喹啉类衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：喹啉类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属药物化学
技术领域：
，涉及喹啉类衍生物及其制备方法，还涉及该类衍生物在制备治疗分支杆菌感染药物中的应用。
背景技术：
：结核分支杆菌是一种在世界范围内广泛分布而且可能致命的感染性病原体，其中最常见导致的疾病是肺结核。据世界卫生组织估计，全世界每年超过八百万人感染肺结核，并且每年有两百万人死于肺结核。自1882年3月24日结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,TB)被发现以来，人类一直努力探讨消灭结核分支杆菌的途径，20世纪50年代，由于Schatz、Bugie和Waksman建立的化疗方法，使结核病的流行得到了一定的控制。但是，由于不断增加的多重耐药性菌株的出现以及HIV患者伴有结核病的发生，致使结核病成为世界上仅次于AIDS的成人感染性死亡的主要原因。自从40年前发现了利福平的抗结核活性以来，由于缺乏巿场机遇，几乎没有新的治疗结核药物被开发出来。近期由于结核病受到人类高度的重视以及全球公共健康需求的增加，结核病治疗领域的研究得到迅速发展，因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。
发明内容本发明的目的在于提供取代的喹啉衍生物，其制备方法和抗结核病的医药用途。本发明人依据比利时Tmfot-PernotC等研究人员发明的TMC-207为参照，对其进行结构修饰和改造设计，合成了一系列结构新颖的新型喹啉类抗结核药物，并对所合成的化合物进行生物活性测试，发现了部分抗结核活性较好，且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了深入细致的研究，完成了本发明。本发明涉及结构如通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示的化合物和它的制备方法以及应用，包括R或S的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物，或其药学上可接受的盐或水合物，通式(Ia)、通式(Ib)和通式(Ic)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W是氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0至4的整数；W是氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基团、」其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0至4的整数；W和RS分别独立地为氢、烷基、节基、咪唑基、吗啉基或N-甲基哌嗪基；或者W和RS与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团吡略烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪哇啉基、2-吡哇啉基、咪哇基、吡唑基、三唑基、哌嚏基、吡嚏基、哌嗪基、咪唑烷基、^嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卣素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代。W是氢、卣素、卣代烷基、羟基、Ar、烷基、垸氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者两个W基团可一起形成式=(3《=〔=0所示二价基团；r是等于0至5的整数；且W是氢、烷基、Ar或Het。烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烷烃；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卣素、羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar是选自下列的碳环苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被l、2、或3个取代基取代，每一取代基独立的选自羟基、卣素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、吗啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是选自下列的单环杂环N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡噪基和唤嗪基；或选自下列的二环杂环喹啉基，喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环或二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卣素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代；卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基，且卤代烷基是具有l-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中有一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗结核杆菌的药物，本发明包括药物组合物，该组合物含有通式(Ia)、通式(Ib)和通式(lc)所示的喹啉类衍生物，或其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂。本发明的化合物可&与其它活性成分组合使用，只要它们不产生其它不利的作用，例如过敏反应等。本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂例如，口服剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、混悬液或粉针剂)；局部制剂(例如软膏或溶液)。用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、助溶剂、稳定剂等；局部用药制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。以下合成路线I和合成路线II描述了本发明的通式(Ia)和(Ib)化合物的制备方法。合成路线I([-a).SOCI2，CHCl3，回流(I-b).El3N，CH,匿Cl2，-55t:;(I-c)週F，POCl3;(I-d).CH3ONa，CH3OH;(I-e).NCS,BP〇，CH3CN.(I-a)以3-苯丙酸为作为原料，用氯仿溶解，滴加二氯亚砜，加热回流，反应3小时。蒸干溶剂以及剩余的二氯亚砜，即得化合物I-l(产率95%),直接进行下一步反应。(I-b)在冰盐浴下，加入化合物I-2和二氯甲烷，再加入三乙胺，缓慢滴加1-1的二氯甲烷溶液，室温反应6小时，倒入氨水中，析出大量白色固体，抽滤，乙醚洗，得白色粉末状中间体I-3(产率85%)(I-c)在250mL双颈瓶中，加入三氯氧磷，控制10。C以下，缓慢滴加DMF，有白色固体析出，升至4(TC固体溶解，加入化合物I-3，加热80。C过夜。