青蒿素类衍生物及其应用的制作方法

专利名称：青蒿素类衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及青蒿素类衍生物及其应用，具体涉及 青蒿素类衍生物(包括其光学活性体)和以该衍生物为活性成分的药物组 合物，及其用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
背景技术：
癌症，又称为恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的一类常见病，据统计, 2007年全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2 万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发 癌症患者将达1500万。药物治疗是肿瘤的主要疗法之一，特别是对出现肿 瘤转移的患者，药物治疗尤其重要。现有的化疗药物大多通过干扰细胞分 裂过程的某些环节杀死癌细胞，其作用靶点在癌细胞和正常细胞中并无本 质区别，在杀死癌细胞的同时，也会产生毒副作用。因此,研究开发新型的 抗肿瘤药物成为迫切的需要。
菊科植物黄花蒿("r/e柳'w'a朋"w"/)为我国民间传统抗疰中药。青蒿素是 从黄花蒿中提取的有效抗疟药物，为含有内过氧化基团的倍半路内酯化合 物。青蒿素作为抗恶性疟疾的药物已经广泛地得到使用，特别是对奎宁类 药物产生了耐药的症疾有效。各种临床结果显示青蒿素(Artemisinin ， ART)、 青蒿琥酯(Artesunate)和二氢青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)是相对安全 的药物，毒副作用较小。
经长期研究发现，青蒿素及其衍生物还具有其他药理活性，特别是其 抗肿瘤作用受到了广泛关注。 一些文献先后报道了青蒿素类衍生物对白血 病细胞、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤及肾 癌细胞等都有很好的抑制活性。特别是二氢青蒿素对正常人乳腺细胞没有 明显的细胞毒作用，但对人乳腺癌细胞表现出了很强的杀伤能力。在体内 抗肿瘤研究方面，二氢青蒿素可显著抑制移植性小鼠纤维肉瘤的生长。对 青蒿素类衍生物的抗肿瘤作用机理研究表明，二氢青蒿素抑制肿瘤细胞增 殖可能与其促进凋亡有关，将它作用于MCF27乳腺癌细胞24h，可观察到细 胞出现明显凋亡形态。细胞膜通透性变化是决定这种死亡方式的关键。线 粒体在许多生理和病理情况下，可作为凋亡的感受器和效应器，对细胞的 存活起重要的调控作用，线粒体跨膜电位降低时，促凋亡物质释放、caspase 激活导致细胞凋亡，青蒿素可降低细胞线粒体跨膜电位，诱导肿瘤细胞凋 亡。
本发明人设计并合成了一系列的青蒿素类衍生物，体外抗肿瘤活性筛 选结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性，其作用机制为诱导肿 瘤细胞凋亡。

发明内容
本发明的目的在于提供一系列青蒿素类衍生物，并提供了其在抗肿瘤 药物中的应用。本发明涉及定义如下的通式I的衍生物，及其光学活性体和临床上可 以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等。
其中
X为O、 0(CH2)nO、 0(CH2)n、 OCO(CH2)nO或OCO(CH2)n， n为l-5 之间的整数。
R, R9为任选取代。
本发明优选X为O、0(CH2)nO或OCO(CH2)nO, n为1 - 5之间的整数;
Ro R9为任选取代。
o
本发明特别优选X为O， Y为^^,并且~119分别独立地优选
氢、卤素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C,-C4烷基、C广C4烷氧
基甲基、M,二C广C4烷基氨基、QrC7环烷基的通式I衍生物，及其光学 活性体和临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等；
o
本发明特别优选X为O， Y为^^,并且R, R9分别独立地优选
氢、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C广C4烷基、C广C4烷氧 基曱基、iV，A^二C广C4烷基氨基、C3-C7环烷基的通式I衍生物，及其光学
活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等；
5本发明特別优选X为O, Y为^^，并且R广R9分别独立地优选 氢、卤素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C广C4烷基、C广Q烷氧
基曱基、W，W-二d-C4烷基氨基、C3-C7环烷基的通式I衍生物，及其光学
活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等；
本发明特别优选X为0, Y为/^^，并且R, R9分别独立地优选 氢、卤素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、C广C4烷基、C广C4烷氧 基曱基、iV,7V-二d-C4烷基氨基、C3-C7环烷基的通式I衍生物，及其光学
活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等；
o
本发明特别优选X为0, Y为^V^、，并且R, R9分别独立地优选
氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C广C4烷基、C广C4烷氧
基曱基、7V，7V-二CrC4烷基氨基、C3-C7环烷基的通式I衍生物，及其光学 活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等；
o
N_N尺
本发明特别优选X为O， Y为入、，并且R4 R9分别独立地优选
氢、面素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、d-C4烷基、C广C4烷氧 基曱基、7V，iV-二C广C4烷基氨基、CVC7环烷基的通式I衍生物，及其光学
活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射剂、软膏等；
<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明特别优选X为0(CH2)nO, n为1 _ 5之间的整数，Y为, 并且R广R9分别独立地优选氢、^素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C广Ct烷基、d-Q烷氧基曱基、iV，7V-二C,-C4烷基氨基、CrC7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明特别优选X为0(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数，Y为^11^^, 并且R广R9分别独立地优选氢、卤素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧
基、C,-C4烷基、C「C4烷氧基曱基、iV，iV-二C,-C4烷基氨基、C3-C7环烷基
的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为0(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数,Y为, 并且R, R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧 基、CrCt烷基、C,-C4烷氧基曱基、yV，7V-二C广Cv烷基氨基、<^3-<:7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为0(CH2)nO， n为1 - 5之间的整凄t，Y为, 并且R, R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、c广C4烷基、c广C4烷氧基甲基、vV,yv-二c广C4烷基氨基、cvc7环烷基 的通式l衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射
剂、软膏等；
本发明特别优选X为0(CH2)nO, n为1 - 5之间的整数，Y为^^、， 并且R广R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 基、C广C4烷基、C,-C4烷氧基曱基、W,7V-二d-C4烷基氨基、CrC7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为0(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数，Y为力、， 并且R广R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧
基、C广C4烷基、C-C4烷氧基曱基、7V,7V-二d-C4烷基氨基、CVC7环烷基
的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为OCO(CH2)nO, n为1 - 5之间的整数，Y为, 并且R广R9分别独立地优选氢、囟素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C广C4烷基、C，-C4烷氧基曱基、vV,A^二C,-C4烷基氨基、(VC7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为OCO(CH2)。0，n为1 -5之间的整数，丫为/"^\, 并且R广R9分别独立地优选氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧 基、C广d烷基、d-C4烷氧基曱基、iV,W-二C,-C4烷基氨基、CVC7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶囊、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为OCO(CH2、0,n为1 - 5之间的整数，Y为^^, 并且R广R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧 基、C,-d烷基、C广Q烷氧基曱基、A^,7V-二d-C4烷基氨基、C3-C7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为OCO(CH2)nO,n为1 -5之间的整数，丫为/"/\, 并且R广R9分别独立地优选氢、囟素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧
基、C广C4烷基、C广C4烷氧基曱基、iV，7V-二C广C4垸基氨基、C3-C7环烷基
的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
7本发明特别优选X为OCO(CH2)nO, n为1 - 5之间的整数，Y为， 并且R, R9分别独立地优选氢、面素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧 基、C「C4烷基、C广Ct烷氧基甲基、A^,7V-二CrC4烷基氨基、CVC7环烷基 的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、注射 剂、软膏等；
本发明特别优选X为OCO(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数，Y为 o
N—N尺
力、，并且R, R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、 三氟甲氧基、C广C4烷基、C,-C4烷氧基曱基、iV，iV-二 C广C4烷基氨基、C3-C7 环烷基的通式I衍生物，及其光学活性体和临床上可以接受的片剂、胶嚢、 注射剂、软膏等；
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式可以是 对映体或非对映体。本发明既涉及对映体或非对映体，也涉及它们各自的 混合物，象非对映体一样，可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为 立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。依据本发明，前药是通式 I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药 后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应 的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语"卣代"是指氟、氯、溴或跌代；"烷 基"是指直链或支链的烷基；"烷氧基"是指直链或支链的烷氧基。
本发明的特定衍生物可具有不对称中心，因此以不同的对映体和非对 映体的形式存在。本发明涉及本发明衍生物的所有旋光异构体、消旋体及 其混合物。"消旋体"是指含有等量的一对对映异构体的混合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的青蒿素类衍生物，及 其光学活性体和药物上可接受的赋型剂。所述药物上可接受的赋型剂是指 任何可用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与 其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用 的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶嚢剂，溶液或混悬液)；可注 射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前 加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括 口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮 剂、色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部 制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠
8外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条 件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
通过体外活性筛选及体内药效学研究，我们发现本发明化合物具有抗 胂瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药 物，如乳腺、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺和卵巢的 癌。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防各种癌 症，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此 病的病人有效治疗量的根据本发明的衍生物。上式I的青蒿素类衍生物用 于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病 的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
本发明活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多 种其它抗肺瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或 隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一 步阐明和举例说明本发明化合物及 其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制 本发明的范围。在下述实施例中，除非另有说明，否则具有一个手性中心 的分子以卓一对应体的形式存在，如果不经拆分也可以以外消旋混合物存 在。单独的对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
下面的合成路线描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是 通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方 法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描 述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技 术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因^t如下文的定义或如^L利 要求中的定义。
<image>image see original document page 9</image>
按照本发明的式I衍生物，在路线1中，各取代基如发明内容部分所 定义。该路线所制备的产品纯度高，原料易得，收率稳定，制备的式I衍生 物具有较好的抗癌活性。
具体实施例方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用 BrukerARX-300/ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用 试剂均为分析纯或化学纯。
实施例1: (105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(^)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
步骤A: l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
将1.54g (O.Ollmol)对氯苯甲醛和1.36g (O.Olmol)对羟基苯乙酮溶于 60mL无水甲醇中，冷如至5。C以下，搅拌下加入固体NaOH4g(0.1mo1)。 加入后升温至25°C,搅拌反应2hr。加入30mLH2O，冰洛下滴加5mol/L盐 酸，调pH-8，抽滤，用95%乙醇重结晶得针状黄色晶体。 步骤B:青蒿素-l(XS-O-三氟乙酸酯的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
将2.84g (O.Olmol)DHA、 1.52g (0.015mol)三乙胺、50mL精制CH2Cl2 于冰盐洛下搅拌30分钟，滴加3.15g (0.015mol)三氟乙酸酐(TFAA)，搅拌 反应至TLC监测无二氢青蒿素原料存在，无须进行处理，备用。
步骤C: (10^-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿素 的制备
将1.29g(0.005mo1) l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮，加入到
已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下撹拌反应24hr。用5%NaOH 溶液(30mLx3)洗，50mLH2O洗，CH2C12层用无水Na2S04干燥过夜。回收 溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=15 : 1),乙醇-水重结晶得貢色粉末状固体，收率2.3%,熔点145 147'C。 EI-MS(w/z): 477(1.28)， 286(1.6), 267(10.88).
