的辅助疗法被引入的，现在它逐渐被建议作为早期患者的单一疗法。尽管如此，多巴胺激动剂的抗帕金森疾病作用通常^f氐于L-DOPA的作用，并且2到4年后它们的功效会衰落。当需要更有效的治疗时，L-DOPA的低剂量可以加到该激动剂上。另外一种方法是从一开始就将激动剂与低剂量的L-DOPA组合。两种方法的目的都是与L-DOPA—样有效并且有显著地降低运动波动和运动障碍的风险的优点。但是这些主张是基于小数量的试验研究，所有这些都具有方法学的缺点。此外，多巴胺受体激动剂也能够引发运动障碍。多巴胺激动剂也能激发之前由L-DOPA引起的的帕金森疾病动物的运动障碍。神经的精神病学的副作用尤其是幻觉和精神病经常限制多巴胺激动剂应用。尽管辅助使用多巴胺激动剂可能提供益处，但是L-DOPA运动综合症可能因此非常难以控制或甚至不能控制。参见，Olanow，Watts和Kollereds.(2001)。最后，有时多巴胺激动剂可在晚期帕金森疾病和严重运动波动和运动障碍的患者中作L-DOPA的替代品用于单独疗法。最近，有人已经建议将儿茶酚胺-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如托卡明和恩他卡朋作为L-DOPA的辅助疗法。这些化合物延长了L-DOPA的血浆半衰期，没有显著增加C咖x。这样，它们就减少了逐渐衰减(wearingoff)的时间但趋向于增加峰值剂量副作用包括峰值-剂量-运动障碍的强度。托卡朋在小部分的患者中似乎显著诱发了肝脏毒性。抗胆碱能药如tri-hexiphenidyl(苯海索)和Biperidine(甲磺酸苯扎托品)阻断了大脑中乙酰胆碱的作用。这会导致症状如流口水和震颤得到轻度到中度的改善。65岁以上的患者当用抗胆碱能药治疗时，可能会体验副作用如口干、视力模糊、便秘、混淆和幻觉。肌张力障碍术语肌张力障碍是指特征为持续肌肉紧张导致永久异常姿势的运动疾病。基于这种定义，有许多肌张力障碍症状，按照他们的临床特征可以再分为全身的(影响整个身体部位)、部分的(影响相邻身体部位)；或局部的(局限于某一身体部位)。局部的肌张力障碍包括间歇性斜颈、睑痉挛、半面部痉挛、口颚肌张力障碍、间歇性发声困难和肌张力障碍指痉挛。有好几种程度的肌张力障碍。一些人能够维持相对正常的生活类型，而其他人是永久性障碍，经常需要全部时间的帮助。症状可以是有局部的或局限于身体的一个区域如颈或手臂或腿。有许多不同类型的局部肌张力障碍。睑痉挛的特征是控制眼睑运动的肌肉自然而然的紧张。症状可以是间歇性的、无痛的、眨眼增加至不断、疼痛导致功能性失明的眼睛关闭。在颈肌张力障碍(CD)也称之为痉挛性斜颈的患者中，头和颈的肌肉痉挛会疼痛并会使颈歪曲。有时这些疼痛的痉挛会是间歇性的或不断的。口颚和舌的肌张力障碍特征为使口张开或关闭的面下部的有力收缩。也会出现咀嚼和异常的舌运动。在痉挛性发音困难(SD)也称之为喉部肌张力障碍，会影响到声箱(喉)的肌肉。SD特征为声带的开合困难，引起声音紧张、嘶哑、窒息或低语。在肢体的肌张力障碍中，手臂、手、腿或脚的一种或多种肌肉自然而然的紧张。这些类型的局部肌张力障碍包括指痉挛和其他职业肌张力障碍。一些患者的症状是部分的或包括两个身体的相邻区域如头和颈或手臂和躯干。在其他患者中，症状会是多病灶的或出现在身体的两个不相邻的区域如两只手臂或一只手臂和一只腿。在全身的肌张力障碍中，症状始于手臂或腿并发展，变成更大的扩展。最后，包括身体的躯干和其余部分。大多数原发的或自发的肌张力障碍被认为是遗传的并因错误基因而出现。在这些患者中，肌张力障碍作为孤独的症状出现并与基础疾病没有联系。例如，大多数情况的早期发作的原发性肌张力障碍是因为DYT-1基因的突变。因这种疾病基因而出现的早期发作的肌张力障碍是最常见的和严重型遗传肌张力障碍。原发性肌张力障碍的其他基因原因是4艮少的。