次日倒入冰水中，二氯甲烷(3xl50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干得淡棕色固体化合物1-4(产率"70%)，直接进行下一步反应。(I-d)将化合物I4、甲醇钠和无水甲醇加入500mL的单口瓶中，加热回流，反应过夜。冷却后倒入冰水中，二氯甲烷(3x200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干得白色固体化合物1-5(产率65%)。(I-e)将化合物1-5、NCS、BPO和干燥的四氯化碳依次加入到250mL的单口瓶中，加热回流6小时，减压回收溶剂至干得淡黄色固体，加水，二氯甲烷(3x100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，甲醇洗，得白色固体粉末I-6(产率85°/。)。(1-f)khc03,ch3cn,rt.;(!.g)e|3n,CH2cl2,.5-yc:(卜h)k2c03,ch3cn,80'cAr是选自下列的碳环苯基或萘基，所述基团分别任选被1或2个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代；q是等于l或2的整数；R4和Rs分别独立的为氢、烷基或苄基，或者R4和Rs与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团，吗啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(I-f)将芳香族伯胺I-7与化合物I-6(摩尔比=1:1)加入到200ml的单口瓶中，乙腈溶解，碳酸氢钾提供碱性环境，加热回流5小时，减压浓缩溶剂，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得化合物I-8。(I-g)在冰洛下，向250ml单口瓶中加入化合物I-8和三乙胺的二氯甲烷溶液，缓慢滴加酰氯，反应3小时，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得化合物I-9。(I-h)将脂肪族伯胺与化合物1-9(摩尔比=1:1)加入到200ml的单口瓶中，乙腈溶解，碳酸钾提供碱性环境，加热回流3小时，减压浓縮溶剂，加水，二氯甲烷(3xl00mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁千燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物。合成路线II:(II-a)KHC03,CH3CN,801);(11-b)Et:>N,CH2C12,-5~5'C;Ar是选自下列的碳环苯基或萘基，所述基团分别任选被1或2个选自卤素或甲基的取代基取代.RT和Rf分别独立的为i、烷基或节基，或者R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团，吗啉基、咪唑基和N甲基哌嗪基。(n-a)将脂肪族伯胺与化合物I-6(摩尔比=1:1)加入到100ml的单口瓶中，乙腈溶解，碳酸氢钾提供碱性环境，加热回流4小时，减压浓缩溶剂，加水，二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得化合物II-1。(II-b)在冰洛下，向50ml单口瓶中加入化合物II-l和三乙胺的二氯甲烷溶液，缓、R慢滴加酰氯，反应2小时，二氯甲烷(3x30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压回收溶剂至干，色谱柱纯化，得目标化合物。其中合成路线I适用于通式(Ia)的衍生物的合成；合成路线II适用于通式(Ib)的衍生物的合成。与现有技术相比较，本发明提供了一系列结构新颖的新型喹啉衍生物及其制备方法，并对所合成的化合物进行生物活性测试，所述化合物具有抑制分支杆菌生长的性质，并因此可用于治疗分支杆菌疾病，特别是由病原性分支杆菌例如结核分枝杆菌、牛分支杆菌、鸟分支杆菌和海分支杆菌引起的疾病。发现了部分衍生物的抗结核杆菌活性较好、且较少出现其它毒副作用，从而对该类化合物进行了较为深入细致的研究，达到了本发明的目的。具体实施例方式实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。代表性反应中间体的制备合成路线IUAK4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(AK4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide,编号M-03)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>试剂及反应条件(a).SOCl2,CHCl3,回流；(b).Et3N,CH2C12,-55°C实验操作(a)在250ml的单口瓶+,加入20.0g(0.13mol)的3-苯丙酸(3画phenylpropanoicacid)和20ml二氯甲烷，搅拌溶淋，滴加15ml的二氯亚砜，加热回流3h。反应完毕，蒸除剩余的二氯亚砜和溶剂，得到浅黄色液体22.0g,收率98.2%,直接进行下一步反应。(b)在500ml的单口瓶中，加入21.0g(0.12mol)的对溴苯胺(M-02)和200ml的二氯甲烷，搅拌溶解，滴加22ml的三乙胺，室温下，滴加3-苯丙酰氯(M-01)22.0g(0.13mol),反应过夜。将反应溶液倒入大烧杯中，加入适量的氨水搅拌，析出大量白色絮状固体，抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，烘干得白色固体>^-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(A44-bromophenyl)國3-phenylpropanamide,编号M-03)34..3g，收率86.4%，mp103-105°C。1.23-节基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,编号M-04)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>试剂及反应条件DMF,POCl3,8(TC，过夜实验搡作在冰盐浴下，向装有温度计的250ml双颈瓶中加入71.4ml的三氯氧磷，缓慢滴加27.2ml的DMF,控制反应温度在15。C以下。一分钟后析出大量浅粉红色固体。滴加完毕后，加热至40。C左右，固体溶解,得棕色液体，加入AH4-溴苯基)-3-苯丙酰胺(7V-(4-bromophenyl)-3-phenylpropanamide，编号M-03)34..3g(O.l1mol)，加热8(TC反应过夜。将溶液缓慢倒入800ml冰水中，并快速搅拌，冒出大量白雾。溶液用(100mlx3)二氯甲烷萃取，水洗，将有机层干燥(MgS04),过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。用甲醇重结晶得白色固体3-苄基-6-溴-2-氯喹啉(3-benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline,编号M-04)21.5g，收率57.3%，mpllO-112。C，MS(ESI(+))m/s331。