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d, 3H)， 1.04(d， 3H), 1.45(s, 3H), 2.39(m, 1H)， 2.86(m， 1H), 5.46(s， 1H), 5.62(d, 1H), 7.20(d， 2H)， 7.40(d， 2H)， 7.50(d， 1H)， 7.58(d， 2H), 7.74(d,lH), 8.02(d， 1H)。
按照实施例1的制备方法，选择适当的原料，制得实施例2-实施例32 的化合物。
实施例2: (105)-0-{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿素 的制备
按照实施例1的制备方法，用原料间氯苯甲醛代替实施例1中的原料
对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(—: 477(1.28)， 286(1.6), 267(10.88)， 258(39.41)。
'H誦NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.98(d，3H), 1.06(d， 3H)， 1.47(s, 3H)， 2.41(m,
1H)， 2.88(m，lH), 5.48(s， 1H), 5.64(d, 1H)， 7.23(d， 2H)， 7.38(m, 2H)， 7.53(d,
1H)， 7.54(d， 1H)， 7.57(s， 1H)， 7.74(d, 1H)， 8,04(d， 2H)。
实施例3: (105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(五)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的牵'j备
、按照实施例1的制备方法，用原料对溴苯甲醛代替实施例1中的原料 对氯苯甲酸而制备标题化合物。
MS: (M+H) 569.4， (M+K+) 607.6, (2M+Na+) 1161.6。
"H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.45(s， 3H)， 2.37(m， 1H)， 2.86(m，lH), 5.46(s， 1H), 5.62(d， 1H), 7.21(d, 2H)， 7.53(d， 2H), 7.54(d， 1H), 7.56(d, 2H), 7.66(d， 1H)， 8.01(d, 2H)。
实施例4: (105>0-{4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料间溴苯甲醛代替实施例1中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 569.5。
NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H)， 1.44(s， 3H), 2.37(m, 1H)， 2.86(m,lH)， 5.46(s， 1H)， 5.63(d， 1H), 7.21(d， 2H)， 7.30(d， 1H)， 7.38(m, 2H), 7.50(d, 1H)， 7.70(d， 1H), 7.79(s, 1H)， 8.02(d， 2H)。
实施例5: (105>0{4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例1中的原料对氯 苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 491.4, (M+Na+) 513.5, (2M+H) 981.7， (2M+Na+) 1003.8。
^画NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d，3H), 1.04(d, 3H), 1.45(s， 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m,lH), 5.46(s， 1H)， 5.62(d, 1H), 7.21(d， 2H)， 7.41(m, 2H)， 7.42(m, 1H)， 7.53(d， 1H), 7.64(m, 2H), 7.80(d， 1H)， 8.02(d, 2H)。
实施例6: (105>0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(五)-丙烯酰基]苯基}二氢青 蒿素的制备按照实施例1的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛代替实施例1中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 521.4， (M+Na+) 543.4， (2M+Na+) 1063.8。
iH-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.37(m， 1H)， 2.86(m，lH), 3.86(s, 3H)， 5.46(s， 1H)， 5.61(d， 1H), 6.94(d， 2H), 7.20(d， 2H;, 7.41(d, 1H), 7.60(d, 2H)， 7.77(d, 1H), 8.01(d， 2H)。
实施例7: (105>(9-{4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青 蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对乙氧基苯甲醛代替实施例1中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+Na+) 557.4, (M+K+) 573.5, (2M+Na+) 1091.9。
!H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s, 3H), 1.48(m, 3H)， 2.38(m， 1H)， 2.85(m,lH), 4.09(m， 2H), 5.46(s， 1H), 5.61(d, 1H)， 6.92(d， 2H), 7.19(d, 2H), 7.40(d， 1H), 7.59(d， 2H), 7.77(d， 1H)， 8.01(d， 2H)。
实施例8:(105>(9-{4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-2-(巧-丙烯酰基]苯基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替实施例1 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 MS: (M+Na+) 573.4, (2M+Na+) 1124.9。
iH-画R (CDC13， 5 (ppm)): 0,97(d,3H), 1.04(d， 3H), 1.44(s， 3H), 2.39(m， 1H)， 2.85(m,lH)， 3.89(s，3H)， 3.89(s，3H)， 5.46(s, 1H)， 5.65(d, 1H), 6.94(d, 1H)， 7.09(m， 1H),7.20(d， 2H)， 7.27(d, 1H), 7.60(d， 1H), 8.00(d, 2H), 8.07 (d， 1H)。
实施例9:(105)-0-{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替实施例1 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 MS: CM+Na+) 573.4。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d，3H)， 1.04(d， 3H)， 1.44(s, 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m，lH)， 3.93(s,3H), 3.96(s，3H), 5.46(s, 1H), 5.61(d， 1H)， 6.90(d， 1H)， 7.16(s, 1H),7.19(d, 2H)， 7.22(d， 1H)， 7.38(d， 1H)， 7.75 (d， 1H)， 8.01(d, 2H)。
实施例10: (105>0-{4-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替实施例1 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
!H-画R (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d， 3H)， 1.44(s， 3H)， 2.39(m， 1H)， 2.85(m,lH)， 3.90(s，3H)， 3.93(s,6H)， 5.46(s， 1H)， 5.63(d, 1H), 6.87(s， 2H，)， 7.21(d， 2H), 7.39(d, 1H), 7.70 (d， 1H)， 8.02(d， 2H)。
实施例11: (106>6>-{4-[3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料3，4-亚甲二氧基苯甲醛代替实施例1
12中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+K+) 573.6。
^-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.44(s， 3H)， 2.39(m, 1H)， 2.85(m，lH), 5.46(s, 1H)， 5.62(d, 1H), 6.03(s， 2H，)， 6.85(d， 1H)， 6.92(d, 1H), 7.12(d, 2H), 7.15(s， 1H), 7.38 (d， 1H)， 7.73 (d， 1H)， 8.01(d， 2H)。
实施例12: (105)-(9-{4-[3-(2，4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢
青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2，4-二氯苯甲醛代替实施例1中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
'H画NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.04(d, 3H)， 1.44(s， 3H), 2.39(m, 1H), 2.86(m，lH), 5.46(s， 1H), 5.62(d， 1H)， 7.12(d, 2H)， 7.28(d， 1H)， 7.47(s， 1H)， 7.47(d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.09(d， 1H)。
实施例n: (105>0-(4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青 蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对甲砜基苯甲醛代替实施例1中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H), 1.04(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.39(m， 1H), 2.89(m，lH), 3.09(s， 3H)， 5,46(s， 1H)， 5.63(d， 1H), 7.23(d, 2H), 7.63(d, 1H)， 7.79(d， 2H), 7.83(d， 2H), 8.00(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
实施例14: (105>(9-{4-[3-(4-乙基苯基)-2-(巧-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对乙基苯甲醛代替实施例1中的原 料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
^-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.97(d，3H)， 1.04(d, 3H), 1.45(s， 3H), 2.28(m， 2H), 2.39(m, 1H), 2.89(m，lH), 5.46(s, 1H), 5.63(d， 1H、 7.23(d， 2H), 7.63(d， 1H), 7.79(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.00(d, 1H)， 8.04(d， 2H)。
实施例15: (105)-6>-{2-甲氧基-4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料间溴苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯乙 酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