涉及肌张力障碍的疾病包括遗传痉挛性下身麻痹(HSP)、一组特征为逐渐衰弱和腿坚硬的遗传的脊髓退化疾病；亨廷顿疾病(HD)，一种遗传的渐进性神经退化疾病，特征为发展为感情、行为和精神病学异常和运动异常；多系统萎缩症(MSA)，一种神经变性疾病，特征为影响运动、血压和其他身体功能的症状的综合；病理性肌阵挛；渐进性核上性麻痹；多动腿综合症；Rett综合症；强直；西登p合姆氏舞蹈病；图雷特氏综合症和威尔逊氏疾病。由于其他基础病的进行如Wilson疾病、多发性硬化、中风等；脑创伤如交通事故中的损伤或出生时的缺氧症；或因为药物的副作用，也会出现肌张力障碍。这类型的肌张力障碍被称为继发性或症状性肌张力障碍。在成人中，最常见类型的继发性肌张力障碍是迟緩性肌张力障碍，它因使用某些精神抑制药或安定药(用于治疗精神病)而产生。这些药物包括氟哌啶醇(1^1(101@)或氯丙噢(11110。211^@)。其他阻断中枢多巴胺受体的药物也会引起迟緩性肌张力障碍。在大多数患者中，症状是在与这些药物接触一段时间后的一些时间出现。表l提供了能够引起肌张力障碍的药物列表。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>有许多选择来治疗肌张力障碍。这些药物可单独使用或结合使用。另外，它们可以与其他治疗形式结合。目前使用的药物包括肉毒杆菌毒素(BTX)、苯(并)二氲革类、巴氯芬、抗胆碱能药和多巴胺阻断剂/多巴胺消耗剂(d叩amine-depletingagent)。外科治疗也是可行的并包括丘脑切开术、苍白球切开术、脑部深度刺激、肌切术(肌切开术)、神经枝切断术、神经根切断术和外周去神经支配。迟緩性运动障碍和其他锥体束外的综合病症神经系统的锥体束外系统集中在基底黑质上并通过锥体束通道，一般通过输入到丘脑中来影响运动控制。当锥体束外系统紊乱时，运动控制就会受到影响，患者就得了锥体束外的综合症。神经作用的组合包括震颤、舞蹈病、指痉病和肌张力障碍。这是神经药物的常见副作用。已知引起这些反应的其他药物有氟哌丁苯、吗啉吲酮、奋乃静和aminotriptyline、洛沙平、哌迷清和4艮少用的苯(并)二氮罩类。迟緩性运动障碍是无意的神经运动疾病。根据发作的类型，不同的诊断可能包括西登哈姆氏舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、先天扭转性肌张力障碍、歇斯底里和刻板行为或精神分裂症的怪癖。AmericanCollegeofNeuropsychopharmacology-FDATaskForce(1973)。迟緩'f生运动障碍起因于使用了治疗某些精神病或胃肠疾病时所开的神经病药物。长期使用这些药物会产生紋状体的生化异常。迟緩性肌张力障碍被认为是比较严重的迟緩性运动障碍的形式。其他不能治疗的密切相关的神经疾病已经#:认为是迟緩性肌张力障碍的变型。迟发性运动障碍包括内部紧张和焦虑的疼痛感和使身体移动的强迫性驱动。在极端的时候，患者经受内部折磨并不再能安静地坐着。迟緩性肌张力障碍包括肌肉痉挛，经常发生于脸、颈和肩膀，它也能损伤外貌、使丧失能力和痛苦难忍。目前治疗迟緩性肌张力障碍不能令人满意。经常有人提倡放弃抗精神病药(Baldessarini(19卯))，但经常会导致更严重形式的运动疾病。已经尝试过各种药剂，有些成功的报道；在这个领域的早期研究已经使他们的注意转向利血平(Serpasil),—种已知可消耗多巴胺水平的化合物。在治疗长期的迟緩性运动障碍时利血平和a-甲基多巴胺(Aldomet)在统计学上显示出两种化合物比安慰剂在降低症候学上更有效。Huang等(1981)。但是其他研究表明儿茶酚胺合成阻断剂如a-甲基多巴没有证实对迟緩性运动障碍有有益作用。AMPT，一种能抑制酪氨酸羟化酶的实验性药剂在合成多巴胺和去甲肾上腺素的限速步骤中已经显示出对运动障碍的部分减低。正常的，迟緩性运动障碍一般通过增加精神抑制药的剂量来治疗。开始这样治疗迟緩性运动障碍的病理生理学但通过进一步去神经支配和随后超敏性而加重了发病机理。这样，开始运动会减少或消失，但之后会重新出现。非典型的精神抑制药氯氮平的使用可用于患有损伤外貌的迟緩性运动障碍的患者需要另外精神抑制药治疗的某些病情。