1.33-节基-6-溴陽2-甲氧基喹啉(3誦benzyl-6-bromo-2-methoxyquinoline,编号M-05)M-04M-05试剂及反应条件CH3ONa，CH3OH，回流实验操作在1L的单口瓶中加入3-节基-6-溴-2-氯喹啉(3陽benzyl-6-bromo-2-chloroquinoline，编号M-04)21.5g(0.065mol)和200ml无水甲醇，搅拌，大部分未溶解。再加入事先由12g(0.522mol)钠与200ml无水甲醇制好的甲醇钠溶液，加热回流过夜。将棕色溶液倒入1000ml冰水中，用(IOOmlx3)二氯甲烷萃取，干燥(MgS04)，过滤，将溶剂蒸千，得棕色固体粗品。用无水甲醇重结晶，得到白色固体3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl-6-bromo國2-methox，inoline,编号M-05)16.3g,收率76.9%,mp82-83。C。'HNMR(300MHz，CDC13)54.01(S,2H;ArC//2),4.07(S，3H;ArOOT》，7.21-7.25(m,3H;Ar//)，7.29-7.33(m,2H;Ar用，7.45(S，1H;ArH)，7.57-7.61(dd，《/=9.0,2.1Hz,1H;Ar//),7.66-7.69(d，J=9.0Hz，1H;ArH),7.71-7.72((!，/=2.1Hz,1H;Ar//);MS(ESI(+))m/s328(M+H+)。1.46-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國2画methoxyquinoline，编号M一06)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>试剂及反应条件NCS，BPO，CH3CN，回流实验操作在lL的单口瓶屮依次加入16.3g(0.0Smo1)3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(3-benzyl國6-bromo-2-methoxyquinoline,编号M-05)、6.8g(0.05mo1)NCS、1.2g(0.005mo1)BPO、34.4g(0.25mol)碳酸钾和千燥的500ml四氯化碳,加热回流，反应6小时。蒸千溶剂，加水，用(100mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgS04),过滤，将溶剂蒸干，得淡黄色固体粗品。用无水乙醚重结晶，得到白色固体6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,编号M-06)16.6g,收率92.3%，mpll6-117。C。1.5#-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-l-胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-l-amine,编号M-07)M-06naphthalen-1-amine试剂及反应条件KHC03，CH3CN,回流实验操作在250mL的皋口瓶中依次加入5.0g(0.014mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2画甲氧基4啉(6-bromo-3誦(chloro(phenyl)methyl)-2-methoxyquinoline,编号M-06)、2.1g(0.015mo1)a-萘胺、14.0g(0.140mol)碳酸氢钾和60ml乙腈，加热回流，过夜。蒸干溶剂，加水，用(50mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，千燥(MgS04)，过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。柱层析纯化，得白色固体AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2國methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-naphthalen-1-amine,编号:M-07)2.0克,收牵30.9%。1.6W醫((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-#-(萘基-l-基)乙酰胺(jV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-A^-(naphthalen-l-yl)acetamide，编号M-08)试剂及反应条件Et3N，CH2C12,-5~5°C实验操作冰浴下，在lOOmL的单口瓶中，加入1.4g(0.003mol)W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)萘基-1-胺(iV-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)naphthalen-1-amine,编号M-07)和30ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入4ml三乙胺，缓慢滴加3ml的2-氯乙酰氯和10ml的二氯甲烷溶液，反应2小时。蒸干溶剂，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgS04)，过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。柱层析纯化，得白色固体7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-V-(萘基-1-基)乙酰胺(A^-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V-(naphthalen画l-yl)acetamkie,编号M-08)l.lii,收率68.8%。合成路线II2.1wW-二甲基乙二胺(W,iV1-dimethylethane-l,2-diamine,编号M-09)h2noh二,0H.HC1丄,CI.HCI二，<2-aminoethanol2-aminoethanolhydrochloride2-chloroethanaminehydrochJorideM-09试剂及反应条件(a).浓HCl;(b).SOCl2,CHCl3;(c).二甲胺溶液。实验操作(a)冰浴下，在250ml的双颈瓶中加入10.0g(0.164mol)2-乙醇胺，缓慢滴加16.0ml的浓盐酸，放热。滴毕，pH约为2，减压蒸出溶剂，真空脱水得淡黄色针状晶体2-氨基乙醇盐酸盐14.8g，收率93.1%，mp.79-80。C。(b)在250ml的单颈瓶中，加入18.0g(0.186mol)2-氨基乙醇盐酸盐，搅拌溶解，加热60。C，滴加14ml的二氯亚砜，反应2小时，抽滤得白色固体2-氯乙胺盐酸盐20.8g，收率97.6%，mp.142-143°C。(c)在500ml的单颈瓶中，加入39.2g二甲胺溶液(33%),加热3(TC滴加13.8g(0.120mol)的2-氯乙胺盐酸盐和10.7g的二甲胺溶液(33%),滴毕，加热到4(TC,反应过夜。冷却到室温，加入24.0g的固体氢氧化钠，搅拌过夜，蒸馏纯化，得到无色液体W，二甲基乙二胺(7V1，〃1-dimethylethane画l,2-diamine,编号M-09)9.9g,收率93.4%，bp.l03-105。C。