iH曙NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.96(d，3H), 1.08(d， 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.38(m， iH), 2.87(m，lH)， 3.93(s， 3H), 5.55(s， 1H)， 5.64(d， 1H)， 7.31(m， 3H), 7.54(m, 3H;, 7.63(m， 2H)， 7.67(d, 1H)。
实施例16: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对溴苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯乙 酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.06(d, 3H), 1.47(s， 3H)， 2.36(m, 1H)， 2.89(m,lH)， 3.95(s, 3H), 5.50(s, 1H)， 5.63(d, 1H)， 7.21(d， 2H), 7.46(d， 1H)， 7.64(d, 2H), 7.81(s, 1H)， 7,90(d， 1H)， 8.03(d, 1H)， 8.10(d， 1H)。
13实施例1 (10》-0-{2-甲氧基-4-[3-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料邻氯苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯乙 酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
H誦画R (CDC13, S (ppm)): 0.94(d,3H), 1.03(d， 3H), 1.45(s, 3H)， 2.36(m, 1H)， 2.85(m,lH)， 3.90(s， 3H), 5.48(s, 1H), 5.61(d, 1H)， 7.44(m, 4H), 7.69(m， 2H、 7.79(m, 2H)， 7.91(d, 1H)。
实施例18: (105)-0-{2-甲氧基-4-[3-(4-氯代苯基)-2-(^)-丙烯酰基]苯基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对氯苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯乙 酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
H-画R (CDC13, S (ppm)): 0.99(d，3H)， 1.08(d, 3H), 1.46(s， 3H)， 2.39(m， 1H), 2.88(m，lH)， 3.98(s, 3H)， 5.53(s， 1H), 5.64(d， 1H)， 7.23(d, 2H)， 7.45(d， 1H)， 7.68(d, 2H)， 7.78(s， 1H), 7.91(d， 1H), 8.00(d, 1H), 8.07(d， 1H)。
实施例I9: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青 蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮代 替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
^-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d，3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s， 3H), 2.38(m， 1H), 2.88(m，lH)， 3.90(s， 3H), 5.49(s， 1H)， 5.62(d， 1H)， 7.24(m， 3H)， 7.47(m， 3H)， 7.65(m， 2H), 7.76", 2H)。
实施例20: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯 基}二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料邻甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基 苯乙酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合 物。
力國NMR (CDC13， S (ppm)): 0.88(d，3H), l.Ol(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.37(m， 1H), 2.86(m,lH), 3.85(s， 3H)， 3.96(s， 3H), 5.53(s， 1H)， 5.64(d, 1H), 7.42(m， 4H)， 7.71(m, 2H)， 7.83(m, 2H), 7.96(d, 1H)。
实施例21: (105>(9-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}
二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基 苯乙酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合 物。
!H國NMR (CDC13， S (ppm)): 0.91(d，3H), 1.03(d， 3H)， 1.47(s, 3H)， 2.38(m, 1H)， 2.46(s， 3H), 2.87(m,lH)， 3.98(s， 3H), 5.52(s, 1H)， 5.64(d， 1H)， 7.19(d， 2H) 7.43(d, 1H), 7.66(d, 2H)， 7.80(s, 1H)， 7.92(d, 1H), 8.00(d， 1H), 8.05(d, 1H)。
实施例22: (105)-0-口-甲氧基-4-[3-(2，3-甲氧基苯基)-2_(￡)-丙烯酰基]
苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料2，3-甲氧基苯甲醛和3-甲氧基-4-羟
14基苯乙酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化 合物。
'H-NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.93(d，3H), 1.04(d, 3H)， 1.47(s, 3H), 2.38(m, 1H)， 2.89(m，lH)， 3.86(s, 3H)， 3.95(s， 3H)， 5.49(s， 1H)， 5.62(d, 1H)， 7.42(m, 3H、 7.81 (m, 2H), 7.98(m, 3H)。
实施例23: (105>0-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯
基}二氢青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对甲砜基苯甲醛和3-甲氧基-4-羟基 苯乙酮代替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合 物。
'H-画R (CDC13, 8 (ppm)): 0.89(d,3H), 1.04(d, 3H)， 1.46(s, 3H)， 2.38(m, 1H), 2.88(m,lH)， 3.10(s， 3H)， 3.97(s， 3H)， 5.49(s, 1H), 5.61(d， 1H), 7.32(m， 3H), 7.72(m, 3H), 7.85(d, 1H)， 7.93(m, 2H)。
实施例24 (105)-0-{4-[1-苯基-2-(^)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿素的制
备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和苯乙酮代替实施例1
中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
MS: (M+H) 491.4, (M+Na+) 513.5, (M+K+) 529.3， (2M+Na+) 1003.6。 ，H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.97(d，3H), 1.04(d， 3H)， 1.45(s, 3H)， 2.39(m,
1H)， 2.84(m，lH), 5.47(s， 1H)， 5.57(d， 1H)， 7.16(d， 2H), 7,42(d， 1H), 7.43(m,
2H;， 7.50(m， 1H), 7.54(m, 2H)， 7.78(d， 1H), 8.01(d, 2H)。
实施例25: (105>0-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青
蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和对甲氧基苯乙酮代替 实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
!H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.97(d,3H)， 1.03(d, 3H)， 1.44(s, 3H), 2.36(m, 1H)， 2.84(m，lH)， 3.86(s， 3H)， 5.45(s， 1H)， 5.57(d, 1H), 6.99(d， 2H), 7.15(d, 2H)， 7.44(d， 1H)， 7.60(d， 2H)， 7.98(d, 1H)， 8.05(d， 2H)。
实施例26: (10^-0-{4-[1-(4-氟代苯基)-2-0￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和对氟苯乙酮代替实 施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.98(d,3H)， 1.05(d, 3H), 1.40(s, 3H)， 2.38(m, 1H)， 2.84(m,lH)， 5.46(s, 1H)， 5.60(d， 1H)， 7.20(m， 4H)， 7.42(d, 1H), 7.61(d, 2H)， 7.80(d, 1H)， 8.07(d, 2H)。
实施例27: (105>0-{4-[1-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和对溴苯乙酮代替实 施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
iH-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.83(d，3H)， 0.88(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.36(m，1H)， 2.84(m,lH), 5.46(s, 1H), 5.67(d, 1H)， 7.16(d, 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.62(m, 4H), 7.79(d， 1H), 7.88(d， 2H)。
实施例2S: (105>0-{4-[1-(3-溴代苯基)-2-(巧-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和间溴苯乙酮代替实 施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
tH-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.96(d,3H)， 1.02(d， 3H), 1.47(s, 3H)， 2.36(m, 1H), 2.83(m,lH)， 5.45(s， 1H), 5.57(d， 1H)， 7.15(d， 2H)， 7.37(m， 2H)， 7.60(d, 4H), 7.69(d， 1H), 7.79(d, 1H), 7.92(d， 1H)， 8,12(s, 1H)。
实施例29: (l(XS)-0-{4-[1-(2,4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和2，4-二氯苯乙酮代 替实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.96(d，3H), 1.02(d， 3H)， 1.48(s, 3H)， 2.36(m， 1H)， 2.83(m,lH), 5.44(s， 1H)， 5.56(d， 1H), 6.99(d， 1H)， 7.14(d， 2H)， 7.35(m， 4H)， 7.51(m, 2H)。
实施例30: (106>0{4-[1-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和邻氯苯乙酮代替实 施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.96(d,3H)， l.Ol(d, 3H), 1.47(s， 3H), 2.37(m, 1H)， 2.83(m，lH), 5.44(s, 1H), 5.55(d, 1H), 7.01(d， 1H)， 7.13(d, 2H), 7.36(d, 2H、 7.44(m， 3H)， 7.51(d, 2H)。