锂干扰了突触前的一元胺的释放以及对CNS具有其他作用。两种研究报道了用锂可轻度改善迟緩性运动障碍而另外两个报道没有改善或恶化。Tepper和Haas(1979)。口服艰迷清会改善运动程度。Claveria等(1975)。丁螺环酮(BuSpar),—种血清素受体部分激动剂也可用于治疗这种疾病。Moss等(1993)。在大鼠中，丁螺环酮翻转由慢性神经抑制药给药诱发的DA受体的亚敏感性，并且由于部分激动剂对D2受体的作用，这种作用也可以出现在人体上。报告将迟緩性运动障碍与利血平、terabenazine、灭吐灵、三环抗抑郁药、苯托品、苯妥英和安非他明联系了起来。除了神经抑制药之外，可规律性产生运动障碍的药物是帕金森疾病的患者接受的这些药物，L-DOPA和其他多巴胺能药剂。L-DOPA实际上能够改善神经诱发的迟緩性运动障碍。对迟緩性运动障碍目前没有可接受的疗法。Casey(1999)。停止不愉快的安定药或者给患者转换成一种非典型安定药(可能利培酮除外)会緩解该运动疾病。最近人们已经评价了迟緩性运动障碍的疗法。Egan等(1997)。大多数药物疗法的策略是涉及降低多巴胺的活性或提高CNS胆碱能的作用。如果迟緩性运动障碍的病因学涉及多巴胺能受体部位的长期阻断，并且其病理生理学涉及去神经超敏性，对中断这种顺序的药剂在理论上可能是有益的。许多药物已被尝试治疗神经抑制药诱发的迟緩性运动障碍。因为患者人群、研究设计和所用的药物剂量的不同，各药物的结果是冲突的。Baldessarini和Tarsy(1978);和Klawans等(1980)。胺消耗剂如利血平和四苯喹溱是通过阻断多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再吸收进入突触前的神经贮藏嚢，从而消耗大脑中的这些物质而起作用的。用这些药剂的研究已经表明迟緩性运动障碍得到改善但副作用限制了它们的用途并且研究是短期的。正如用神经抑制药所报道的，也会出现短期抑制。好几种类胆碱能激动剂已被给药于迟緩性运动障碍的患者。乙酰胆碱口服生物有效的前体氯化胆碱和磷脂酰胆碱(卵磷脂)已经被报导可用于短期研究乙酰氨基苯甲酸地阿诺。最初被^^艮导在治疗迟緩性运动障碍中是有效的，但其他研究没有证实这些发现。Gelenberg等(1990)。用被认为可加强中枢GABA机理的药物治疗迟緩性运动障碍已有好几次尝试。Thaker等(1990)。在包括10名迟緩性运动障碍患者的为期6个多月的研究中，7名患者静脉注射2mg的苯托品增加了运动障碍的运动并在其余3名患者中减少了运动障碍的运动。Moore和Bowers(1980)。在最初的报告中，以30-60mg/天的剂量给药的/-肾上腺素阻断药剂心得安(Inderal)在4名患者的l到IO天的治疗中产生了迟緩性运动障碍的显著性变化。Wibur和Kulik(1980)。好几种实验已经验证了用维生素E治疗的迟緩性运动障碍的有效性。Adler等(1999);Lohr和Caligiuri(1996);Lohr等(1988);Elkashef等(1990);Shriqui等(1992);Egan等(1992);Adler等(1993a);Adler等(1993b);Goldberg(1996);McCreadie等(1994);Dabiri等(1993);Bischot等(1993);Akhtar等(1993)和Dabiri等(1994)。人们以前认为在大多数患者中，迟緩性运动障碍是永久性的或不可逆的。但是，不一定总是如此。对迟緩性运动障碍诊断和神经抑制药中断得越早，疾病逆转的预后越好。在年轻的成人中，迟緩性运动障碍会在早期药物撤消后好几周内消失。Uhrbrand和Faurbye(1960);Itoh等(1981);Driesens(1988)和Gardos等(1994)。表2总结了已经用于治疗迟緩性运动障碍的各种药剂。