2.2A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-A^,A^二甲基乙二胺(/V1—((G-bromo-S-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmothyD-A^A^-diniGthykthane-1，2-diamine，编号:M-10)N,KHC03，CH3CN+，^^\-kM-09试剂及反应条件KHC03，CH3CN实验操作在250mL的单口瓶中依次加入2.0g(0.006mo1)6-溴-3-(氯(苯基)甲基)-2-甲氧基喹啉(6-bromo-3-(chloro(phenyl)methyl)國2-methoxyquinoline,编号M-06)、0.5g(0.006mo1)tV1，W國二甲基乙二胺(7V1,A^國dimethylethane-l,2-diamine,编号M-09)、5.0g(0.060mol)碳酸氢钾和50ml乙腈，加热回流，反应6小ftf。蒸干溶剂，加水，用(30mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgS04),过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。柱层析纯化，得白色固体^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-^#2-二甲基乙二胺(iV'-((6画bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-jV-,7V-dimethylethane-1,2-diamine，编号M-10)0.7克，收率30.4%。2.3苯甲酰氯(benzoylchloride,编号M國ll)试剂及反应条件S0C12,CHC13实验操作在100ml的卓口瓶中，加入1.0g(0.008mol)的苯甲酸(Benzoicacid)和10ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加4ml的二氯亚砜，加热回流3h。反应完毕，蒸除剩余的二氯亚砜和溶剂，得到浅黄色液体l.ig，收率95.6%,直接进行下一步反应。(二)部分目标产物的合成制备合成路线I实施例I-01:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺(7V-((6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-7V'-(naphthalen-1-yl)acetamide试剂及反应条件(CH3)2NHHC1，KHC03，CH3CN,回流实验操作在lOOmL的单口瓶中依次加入1.0g(0.002mol)/V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-^-(萘基-l-基)乙酰胺(A^((6誦bromo-2國methoxyquinolin-3國yl)(phenyl)methyl)-2-chloro-7V誦(naphthalen國l-yl)acetamide，编号M-OS)、0.3g(0.003mo1)二甲胺盐酸盐、1.8g(0.018mol)碳酸氢钾和30ml乙腈，加热回流，过夜。蒸干溶剂，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgS04),过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。柱层析纯化，得白色固体目标产物0.8克，收率79.2%。NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S，6H;NO/;)，3.40(S，2H;OT》，3.93(S，3H;OC7^)，6.06(S，1H;C//),6.55-7.66(m,7H;naphthalenering)，7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s554(M+H+)。按照类似于实施例I-Ol的合成方法，选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例I-02~I-24的衍生物。实施例1-02:2-(节基(甲基)氨基)國W-((6-溴-2_甲氧基喹啉基-3画基)(苯基)甲基)-TV-(萘基-l-基)乙酰胺!HNMR(300MHz,CDC13)S2.28(S，3H;NO/》，3.27(S,2H;C7f2)，3.62(S,2H;NC//2)，3.96(S，3H;00Z》，6.14(S,1H;C7/),6.65-7.56(m,7H;naphthalenering),7.26-7.13(m，10H;benzenering),7.68-7.94(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s630(M+H+)。实施例I-03:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-吗啉基-iV-(萘基-l-基)乙酰胺丄HNMR(300MHz,CDC13)52.37-3.67(t，8H;Morpholinering),3.27(S,2H;C//2),3.98(S，3H;OC7/》，6.04(S，1H;C//)，6.45-7,76(m，7H;naphthalenering):7.16-7.18(m，5H;benzenering),7,54-7.97(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s596(M+H+)。实施例I-04:丛((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2'26(S，6H;NC77》，2.74(t，2H;C//2)，2.33(t,2H;0/2),4.02(S，3H;OC7/;)，6.09(S，1H;C//)，6.35-7.46m,7H;naphthalenering),7.26-7.18(m,5H;benzenering),7.61-7.97(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s568(M+H+)。实施例I-05:3-(苄基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;NC7/》，3.62(t,2H;C//2),2.35(t，2H;C7/2)，2.75(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;OC//》，6.07(S，1H;C7/)，6,15-7.58(m,7H;naphthalenering),7.06-7.19(m，10H;benzenering),7.63-7.87(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s644(M+H+)。实施例I-06:毕((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3—吗啉基-iV-(萘基-l-基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.48-3.54(t，8H;Morpholinering),2.77(t,2H;Of2)，2.37(t，2H;C/f2)，4.08(S,3H;OC//》，6.24(S，IH;C7^)，6.48-7.71(m,7H;naphthalenering),7.14-7.38(m，5H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。