实施例31: (105)-6>-{4-[1-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和对甲基苯乙酮代替 实施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
'H曙應R (CDC13, S (ppm)): 0.95(d，3H), 1.03(d, 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.35(m, 1H)， 2.44(s， 3H)， 2.83(m,lH), 5,45(s， 1H)， 5.56(d， 1H)， 7.19(d， 2H)， 7.50(d, 1H), 7.68(m, 4H), 7.84(d, 1H), 7.97(d, 2H)。
实施例32: (10。-0-{4-[1-(3-甲氧基苯基)-2-(五)-丙烯酰基沐基}二氢青蒿素 的制备
按照实施例1的制备方法，用原料对羟基苯甲醛和间甲氧基苯乙酮代替实 施例1中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。
iH隱雇R (CDC13, S (ppm)): 0.94(d,3H), l,Ol(d， 3H)， 1.47(s， 3H), 2.36(m, 1H), 2.84(m，lH)， 3.88(s, 3H)， 5.45(s， 1H), 5.58(d， 1H), 7.13(d, 2H), 7.39(m, 2H), 7.58(d, 4H)， 7.67(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.14(s, 1H)。
实施例3上(105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢青蒿 素的制备
步骤A: 1-(4-(2-羟基乙氧基沐基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮的制备
16将0.01mo1 l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、4.14g (0.03mol) K2C03、 50mL4-甲基-2-戊酮(MIBK)于50。C下搅砵30分如。将5mL 2-溴乙 醇加入45mL的MIBK溶液中稀释备用。滴加1.16g (0.009mol) 2-溴乙醇的 MIBK稀释液，再加入催化量的KI，升温至12(TC回流反应12hr。自然冷 却至室温，加入等体积的水搅拌，MIBK层用5%NaOH (30mLx3)洗至无 l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮原料残留，再用H20 (30mLx3) 洗，MIBK层用无水MgS04干燥，蒸干溶剂，经环己烷-丙酮重结晶得棕色 片状晶体。
步骤B: (105>0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢青蒿 素的制备
将1.51g (0.005mol) 1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。加 入等体积的水搅拌，CH2Cl2层用5MNaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L盐 酸(30mLx3), H2O(30mLx3)洗，无水Na2S04干燥过夜。蒸干溶剂，用硅 胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=15 : 1),乙醇-水重结晶得黄色粉末状 固体，经此法得到卩型青蒿醚类化合物。收率10.3%,熔点45 -48°C。 EI画MS(w/z): 521(1.35), 345(1.63)， 303(9.24)， 258(14.86)。 ^-NMR (CDC13， 3 (ppm)): 0.88(d. 3H), 0.93(d， 3H)， 1.45(s， 3H)， 2.37(m， 1H)， 2.65(m, 1H), 3.83(m， 1H)， 4.22(m, 3H)， 4.90(d， 1H), 5.47(s， 1H)， 6.98(d, 2H、 7.39(d， 2H), 7.50(d，H), 7.58(d, 2H)， 7.75(d， 1H)， 8.02(d, 2H)。
按照实施例33的制备方法，选择适当的原料，制得实施例34-实施例 58的化合物。
实施例34: (10 $>0"{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢
青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料间氯苯甲醛代替实施例33中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(m/z): 521(1.99), 303(19.24)， 285(7.12)， 258(09.57)。 iH-N魔(CDC13， 5 (ppm)): 0.88(d, 3H), 0.93(d, 3H), 1.45(s， 3H), 2.36(m, 1H), 2.65(m， 1H), 3.82(m， 1H)， 4.19(m， 3H), 4.89(d, 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.98(d， 2H;, 7.34(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.53(d， 1H), 7.63(s， 1H)， 7.71(d， 1H), 8.03(d，
172H)。
实施例35: (105>0-{4-[3_(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢
青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对溴苯甲醛代替实施例33中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(w/z): 565(1.41), 348(19.63), 301 (10.30)， 267(5.03)。 'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.88(d, 3H)， 0.95(d， 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.40(m, 1H)， 2.67(m， 1H)， 3.84(m, 1H)， 4.23(m, 3H), 4.92(d, 1H)， 5.49(s， 1H), 7.00(d, 2H), 7.54(d， 1H), 7.53(d， 2H)， 7.58(d， 2H)， 7.75(d, 1H)， 8.04(d， 2H)。
实施例3& (10^-0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)_2-(^)-丙烯酰基]苯氧乙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛代替实施例33中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(w/z): 516(17.95)， 339(99.17), 254(100.00)。
lH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.93(d， 3H)， L45(s， 3H), 2.38(m, 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.82(m， 1H)， 3.86(s, 3H)， 4.20(m， 3H)， 4.90(d, 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.94(d， 2H)， 6.98(d, 2H)， 7.43(d, 1H), 7.60(d, 2H)， 7.79(d， 1H)， 8.02(d, 1H)。
实施例37: (105>(9-{4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯酰基]苯氧乙基) 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料邻甲氧基苯甲醛代替实施例33中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI國MS(w/z): 516(0.79), 298(7.27)， 267(100.00)。
!H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.89(d， 3H)， 0.92(d, 3H)， 1.45(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.81(m, 1H), 3.91(s， 3H)， 4.18(m， 3H)， 4.90(d, 1H)， 5.47(s, 1H)， 6.94(d, 2H)， 6.98(d， 2H)， 7.00(d, 1H), 7.37(m, 1H)， 7.62(d, 1H), 7.63(d, lH)，8.03(d， 2H), 8.10(d, 1H)。
实施例3& (105>0-{4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二 氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对乙氧基苯甲醛代替实施例33中的
原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(Wz): 530(18.30)， 353(100.00)， 313(91.10)， 268(99.77)。
iH-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.92(d, 3H), 1.42(s， 3H)， 1.44(s,
3H)， 2,36(m, 1H)， 2.64(m， 1H)， 3.81(m, 1H)， 4.05(m， 2H), 4.21(m, 3H), 4.卯(d,
1H), 5.47(s, 1H), 6.90(d, 2H)， 6.97(d， 2H), 7.42(d， 1H)， 7.58(d， 2H)， 7.77(d,
1H), 8.02(d, 2H)。
实施例39: (105)-0-{4-[3-苯基-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢青蒿素的 制备
按照实施例33的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例33中的原料对氯 苯甲醛而制备标题化合物。EI-MS(m/z): 486(20.19), 309(76.40)， 269(74.11)。
^-丽R (CDC13, S (ppm)): 0.90(d, 3H), 0.92(d， 3H)， 1.45(s， 1H), 2.38(m, 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.82(m, 1H), 4.21(m, 3H)， 4.90(d， 1H)， 5.47(s， 1H)， 6.98(d， 2H), 7.40(m, 3H)， 7.56(d, 1H)， 7.78(m， 2H), 7.80(d， 2H), 8.04(d， 2H)。
实施例40: (105)-644-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替实施例33 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 MS: (M+Na+) 617.7。
'H-画R (CDC13， 5 (ppm)): 0.89(d， 3H)， 0.92(d， 3H)， 1.46(s， 3H)， 2.05(d, 1H), 2.36(m, 1H)， 2,38(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m， 1H)， 3.94(m， 3H), 3.96(s, 3H), 4.22(s, 3H)， 4.91(d, 1H), 5.48(s， 1H)， 6.91(d, 1H)， 6.98(d， 2H;, 7.17(s, 1H)， 7.24(d， 1H), 7.41(d, 1H)， 7.77(d, 1H), 8.03(d， 2H)。
实施例41: (105>(9-{4-[3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙 基)二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3,4-亚甲二氧基苯甲醛代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 MS: (M十Na+) 601.6。
'H誦NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H)， 2.05(d, 1H, J=5.7), 2.36(m， 1H)， 2.37(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m， ]H), 3.94(m， 3H), 4.90(d, 1H), 5.47(s, 1H)， 6.03(s, 2H)， 6.85(d, 1H), 6.98(d, 2H), 7.12(d， 1H;， 7.17(s， 1H)， 7.38(d， 1H)， 7.73(d, 1H)， 8.02(d， 2H)。