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>其他由神经抑制药对锥体束外系统作用引起的运动综合症包括药物诱发的帕金森疾病、静坐不能、肌张力障碍、眼动危彖和角弓反张。静坐不能的特征为运动无法静止，它的范围在焦虑到不能静躺或坐、或睡眠，可能的原因包括神经抑制药如吩噻溱的毒性反应。眼动危彖是突发性的眼睛不知不觉的向上背离。眼睑经常缩回。发作持续几分钟到几小时。它会出现在对吩噻溱、氟哌丁苯和灭吐灵敏感的患者中。角弓反张是头、颈和脊骨向后弯成弓形的痉挛形式。腺苷受体已知腺苷通过四个主要的受体亚型A"A2A、A2B、A3起作用，其它根据它们的初级序列被鉴定。Fredholm等(1994)。腺苷A2受体进一步分为A2A(高亲和性)和A2B(低亲和性)亚型。Daly等(1983)和Burns等(1986)。与在脑组织中广泛分布的A，、Am和A3受体相比，A2A受体被高度定位于基底神经节，特别是尾状核(紋状体)，伏核和苍白球和嗅结节。Jarvis等(1989)和Schiffmann(1991b)。基底神经节位于端脑中且包括几个互连的核紋状体、苍白球外切片段(GPe)、苍白球内切片段(Gpi)、黑质密部(SNc)、黑质网质部(SNr)和底丘脑核(STN)。基底神经节是在感觉运动的、联合的和边缘信息的综合中涉及的用以产生运动行为的皮质下回路的关键元件。基底神经节的主要元件是紋状体，其中7-氨基丁酸能中间刺状神经元，其占超过90%的紋状体神经元数量，是唯一的投射神经元。此中间刺状神经元从皮质和丘脑中接受主要的谷氨酸能输入，并通过在一个"间接途径"中的条紋苍白球(striatopallidal)中间刺状神经元和在一个"直接途径，，中的条紋黑质(striatonigral)中间刺状神经元，投射它们的7-氨基丁酸能输出到基底神经节的主要输出核上，即Gpi和SNr。Alexander等(19卯)；Gerfen(1992)和Graybiel(1990)。此中间刺状神经元也接受紋状体内7-氨基丁酸能的、类胆碱能的和黑质紋状体多巴胺能的调制输入。条紋黑质直接途径的神经元包含GABA加物质P/强啡肽和从紋状体到GPi/SNr的直接投射。这些神经元提供了对Gpi/SNr神经元的直接抑制作用。在条紋苍白球间接途径突触连接来连接紋状体和Gpi/SNr。在这些神经元中，A2a受体几乎都CGS21680对大鼠脑中腺*A2受体的直接亲笔定位(DirectautographiclocalizationofadenosineA2receptorsinratbrainusingtheA2selectiveagonist[3HjCGS21680)"Eur.丄Pharmacol.168:242-246Kanda等(1998a)"腺普A2A拮抗剂在帕金森病猴中不能诱发运动障碍的新抗中白金森病药剂(AdenosineA2aanagonist:anovelantiparkinsonianagentthatdoesnotprovokedyskinesiainparkinsonianmonkeys)，，Ann.Neurol.43:507-513Kanda等(2000)"在MPTP-治疗的猴中结合使用腺苷A2A拮抗药KW-6002和L-DOPA或与选择性或D2多巴胺激动剂联用可增加抗帕金森病活性但没有运动障碍(CombineduseoftheadenosineA2AantagonistKW-6002withL隱DOPAorwithselectiveD，orD2dopamineagonistsincreasesantiparkinsonianactivitybutnotdyskinesiainMPTP-treatedmonkeys)，，Exp.Neurol.162:321-327Karp等(1981)"甲氧氯普胺治疗迟发性运动障碍(Metoclopramidetreatmentoftardivedyskinesi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式会社