实施例I-07:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一二甲胺基-W-苯基乙酰胺'HNMR(300函z，CDC13)S2.15(S，6H;NO/》，3.43(S，2H;C//》，3.91(S,3H;OC7f》,6.01(S，1H;Of)，7.04-7.31(m，10H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s504(M+H十)。实施例I-08:2-(节基(甲基)氨基)-丛((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S,3H;NO/》，3.33(S,2H;Of2),3.63(S,2H;0/2),3.98(S，3H;OCA6)，6.11(S,IH;C//)，7.04-8.11(m，15H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s580(M+H+)。实施例I-09:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2苯基乙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.26(S,2H;C7/2)，3.99(S,3H;OC7/》，6.07(S，1H;C7^)，7.13-7.14(m，10H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s546(M+H+)。实施例I-IO:,((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)S2.16(S，6H;NC7/》，2.64(t，2H;C//2),2.23(t,2H;C//2),4.08(S，3H;OC//》，6.19(S，1H;C7/)，7.23-7.58(m，10H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。实施例I-11:3-(节基(甲基)氨基)-TV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-苯基丙酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)S2'21(S，3H;NC7/》，3.52(t,2H;C//2),2.29(t,2H;C7/2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S，3H;0O/3)，6.17(S，1H;Of),7.06-7.14(m，15H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。实施例I-12:yV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-吗啉基-iV-苯基丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.43-3.55(t，8H;Morpholinering),2.76(t,2H;C7/2),2.35(t,2H;0/2),4.12(S,3H;OC/^),6.24(S,1H;O/),7.14-7.54(m,10H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。实施例I-13:iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-p-甲苯基乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.15(S，6H;NC//》，2.35(S，3H;OZ》,3.43(S,2H;3.91(S，3H;OC//;)，6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H十)。实施例I-14:2-(节基(甲基)氨基)-iV-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.33(S，3H;NC7/3),2，37(S,3H;C7/》,3.33(S,2H;C//2)，3.63(S，2H;C/f2)，3.98(S,3H;OC/^)，6.11(S,1H;C7/)，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。实施例I-15:W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2一吗啉基-iV-p-甲苯基乙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),2.40(S，3H;C7/》,3.26(S，2H;C7/2),3.99(S,3H;OC//》,6.07(S，1H;CiZ),7.13-7.14(m，9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。实施例I-16:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-TV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)S2.16(S，6H;NO/》,2.27(S,3H;OT;),2.64(t,2H;0/2),2.23(t,2H;4,08(S,3H;OCi^)，6.19(S,1H;Ci/)，7.23-7.58(m，9H;benzenering),7.64-7.98(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。实施例I-17:3-(节基(甲基)氨基)-7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-iV-p-甲苯基丙酰胺雨R(300MHz,CDC13)52.21(S,3H;NC//》，2.23(S,3H;OT》，3.52(t,2H;C7/2),2.29(t，2H;C//2)，2.69(S,2H;C//2)，4.05(S,3H;0O/》,6.17(S,1H;C7/)，7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s608(M+H十)。实施例I-18:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-吗啉基-iV-p-甲苯基丙酰胺'HNMR(300顧z，CDC13)52.24(S，3H;C7/》，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2)，2.35(t，2H;OZ2)，4.12(S，3H;OC7/》,6.24(S,1H;C/7),7.14-7.54(m,9H;benzenering),7.44-8.07(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s574(M+H+)。