实施例42: (10Q-O-H-[3-(KS-三甲氧基苯基)-2-(f)-丙烯酰基]苯氧乙 基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 625.6, (M+Na十)647.6， (M+K+) 663.7。
^-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.92(d， 3H)， 1.45(s, 3H)， 2.05(d， 1H)， 2.36(m, 1H), 2.37(d, 1H), 2.65(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3"0(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.22(m， 3H), 4.90(d， 1H)， 5.47(s, 1H), 6.87(s， 2H)， 6.99(d， 2H)， 7.41(d, 1H)， 7.72(d，lH)， 8.03(d， 2H)。
实施例43: (105>(9-{4-[3-(2,4-二甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯酰基]苯氧乙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例33 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 595.7， (M+Na+) 617.7, (M+K+) 633.5。
'H陽NMR (CDC13, 5 (ppm)): t).90(d， 3H), 0.92(d, 3H)， 1.45(s, 3H), 2.05(d, 1H)， 2.36(m， 1H)， 2.37(d， 1H)， 2.65(m， 1H)， 3.83(m, 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.90(s, 3H), 4.22(m， 3H)， 4.90(d， 1H), 5.47(s， 1H)， 6.97(d， 2H)， 6.99(d, 1H)， 7.10(m， 1H), 7.28(d, 1H), 7.61(d， 2H), 8.03(d， 2H), 8.08(d, 1H)。
19实施例44: (105)-(9-{4-[3-(2,4-二氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}
二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料2，4-二氯苯甲醛代替实施例33中 的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
^誦NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.90(d, 3H)， 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H), 2.04(d, 1H)， 2.37(m， 1H), 2.65(m, 1H)， 3.83(m, 1H)， 4.21(m, 3H), 4.91(d, 1H), 5.46(s, 1H、 7.01(d, 2H)， 7.60(d, 1H)， 7.64(d， 2H)， 7.82(d， 2H)， 8.03(d， 2H)， 8.08(d， 1H)。
实施例45: (105>(9-{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二
氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对甲砜基苯甲醛代替实施例33中 的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 MS: (M+Na+) 635.3。
!H-画R (CDC13, 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.92(d， 3H), 1.45(s， 3H)， 2.05(d， 1H)， 2.36(m, 1H)， 2.37(d， 1H), 2.65(m， 1H), 3.01(s, 3H)， 3.82(m， 1H), 4.21(m, 3H), 4.91(d, 1H)， 5.47(s, 1H), 6.99(d， 2H)， 7.30(d， 1H)， 7.45(s， 1H), 7.49(d, 1H)， 7.68(d, 1H)， 8.03(d， 2H), 8.08(d, 1H)。
实施例46: (105)-(9-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3-溴乙醇代替实施例33中的原料 2-溴乙醇而制备标题化合物。
力-NMR (CDC13, 3 (ppm)): 0.86(d. 3H), 0.89(d， 3H), 1.43(s， 3H)， 2.08(m， 2H), 2.32(m， 1H)， 2.61(m, 1H)， 3.52(m， 1H), 4.13(m， 3H)， 4.81(d， 1H)， 5.29(s， 1H)， 6.98(d, 2H)， 7.38(d, 2H)， 7.52(d， 1H)， 7.57(d， 2H), 7.75(d， 1H), 8.03(d， 2H)。
实施例47: (105>(9-{4-[3-(3-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氢 青嵩素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料间溴苯甲醛和3-溴乙醇代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.85(d,3H), 0.88(d， 3H)， 1.41(s， 3H)， 2.08(m， 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.65(m,lH), 3.54(m， 1H), 4,16(m， 3H)， 4.83(d， 1H), 5.31(s, 1H)， 7.00(d, 2H), 7.30(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.72(d， 1H;, 7.80(s， 1H)， 8.05(d， 2H)。
实施例48: (105)-0-H-[3-(3,4-二甲氧基苯基)_2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙 基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3,4-二甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代 替实施例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d,3H), 0.86(d， 3H), 1.42(s, 3H), 2.13(m， 2H)， 2.32(m， 1H)， 2.60(m,lH)， 3.51(m， 1H)， 3.92(s，3H), 3.94(s， 3H), 4.12(m, 3H), 4.81(d, 1H), 5.28(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.97(d, 2H)， 7.22(d， 2H)， 7.40(d,
201H)， 7.75(d, 1H), 8.02(d, 2H)。
实施例49: (10。-0书-[3-苯基-2-(￡)-丙烯酰基沐氧丙基}二氢青蒿素 &制备
按照实施例33的制备方法，用原料苯甲醛和3-溴乙醇代替实施例33 中的原料对氯苯甲醛和2 -溴乙醇而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.86(d，3H), 0.90(d， 3H)， 1.48(s, 3H), 2.12(m， 2H), 2.33(m， 1H)， 2.63(m,lH), 3.53(m， 1H)， 4.15(m， 3H)， 4.83(d, 1H)， 5.31(s， 1H)， 7.00(d， 2H)， 7.43(m, 3H), 7.58(d, 1H), 7.66(d, 2H), 7.83(d, 1H), 8.06(d, 2H)。
实施例50: (105>(9-{4-[3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(巧-丙烯酰基]苯氧 丙基}二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料3，4-亚甲二氧基苯甲醛和3-溴乙醇 代替实施例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
'H-画R (CDC13, 5 (ppm)): 0.84(d,3H)， 0.87(d, 3H)， 1.47(s， 3H), 2.12(m, 2H)， 2.32(m， 1H), 2.64(m,lH), 3.51(m， 1H), 4.14(m， 3H), 4.83(d， 1H)， 5.39(s, 1H、 6.06(s, 2H), 6.85(d， 1H), 6.98(d, 2H), 7.12(d， 1H)， 7.18(d， 1H)， 7.40(d， 1H)， 7.74(d, 1H),8.03(d， 2H)。
实施例51: (106>0-{4-[3-(2，4-二甲氧基苯基)-2_(￡)-丙烯酰基]苯氧丙 基)二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料2，4-二甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代 替实施例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
丄H-画R (CDC13， 5 (ppm)): 0.86(d,3H)， 0.88(d， 3H)， 1.48(s， 3H), 2.07(m， 2H)， 2.32(m， 1H)， 2.66(m，lH)， 3.52(m， 1H)， 3.84(s,3H)， 3.91(s, 3H)， 4.13(m， 3H)， 4.81(d， IH), 5.30(s, 1H), 6.48(d， 1H)， 6.53(m， 1H)， 6.97(d， 2H)， 7.56(m， 2H), 8.03(m， 3H)。
实施例52: (105>0-{4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料邻甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代替实 施例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.85(d,3H)， 0.87(d， 3H), 1.43(s， 3H), 2.08(m, 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.67(m，lH)， 3.53(m, 1H)， 3.92(s, 3H)， 4.14(m, 3H)， 4.82(d, 1H;, 5.29(s, IH), 6.96(m, 4H), 7.37(m, 1H)， 7.64(m, 2H), 8.11(d, 2H、 8.17(d， 1H)。
实施例51 (106>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对溴苯甲醛和3-溴乙醇代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13, 5 (卯m)): 0.83(d,3H), 0.86(d， 3H), 1.47(s， 3H)， 2.13(m, 2H)， 2,34(m, 1H)， 2.66(m，lH)， 3.53(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.14(m， 3H)， 4.82(d， 1H、 5.30(s, 1H)， 6.99(d， 2H), 7.50(d， 2H), 7.56(m， 3H)， 7.74(d, 1H), 8.04(d，2H)。
实施例54: (105>0-{4-[3-(2-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基)二氢 青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料邻氯苯甲醛和3-溴乙醇代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
'H陽NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d,3H), 0.89(d， 3H), 1.48(s， 3H)， 2.11(m, 2H), 2.35(m, 1H)， 2.67(m，lH)， 3.53(m， 1H), 4,15(m， 3H)， 4.82(d， 1H), 5.30(s， 1H)， 6.99(d， 2H)， 7.37(m， 2H), 7.48(m, 2H)， 7.75(m, 1H), 8.04(d, 2H)， 8.17(d， 1H)。
实施例5& (105>0-{4-[3-(4-甲基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基}二氢 青嵩素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对甲基苯甲醛和3-溴乙醇代替实施 例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
^-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d，3H)， 0.89(d， 3H)， L48(s, 3H)， 2.12(m， 2H), 2.36(m, 1H)， 2.45(s， 3H)， 2.67(m,lH), 3.54(m， 1H), 4.16(m， 3H), 4.82(d， 1H), 5.29(s， 1H), 6.98(d, 2H)， 7.22(d, 2H)， 7.53(m， 3H)， 7.78(d， 1H义8.03(d， 2H)。
实施例56: (10。-0-{4_[3-(4-甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例33的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛和3-溴乙醇代替实 施例33中的原料对氯苯甲醛和2-溴乙醇而制备标题化合物。
iH-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.84(d，3H)， 0.88(d, 3H)， 1.47(s， 3H)， 2.13(m, 2H)， 2.35(m, 1H), 2.62(m,H)， 3.55(m, 1H)， 3.83(s, 3H), 4.14(m, 3H), 4.81(d, 1H)， 5.29(s, 1H), 6.92(d， 2H)， 6.97(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.59(d， 2H;, 7.78(d， 1H)， 8.03(d, 2H)。
实施例57: (105>(9-{4-[3-(3，4,5-三甲氧基苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧丙 基}二氢青蒿素的制备
化丽R (CDC13， S (ppm)): 0.88(d,3H)， 0.95(d, 3H), 1.47(s， 3H)， 2.12(m， 2H)， 2.33(m， 1H)， 2.62(m，lH), 3.53(m， 1H)， 3.90(s, 3H), 3.92(s, 6H;， 4.5(m， 3H)， 4.81(d, 1H)， 5.30(s， 1H)， 6.86(s, 2H)， 6,99(d, 2H)， 7.42(d, 1H), 7.72(d， 1H), 8.04(d， 2H)。
实施例5& (105)-0-{4-[1-苯基-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙基}二氢青蒿素 的制备
按照实施例33的制备方法，用原料苯乙酮和对羟基苯甲醛代替实施例 33中的原料对氯苯甲醛和对羟基苯乙酮而制备标题化合物。 EI-MS(w/z): 486(8.95), 309(35.01), 269(53.03)。
'H-NMR (CDC13, S (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.92(d, 3H)， 1.41(s， 1H), 2.35(m, 1H)， 2.64(m， 1H), 3.80(m， 1H)， 4.17(m， 3H)， 4.89(d,lH), 5.46(s, 1H), 6.93(d， 2H)， 7.43(d， 1H)， 7.5(m, 3H), 7.58(m， 2H), 7.78(d, 1H), 8.00(d， 2H)。
实施例59: (1070-6>-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}
22.氢骨蒿素的制备
步骤A: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2，)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酸的制备
、人
将2.48g (O.Olmol) 1-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮、4.14g (0.03mol) K2C03溶于MIBK中，于50°C下搅拌30分钟，滴加氯乙酸乙酯 (0.009mol),再加入催化量的KI,升温至120。C回流反应3~6hr。加入等体 积的水搅拌，MIBK层用5%NaOH溶液(30mLx3)洗至无]-(4-羟基苯 基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮原料残留，再用H7O(30mLx3)洗，MIBK层 用无水MgS04干燥，回收溶剂，经MIBK重结晶得黄色片状晶体。
将上述产物加入30mL 25。/。NaOH溶液中，回流反应lhr，加入100mL H20搅拌，抽滤。滤液用30mL3mol/L盐酸酸化，抽滤，得白色固体，经 乙醇-水重结晶得白色固体粉末。
步骤B: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酰氯的制备
HO'
SOCI2, Et3N CH,Ci，
将3.16g (O.Olmol) 2-[4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代]苯氧基]乙酸 溶解于30mL CH2Cl2溶液中，然后滴加1 .Olg (O.Olmol)三乙胺，搅拌直至 溶液澄清，冰盐洛下滴加1.43g(0.012mol)SOCl2。加热搅拌回流，反应4hr, 冰浴下冷却至室温，将反应液蒸干，备用。
步骤C: (10"-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(五)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二氢青 蒿素的制备
Et3N
OH
将上步反应制得的2-{4-[3-(4-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯-1-氧代沐氧基}乙酰 氯，在冰盐浴下加入到2.84g(0.01mol)DHA和1.21g(0.012mol)三乙胺的精 制CH2Cl2溶液中，搅拌反应45min。加入30mL饱和NaHC03搅拌，CH2C12
层用lmol/L盐酸溶液(30mLx3)洗，H2O(30mLx3"i, CH2Cl2层用无水 Na2S04干燥过夜。蒸干溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚i酸乙酯=15: 1),无水乙醇重结晶得浅黄色粉末状固体，经此法得到a型青蒿酯类化合 物。收率12.3%，熔点98 10rC。 EI-MS(附/z): 315(37.51)， 257(45.17)。
'H陽NMR (CDC13， S (ppm)): 0.84(d, 3H), 0.97(d, 3H), 1.45(s, 3H)， 2.38(m，
231H), 2.62(m, 1H), 4.80(d, 2H), 5.47(s, IH)， 5.91(d， IH), 7.00(d, 2H), 7.40(d, 2H)， 7.50(d, IH), 7.57(d, 2H), 7.75(d, IH), 8.04(d， 2H)。
按照实施例59的制备方法，选择适当的原料，制得实施例60-实施例 63的化合物。
实施例60:(0^)-0-{4-[3-(3-氯代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二 氢青蒿素的制备
按照实施例59的制备方法，用原料间氯苯甲醛代替实施例59中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI掘(Wz): 315(47.66), 258(7.94)。
'H-画R (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d， 3H), 0.95(d， 3H)， 1.43(s， 3H), 2.35(m, 1H)， 2.59(m, 1H), 4.78(d, 2H)， 5.45(s， 1H)， 5.89(d， 1H)， 7.00(d, 2H)， 7.35(m, 2H)， 7.49(m， 1H)， 7.53(d， 1H)， 7.62(s， 1H)， 7.70(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
实施例61: (107 )-0-{4-[3-(4-溴代苯基)-2-(￡)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}二
氢青蒿素的制备
按照实施例59的制备方法，用原料间溴苯甲醛代替实施例59中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(w/z): 360(47.92), 303(35.55), 257(2.39)。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.97(d， 3H), 1.45(s, 3H)， 2.38(m， 1H)， 2.59(m, 1H), 4.79(d, 2H), 5.47(s， 1H), 5.90(d, 1H), 7.00(d， 2H)， 7.51(d, 1H)， 7.53(m， 4H)， 7.73(d， 1H)， 8.04(d， 2H)。
实施例62: (10/ )-0-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-2-(^)-丙烯酰基]苯氧乙酰基}
二氢青蒿素的制备
按照实施例59的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛代替实施例59中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。 EI-MS(m/z): 312(10.43), 257(3.37)。
'H-NMR (CDC13, 5 (ppm)): 0.83(d， 3H), 0.97(d， 3H)， 1.45(s, 3H), 2.39(m, 1H)， 2,61(m， 1H)， 3.86(s, 3H), 4.79(d, 2H)， 5.46(s， 1H), 5.90(d, 1H)， 6.93(d, 2H)， 7.00(d, 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.60(d， 2H), 7.78(d， 1H)， 8.03(d， 2H)。
实施例63: (10W)-CM4-[3-(4-乙氧基苯基)-2-(E)-丙烯酰基]苯氧乙酰基)
二氢青蒿素的制备
按照实施例59的制备方法，用原料间乙氧基苯甲醛代替实施例59中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
EI-MS(m/z): 326(100.00), 267(81.12)。
^-薩R (CDC13, 8 (ppm)): 0.84(d， 3H)， 0.97(d, 3H)， 1.44(s， 3H)， 1.46(s， 3H)， 2.38(m, 1H), 2.61(m, 1H), 4.08(m， 2H),4.80(d, 2H), 5.47(s, 1H), 5.90(d, 1H)， 6.92(d， 2H)， 6.99(d， 2H)， 7.41(d， 1H)， 7.59(d， 2H)， 7.78(d， 1H), 8.03(d, 2H)。
实施例(105>O-{4-[3_(4-氯代苯基)-1-丙酰基]苯基}二氢青蒿素的
制备
步骤A: l-(4-羟苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-丙酮的制备O O ""^N ^yf^1 Pd/c, H2 、 f^"iT^"^Y^
将2.58g (O.Olmol) l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮，溶于 50mL四氢呋喃中，搅拌下加入10% Pd/C 0.26g。水泵抽真空后通入H2, 搅拌反应2hr， TLC检测无原料点后，停止反应。将Pd/C过滤后，蒸干溶 剂得到i_(4-羟苯基)-3-(4-氯代苯基)-1 -丙酮。
步骤B: (105)-0-{4-[3-(4-氯代苯基)-1-丙酰基沐基}二氢青蒿素的制备
H 7
O
将1.30g(0.005mo1) l-(4-羟苯基)-3-(4-氯代苯基)-l-丙酮，加入到已制备 好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。用5%NaOH溶液 (30mLx3)洗，50mLH2O洗，012<:12层用无水Na2S04干燥过夜。回收溶剂， 用硅胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=10:1)，乙醇-水重结晶得黄色粉 末状固体，收率12.3%,熔点50 51。C。