实施例I-19:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)乙酰胺^丽R(300MHz,CDC13)S2.15(S,6H;NC//》，3.70(S，3H;OC/^),3.43(S,2H;C//2),3.91(S，3H;OC//3),6.01(S，1H;C//)，7.04-7.31(m,9H;benzenering),7.72-7.93(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s534(M+H+)。实施例I-20:2-(苄基(甲基)氨基)-W-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)(4-甲氧基苯基)乙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)52.33(S，3H;NO/》，3.69(S，3H;OC//》，3.33(S，2H;C//2),3.63(S，2H;0/2)，3.98(S,3H;OC7/j),6.11(S,1H;C用，7.04-8.11(m，14H;benzenering),7.62-7.83(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s610(M+H+)。实施例I-21:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-吗啉基-iV-(4-甲氧基苯基)乙酰胺NMR(300顧z，CDC13)52.27-3.68(t,8H;Morpholinering),3.65(S,3H;C//》,3.26(S，2H;C772)，3.99(S，3H;OC//》,6.07(S,1H;C//)，7.13-7.14(m,9H;benzenering),7.55-7.93(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。实施例I-22:7V-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3-二甲胺基-W-(4-甲氧基苯基)丙酰胺&NMR(300MHz,CDC13)52.16(S,6H;NC7/3),3.80(S,3H;OC7/3),2.64(t,2H;C//2)，2.23(t,2H;C//2)，4.08(S，3H;OC//》，6.19(S,1H;C7/)，7.23-7.58(m,9H;benzenering),7.64-7.98(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s548(M+H+)。17实施例I-23:3-(节基(甲基)氨基)-AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-TV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'H画R(300MHz，CDC13)S2.21(S，3H;NC//》，3.79(S，3H;OOT》,3.52(t，2H;C7/2),2.29(t，2H;C7/2;，2.69(S,2H;C7/2)，4.05(S,3H;OC/y》,6.17(S，1H;CT7),7.06-7.1414H;benzenering),7.63-7.81(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s624(M+H+)。实施例I-24:AM(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-3一吗啉基-iV-(4-甲氧基苯基)丙酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S3.76(S，3H;OC//3)，2.43-3.55(t,8H;Morpholinering),2.76(t，2H;C7/2),2.35(t，2H;Of》，4.12(S，3H;OC7/》，6.24(S，1H;7.14-7.54(m，9H;benzenering),7.44-8.07(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s590(M+H+)。实施例I-25:N-((6-溴-2-羟基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-1_基)乙酰胺盐酸盐vV-((6-bromo-2-hydroxyquinolin-3-yl)(phenyl)methyl)-2-(dimethylamino)-N-(naphthalen-l-yl)acetamidehydrochloride试剂及反应条件Et20,HCl,rt实验操作在lOOmL的单口瓶中依次加入0.50g(0.001mol)N-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二甲胺基-N-(萘基-l-基)乙酰胺盐酸盐和pH42的盐酸乙醚20mL,室温搅拌，反应2小时，减压蒸干溶剂，得到白色固体目标产物0.51g,收率98.1%。'HNMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,6H;NOT》,3.40(S，2H;C7/2)，5.01(br,1H;//),6.06(S，1H;C/^)，6.55-7.66(m，7H;naphthalenering),7.06-7.14(m,5H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s576(M+H+)。按照类似于实施例1-25的合成方法，选择适当的反应原料，即可制得实施例I-26的衍生物。实施例I-26:AM(6-溴-2-羟基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-二乙胺基-W-(萘基-l-基)乙酰胺盐酸盐!HNMR(300MHz，CDC13)S1.05(t6H;a/》，2.41(q，4H;C//2)，3.40(S,2H;0/2),5.03(br，1H;O//)，6.06(S，1H;C7/)，6.55-7.66(m,7H;naphthalenering),7.06-7.14(m，5H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s604(M+H+)。合成路线II实施例II-01:AL((6_溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-7V-(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺iV一((6-bromo國2-methoxyquinolin國3-yl)(phenyl)methyl)-iV國(2-(dimethylamino)ethyl)benzamide试剂及反应条件Et3N,CH2Cl2，-5~5°C实验操作冰浴下，在lOOmL的单口瓶中，加入0.8g(0.002mo1)A^-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-#,^-二甲基乙二胺(W-((G-bromo-Z-methoxyquinolin-S-ylXphenyDmethyD-iV，7V-dimethylethane-1,2-diamine，编号M-10)和20ml二氯甲烷，搅拌溶解，再加入4ml三乙胺，缓慢滴加0.3ml的苯甲酰氯(benzoylchloride,编号M-ll)和5ml的二氯甲烷溶液，反应4小时。蒸千溶剂，加水，用(20mlx3)二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥(MgSOj,过滤，将溶剂蒸干，得棕色固体粗品。