ifl-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H)， 1.04(d, 3H), 1.29(s, 3H)， 1.63(m， 1H)， 1.65(m, 1H), 1.84(m, 2H)， 1.91(m， 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m， 1H), 2.62(m 1H)， 2.92(m， 2H), 3.32(m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.72(d， 1H)， 7.15(d, 2H;， 7.32(d， 2H;， 7.35(d, 2H), 7.97(d, 2H)。
按照实施例64的制备方法，选择适当的原料，制得实施例65-实施例 68的化合物。
实施例65: (105>(9-[4-(3-苯基-1-丙酰基)苯基]二氢青蒿素的制备 按照实施例64的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例64中的原料对氯 苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+Na+) 515.3， (M+K十)531.3。
iH-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.87(d, 3H), 1.03(d, 3H), 1.40(s, 3H), 1.69(m， 1H), 1.73(m, IH), 1.83(m, 2H), 1.91(m, 1H)， 1.97(m, 1H)， 2.38(m, 1H)， 2.84(m 1H), 3.05(m， 2H), 3.25(m, 2H)， 5.43(s， 1H)， 5.59(d， 1H)， 7.14(d， 2H)， 7.20(m, 1H)， 7.26(d， 2H)， 7.30(d, 2H), 7.93(d， 2H)。
实施例6& (1(IS)-(9-H-[L(W-二甲氧基苯基)-l-丙酰基]苯基》二氢青蒿 素的制备
按照实施例64的制备方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替实施例64 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
iH-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.87(d, 3H), 0.97(d， 3H), 1.21(s， 3H), 1.54(m,1H)， 1.64(m， 1H)， 1.84(m， 2H)， 1.95(m， 1H), 2.20(m， 1H), 2.56(m， 1H), 2.89(m 2H)， 3.22(m, 2H)， 3.74(s, 3H)， 3.79(s, 3H)， 5.39(s， 1H), 5.72(d, 1H), 6.83(d, 1H)， 6.92(m, 1H), 6.99(d， 1H)， 7.16(d， 2H), 7.98(d, 2H)。
实施例61 (105>0-(4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙酰基]苯基}二氢青蒿素的制
备
按照实施例64的制备方法，用原料对溴苯甲醛代替实施例64中的原料 对氯苯甲醛而制备标题化合物。
^-丽R (DMSO, 5 (ppm)): 0.93(d， 3H), 0.96(d， 3H)， 1.29(s， 3H)， 1.62(m， 1H)， 1.66(m， 1H), 1.84(m, 2H), 1.91(m， 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m， 1H), 2.62(m: 1H)， 2.卯(m， 2H), 3.31(m, 2H), 5.39(s， 1H), 5.72(d, 1H)， 7.15(d, 2H), 7.25(d, 2H)， 7.46(d， 2H)， 7.97(d, 2H)。
实施例68: (105>0-{4-[3-(4-甲基苯基)-1-丙酰基]苯基}二氢青蒿素的制
备
按照实施例64的制备方法，用原料对甲基苯甲醛代替实施例64中的原 料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
^-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.93(d, 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.29(s， 3H), 1.55(m, 1H)， 1.64(m， 1H)， 1.85(m， 2H)， 1.92(m, 1H), 1.97(m, 1H)， 2.19(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.63(m, 1H), 2.88(m, 2H)， 3.27(m， 2H), 5.39(s， 1H), 5.72(d， 1H), 7.07(d, 2H)， 7.14(d， 2H), 7.17(d， 2H), 7.97(d， 2H)。
实施例6义(105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙酰基]苯氧乙基}二氢青蒿 素的制备
步骤A: 1 -[4-(2-羟基乙氧基沐基]-3_(4-溴代苯基)-l-丙酮的制备
将3.47g (O.Olmol) l-(4-(2-羟基苯乙基)苯基)-3-(4-溴代苯基)-2-丙烯-l-酮， 溶于50mL四氢呋喃+ ,搅拌下加入10% Pd/C 0.35g。水泵抽真空后 通入H2，搅拌反应2hr, TLC检测无原料点后，停止反应。将Pd/C过滤后， 蒸干溶剂得到1 -[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-溴代苯基-1 -丙酮。
步骤B: (105>0-{4-[3-(4-溴代苯基)-1-丙酰基]苯氧乙基}二氢青蒿素的
将1.75g (0.00511101)1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-
酮，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。加
26入等体积的水搅拌，CH2Cl2层用5y。NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L盐 酸(30mLx3)， H20 (30mLx3)洗，无水Na2S04干燥过夜。蒸干溶剂，用硅 胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=12 : 1)，乙醇-水重结晶得黄色粉末状 固体，经此法得到卩型青蒿醚类化合物。收率20.5%,熔点96 98。C。
'H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.88(d. 3H)， 0.93(d， 3H), 1.45(s， 3H), 1.98(m， 1H)， 2.13(m, 1H), 2.19(m, 1H)， 2.39(m， 1H), 2.89(m， 2H), 3.17(m， 1H)， 3.70(m, 2H)， 3.98(m, 1H), 4.13(m, 2H)， 4.77(d， 1H), 5.33(s， 1H)， 7.02(d, 2H), 7.24(d， 2H), 7.45(d, 2H), 7.95(d, 2H)。
按照实施例69的制备方法，选择适当的原料，制得实施例70-实施例 71的化合物。
实施例70: (105>0-[4-(3-苯基-1-丙酰基)苯氧乙基]二氢青蒿素的制备
按照实施例69的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例69中的原料对 溴苯甲醛而制备标题化合物。
'H-NMR (CDC13， 5 (ppm)): 0.88(d. 3H)， 0.93(d， 3H), 1.46(s， 3H)， 1.85(m， 1H)， 2.06(m， 1H)， 2.33(m， 1H), 2.62(m, 1H), 3.03(m, 2H), 3.23(m， 2H)， 3.78(m, 1H)， 4.17(m， 3H), 4.87(d， 1H)， 5.43(s， 1H)， 6.90(d， 2H), 7.18(m， 1H), 7.28(d, 2H), 7.30(d， 2H), 7.91(d, 2H)。
实施例71: (105>0{4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)-1-丙酰基]苯氧乙基}二氢 青蒿素的制备
按照实施例69的制备方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替实施例69 中的原料对溴苯甲醛而制备标题化合物。
iH-NMR (CDC13， S (ppm)): 0.87(d， 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.48(s， 3H)， 1.85(m， 1H)， 2.04(m, 1H), 2.37(m, 1H)， 2.64(m， 1H), 3.03(m, 2H), 3,22(m， 2H)， 3.79(m, 1H), 3.85(s， 3H), 3.87(s, 3H), 4.19(m， 3H)， 4.89(s， 1H)， 5.46(d, 1H)， 6.82(d， 1H)， 6.91(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.96(d， 2H)。
实施例72: (105>0-{4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯基}二氢青蒿素的
制备
步骤A: 4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基沐酚的制备
0 OCH3 OCH3
将2.84g (O.Olmol) 1-(4-羟基苯基)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-丙烯-l-酮， 溶于50mL无水甲醇中，搅拌下加入10。/。Pd/C 0.57g。水泵抽真空后通入 H2，回流状态下搅拌反应6hr, TLC检测无原料点后，停止反应。将Pd/C 过滤后，蒸干溶剂得到4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]苯酚。
步骤B: (105>6>-{4-[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯基}二氢青蒿素的制
备
27将1.36g (0.005mol) 4-[3-(2,3-二甲氧基苯基)丙基]苯酚，加入到已制备 好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。用5%NaOH溶液 (30mLx3)洗，50mLH2O洗，CH2C12层用无水Na2S04干燥过夜。回收溶剂， 用硅胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯-12:l),乙醇-水重结晶得黄色粉 末状固体，收率30.6%,熔点65 66。C。
!H-醒R (CDC13， S (ppm)): 0.87(d， 3H), 0.97(d, 3H), 1.42(s， 3H)， 1.86(m, 1H)， 1.89(m, 2H)， 2.06(m, 1H)， 2.38(m, 1H)， 2.61(m, 4H), 2.76(m， 1H), 3.76(s, 3H、 3.84(s， 3H)， 5.44(d， 1H)， 5.49(s， 1H), 6.75(d， 2H)， 6.94(d， 1H)， 6.99(m， 1H、 7.05(d, 1H), 7.17(d， 2H)。
实施例73: (10》-0-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧乙基}二氢青蒿素的制
备
步骤A: 2-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基沐氧基}乙醇的制备
将3.02g (O.Olmol) 1-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-1-酮，溶于50mL无水甲醇中，搅拌下加入10a/。Pd/C 0.61g。水泵抽真空后 通入H2，回流状态下搅拌反应6hr, TLC检测无原料点后，停止反应。将 Pd/C过滤后，蒸干溶剂得到2-{4-[3-(4-氯代苯基)]苯氧基}乙醇。
步骤B: (10。-0-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧乙基}二氢青蒿素的制备
将1.45g ((X005mo1) 2-{4-[3-(4-氯代苯基)丙基]苯氧基}乙醇，加入到已 制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。加入等体积的水 搅拌，CEbCl2层用5y。NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L盐酸(30mLx3)， H2O(30mLx3)洗，无水Na2S04干燥过夜。蒸干溶剂，用硅胶柱色谱分离(石 油醚乙酸乙酯=12:1),乙醇-水重结晶得黄色粉末状固体，经此法得到 卩型青蒿醚类化合物。收率35.5%,熔点114 116。C。
iH画N證(DMSO， 5 (ppm)): 0.88(d. 3H), 0.93(d， 3H)， 1.32(s， 3H), 1.85(m，2H), 1.96(m， 1H)， 2.20(m, 1H)， 2.42(m， 1H)， 2.56(m, 4H), 3.67(m， 1H)， 3.95(m 1H)， 4.13(m， 2H), 4.77(d, 1H), 5.34(s, 1H), 6.84(d， 2H)， 7.10(d, 2H)， 7.18(d, 2H)， 7.28(d, 2H)。