柱层析纯化，得白色固体目标产物0.4克，收率40.0%。&NMR(300MHz,CDC1;)52.27(S，6H;NC7/》，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t,2H;C7/2),3.73(S，3H;OC/7》,6.16(S,1H;CT7)，7.06画7.95(m，10H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s518(M+H+)。按照类似于实施例n-oi的合成方法，选择适当的反应原料及中伺体，即可分别制得实施例n-02n-09的衍生物。实施例11-02:A4(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-,(2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S1.02(S，6H;C7/》，2.42(q，4H;C7/2),2.66(t,2H;C/f2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC7/3)，6.16(S,1H;O/),7.06-7.95(m,10H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s546(M+H+)。实施例11-03:7V-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-丛((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)S2.25(S,3H;O/j),3.62(s，2H;C//2),2.66(t，2H;C7/2),3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;00/力,6.16(S，1H;C//),7.06國7.95(m,15H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s594(M+H+)。实施例11-04:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-1(2-(二甲胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S,6H;NC77;),2.35(S，3H;C7/》,2.66(t,2H;O/2)，3.30(t,2H;C//2),3.73(S,3H;OC/^),6.16(S,1H;OZ)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering;;MS(ESI(+))m/s532(M+H+)。实施例II-05:AA-((6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-|(2_(二乙胺基)乙基)-2-甲基苯甲酰胺NMR(300MHz,CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.33(S,3H;C7/》,2.42(q,4H;OT2)，2.66(t，2H;C7/2)，3.30(t，2H;C//2),3.73(S，3H;OC7/3)，6.16(S,1H;C7/)，7.06-7.95(m，9H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s560(M+H+)。实施例11-06:iV-(2-(苯基(甲基)氨基)乙基)-^-((6-溴_2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-甲基苯甲酰胺'H画R(300MHz，CDC13)S2.25(S，3H;C7/》，2.37(S，3H;C//》,3.62(s,2H;C7/2),2.66(t,2H;C7/2),3.30(t,2H;C7/2)，3.73(S，3H;OC7/》，6.16(S，1H;C7/)，7.06陽7.95(m,14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s608(M+H十)。实施例II-07:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-1(2-(二甲胺基)乙基)苯甲酰胺'HNMR(300MHz,CDC13)S2.27(S，6H;NO/》，2.66(t，2H;O/2),3.30(t，2H;OT2)，3.73(S,3H;OC竭，6.16(S，1H;C7/)，7.06-7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s552(M+H+)。实施例II-08:AK(6-溴-2-甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯-AH2-(二乙胺基)乙基)苯甲酰胺!HNMR(300MHz，CDC13)51.02(S,6H;C//3)，2.42(q，4H;0/2),2.66(t,2H;C//2)，3.30(t,2H;C//2)，3.73(S，3H;00Z》，6.16(S,1H;C7/),7.06國7.95(m,9H;benzenering),7.71-7.90(m,4H;quinolinering);MS(ESI(+》m/s580(M+H+)。实施例11-09:iV-(t(苯基(甲基)氨基)乙基)-AK(6-溴-2_甲氧基喹啉基-3-基)(苯基)甲基)-2-氯苯甲酰胺'HNMR(300MHz，CDC13)52.25(S，3H;C//》，3.62(s，2H;CH2)，2.66(t,2H;a/2)，3.30(t，2H;C//2)，3.73(S，3H;OC/^),6.16(S,1H;C7/),7.06曙7.95(m，14H;benzenering),7.71-7.90(m，4H;quinolinering);MS(ESI(+))m/s628(M+H+)。药理实施例选用琼脂稀释液平皿法测定从实施例I-01~24和实施例11-0109中得到的化合物对结核利二菌的最小抑菌浓度(MIC)，以！—烟肼为阳性对照药物MIC(pg/ml)药物MIC(吗/ml)异烟肼6132.6实施例I-010.914-020.115-032160.1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>注此表为实施例II的药理数据权利要求1、喹啉类衍生物，其特征在于其为结构如通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的化合物，其可药用酸加成盐，其立体化学异构式及其互变异构形式通式(Ia)通式(Ib)通式(Ic)其中R1是氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；p是等于0、1、2、3、或4的整数；R2是氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、一或二(烷基)氨基或下示所示基团id="icf0002"file="A2009100109860002C2.tif"wi="6"he="11"top="128"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中Y是CH2、O、S、NH或N-烷基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基；q是等于0、1、2、3、或4的整数；R4和R5分别独立地为氢、烷基或苄基；或者R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团吡咯烷基、2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、咪唑烷基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基和嘧啶基取代；R6是氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基；或者两个R6基团可一起形成式＝C-C＝C＝C-所示二价基团；r是等于0、1、2、3、4、或5的整数；且R7是氢、烷基、Ar或Het；烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烷烃；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素、羟基、烷氧基或氧代基取代；Ar是选自下列的碳环苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被1、2、或3个取代基取代，每一取代基独立的选自羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、一或而烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羧基、氨基羧基、吗啉基和一或二烷基氨基羧基；Het是选自下列的单环杂环N-苯氧基哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环或二环杂环可任选在碳原子上被1、2或3个选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的取代基取代；卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基，且卤代烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中有一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代。2、根据权利要求l所述的喹啉类衍生物，其特征在于R'是氢、卤素、氰基、Ar、Het、烷基和烷氧基；p是等于0、1、2、3、或4的整数；R"是氢、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基或下示所示基团其中Y是O;R3是烷基、Ar、Ar-烷基或Het;q是等于0、1、2、3、或4的整数；W和RS分别独立地为氢、烷基或节基；或者R4和R5与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团吡咯烷基、咪唑基、三哇基、哌^^基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，所述基团可任选被烷基和嘧啶基取代；W是氢、卤素、烷基；或者两个116基团可一起形成式=C-C=C=CJA示二价基团；r是等于1的整数；且R7是氢；垸基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烷烃；或者是具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是连接在具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被卤素和羟基取代；Ar是选自下列的碳环苯基、萘基、苊基、四氢萘基，所述基团分别任选被l、2、或3个取代基取代，每一取代基独立的选自卣素、氰基、卤代烷基、烷氧基和吗啉基；Het是选自下列的单环杂环N-苯氧基哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基；或选自^列的二环J^环苯并i唑基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环或二环杂环可任选在碳原子上被l、i或3个烷基取代基取代；且卤素是选自氟、氯、溴和碘的取代基。3、根据权利要求l所述的喹啉类衍生物，其特征在于-.R'彼此独立地为氢、卤素、Ar、烷基或烷氧基，p等于l，W是氢、烷氧基、或烷硫基，W是萘基、苯基或噻吩基，所述基团分别任选被1或2个选自卣素和卣代烷基的取代基取代，q是等于0、1、2或3,R"和Rs分别独立地为氢或烷基，或者W和RS与它们所连接的N可一起形成选自下列的基团咪唑基、三唑基、哌啶基、哌嗪基和硫代吗啉基，R6是氢、卤素或烷基，r等于0或l，且W是氢。4、根据权利要求3所述的喹啉类衍生物，其特征在于W彼此独立地为溴，f是烷氧基或羟基，Rs是萘基或苯基，所述基团分别任选被1或2个取代基取代，每一取代基独立的选自卤素或甲基，q是等于l或2，W和RS分别独立地为氢、甲基、乙基、苄基、咪唑基、吗啉基或N-甲基哌嗪基，且116和尺7是氢。5、根据权利要求1所述的喹啉类衍生物，其特征在于该化合物还包括R或S的任何立体异构体或其消旋体或旋光异构体或其混合物或在体内降解以生成权利要求1-4任一项的化合物的化合物。6、权利要求1-5中任一项的化合物在制备治疗抗结核杆菌药物中的应用。7、一种如权利要求1所述的喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于通过如下方法制备合成路线I:化合物I-A与芳香胺反应生成I-B，再进行酰化、胺化反应得到目标产物通式Ia。(R6)r(R6)r(Ia-A)KHC03,CH3CN，rt.;(Ia-B)Et3N,CH2CI2，-5~5°C;(Ia-C)K2C03，CH3CN,80°C其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(Ia)和(Ic)中所定义；合成路线II:化合物I-A与脂肪胺反应生成II-A,再进行酰化反应得到目标化合物通式Ib。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Ib-A)KHC03,CH3CN,80°C;(Ib-B)Et3N,CH2C12，-5~5"C;其中R1、p、R2、R3、q、R4、R5、116和117如式(lb)和(Ic)中所定义。8、喹啉类衍生物的组合物，其特征在于所述的组合物为喹啉类衍生物或其消旋体或旋光异构体或差向异构体或其药学上可接受的盐加入附加剂或赋形剂制备而成。全文摘要本发明涉及通式(Ia)或通式(Ib)或通式(Ic)所示新的取代的喹啉衍生物，其可药用酸加成盐，其立体化学异构式及其互变异构形式。本发明化合物可用于治疗分支杆菌疾病，特别是由病原性分支杆菌如结核分支杆菌、牛分支杆菌、鸟分支杆菌和海分支杆菌引起的疾病。本发明化合物特别定义如下其中R¹彼此独立的为溴，p＝1，R²是烷氧基，R³是任选取代的苯基或萘基，q＝1，R⁴和R⁵分别独立的为氢、甲基或乙基，R⁶是氢，r＝0或1，且R⁷是氢。本发明还涉及包含可药用载体和治疗有效量的作为活性组分的本发明化合物的组合物，本发明化合物或组合物在制备用于治疗分支杆菌疾病的药物中的应用，以及制备本发明化合物的方法。∴∴∴通式(Ia)通式(Ib)通式(Ic)文档编号A61K31/47GK101525316SQ20091001098公开日2009年9月9日申请日期2009年4月1日优先权日2009年4月1日发明者孙铁民,柳建波,石祝,蔡志强申请人:沈阳药科大学