实施例(105>0-{4_[3-(2，3-二甲氧基苯基)丙基]苯氧乙基}二氢青蒿 素的制备
按照实施例73的制备方法，用原料2，3-二甲氧基苯甲醛代替实施例73 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
'H-画R (CDC13， S (ppm)): 0.84(d, 3H), 0.86(d, 3H)， 1.28(s, 3H), 1.78(m, 1H)， 1.80(m, 2H)， 1.98(m， 1H), 2.20(m， 1H), 2.38(m， 1H), 2.56(m， 4H), 3.60(m: 1H)， 3.62(s, 3H), 3.78(s, 3H)， 3.96(m, 1H), 4.13(m, 3H), 4.77(d, 1H), 5.34(s, 1H), 6.74(d, 1H)， 6.83(d, 2H)， 6.87(d, 1H)， 6.96(m， 1H)， 7.10(d, 2H)。
实施例75: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(4-氯代苯基)]吡唑}苯 基)二氢青蒿素的制备
步骤A: [1-乙酰基-4, 5-二氢-3-(4-羟基苯基)-5-(4-氯代苯基)]吡唑的制备
将O.Olmol l-(4-羟基苯基)-3-(4-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、50mL冰乙酸于 冰洛下搅拌20分钟。将15g水合肼加入30mL的乙醇溶液中稀释备用。滴 加水合肼的乙醇稀释液，滴加完毕后升温至80。C回流反应24hr。自然冷却 至室温，有大量白色固体从反应液中析出，抽滤，30mLH2O洗滤饼，红外 灯下干燥，经乙醇重结晶得白色针状晶体。
步骤B: (10^-0-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(4-氯代苯基)]吡唑}苯基} 二氢青蒿素的制备
将1.57g (0.005mol) [l-乙酰基-4， 5-二氢-3-(4-羟基苯基)-5-(4-氯代苯基)]
吡唑，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌反应24hr。 加入等体积的水搅拌，CH2Cb层用5%NaOH溶液(30mLx3)洗，用lmol/L 盐酸(30mLx3), H20 (30mLx3)洗，无水Na2S04干燥过夜。蒸干溶剂，用 硅胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=6:1),乙醇-水重结晶得黄色粉末状 固体,经此法得到卩型青蒿醚类化合物。收率40.2%,熔点73 74t:。
29MS: (M+H) 581.2， (M+Na十)603.2, (M+K十)619.2。
H-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.87(d, 3H)， 0.95(d， 3H)， 1.26(s, 3H)， 2.16(m， 1H), 2.26(s, 3H), 2.59(m, 1H)， 3.08(d， 1H)， 3.80(m， 1H)， 5.36(s， 1H)， 5.50(m, 1H)， 5.63(d, 1H)， 7.12(d, 2H)， 7,17(d, 2H)， 7.35(d, 2H)， 7.71(d, 2H)。
按照实施例75的制备方法，选择适当的原料，制得实施例76-实施例 86的化合物。
实施例76: (105>0-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(4-甲基苯基)]吡唑}苯
基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料对甲基苯甲醛代替实施例75中的 原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 561.4， (M+Na+) 583.3。
!H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.91(d, 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.25(s， 3H)， 2.17(m， 1H)， 2.26(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.62(m, 1H)， 3.08(d， 1H), 3.62(m， 1H), 5.40(s, 1H), 5.48(m， 1H)， 5.65(d, 1H)， 7,06(d， 2H)， 7.12(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.74(d, 2H)。
实施例77: (105>0-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)]
吡唑}苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料3,4-亚甲二氧基苯甲醛代替实施例 75中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 591.4, (M+Na+) 613.3。
iH-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.91(d， 3H), 0.97(d， 3H), 1.28(s, 3H), 2.19(m, 1H)， 2.28(s, 3H)， 2.62(m， 1H), 3.10(d, 1H), 3.78(m， 1H), 5.39(s， 1H), 5.44(m, 1H)， 5.66(d， 1H)， 5.97(s, 2H), 6.66(d, 1H)， 6.71(s， 1H), 6.84(d， 1H), 7.14(d, 2H)， 7.73(d, 2H)。
实施例78: (105>0-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(4-溴代苯基)]吡唑}苯
基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料对溴苯甲醛代替实施例75中的原 料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 625.4, (M+Na+) 647.3。
^-NMR (DMSO, 5 (ppm)): 0.84(d， 3H)， 0.91(d， 3H)， 1.22(s, 3H)， 2.11(m, 1H), 2.22(s， 3H)， 2-55(m, 1H)， 3.05(d, 1H), 3.76(m， 1H)， 5.32(s， 1H), 5.51(m, 1H), 5.69(d， 1H)， 7.08(d, 2H, 7=8.4)， 7.10(d, 2H), 7.45(d， 2H), 7.67(d， 2H)。
实施例79: (106>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料2，4-亚甲二氧基苯曱醛代替实施例 75中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 607.4, (M+Na+) 629.4， (M+K+) 645.4。
化NMR (DMSO, S (ppm)): 0.97(d, 3H)， l.ll(d， 3H)， 1.36(s， 3H), 2.17(m， 1H)， 2.29(s, 3H)， 2.62(m， 1H)， 3.00(d， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.80(s, 3H)， 3,85(m, 1H), 5.39(s, IH), 5.61(m, 1H), 5.74(d, 1H), 6.57(d， 1H), 6.96(m, 1H), 6.99(d,
30lH)，7.14(d,2H),7.73(d，2H)。
实施例80: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(3，4,5-三甲氧基苯基)〗 吡唑}苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料3，4,5-三甲氧基苯甲醛代替实施例 75中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 637.3, (M+Na+) 659.3, (M+K+) 675.3。
!H画画R (DMSO, 5 (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.95(d, 3H)， 1.40(s， 3H)， 2.18(m, 1H), 2.31(s， 3H)， 2.61(m, 1H), 3.13(d， 1H)， 3.35(s, 3H)， 3.62(s， 6H)， 3.77(m, 1H;， 5.38(s， 1H)， 5.46(m, 1H), 5.64(d， 1H)， 6.44(s， 2H), 7.14(d, 2H), 7.73(d, 2H)。
实施例81: (105>0-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(2,4-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料2，4-二甲氧基苯甲醛代替实施例75 中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 607.4， (M+Na+) 629.4, (M+K十)645.4。
^-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H)， 0.96(d, 3H), 1.28(s, 3H), 2.14(m, 1H)， 2.29(s， 3H)， 2.61 (m, 1H)， 2.94(d， 1H), 3.72(s， 3H), 3.78(s， 3H)， 3.79(m， 1H), 5.39(s, 1H)， 5.56(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.43(d， 1H)， 6.58(s， 1H), 6.79(d， 1H),7.12(d, 2H), 7.71(d， 2H)。
实施例82: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)]吡唑} 苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛代替实施例75中 的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 77.4， (M+Na十)599.4, (M+K+) 615.4。
^-NMR (DMSO, 3 (ppm)): 0.86(d， 3H), 0.93(d， 3H)， L25(s, 3H), 2.17(m, 1H)， 2.30(s, 3H)， 2.59(m， 1H), 2.92(d, 1H)， 3.77(m, 1H), 3.80(s， 3H), 5.37(s， 1H;, 5.62(m, 1H), 5.63(d， 1H), 6.85(d, 2H)， 7.02(d， 1H)， 7.10(d, 2H), 7.22(d, 1H), 7.70(d, 2H)。
实施例8上(105><9-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5_(2-甲氧基苯基)]吡唑}
苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料邻甲氧基苯甲醛代替实施例75中 的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
^-NMR (DMSO, S (ppm)): 0.86(d, 3H)， 0.93(d， 3H), 1.24(s, 3H), 2.23(m, 1H)， 2.46(s, 3H), 2.58(m, 1H), 3.07(d, 1H), 3.70(s， 3H)， 3.76(m, 1H)， 5.35(s, 1H), 5.44(m， 1H), 5.61(d, 1H)， 6.83(d, 2H)， 7.05(d， 2H)， 7.10(d， 2H)， 7.70(d， 2H)。
实施例84: (106><9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(3，4-二甲氧基苯基)]吡
唑}苯基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料3，4-二甲氧基苯甲醛代替实施例75
中的原料对氯苯甲醛而制备标题化合物。'H-NMR (DMSO， 5 (ppm)): 0.90(d， 3H), 0.96(d， 3H), 1.28(s, 3H), 2.17(m, 1H)， 2.27(s, 3H), 2.60(m， 1H), 3.11(d, 1H)， 3.69(s， 3H)， 3.70(s， 3H), 3.76(m, 1H)， 5.38(s， 1H)， 5.45(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.63(d， 1H)， 6.77(s, 1H)， 6.85(d, 1H)， 7.13(d， 2H), 7.72(d， 2H)。
实施例85: (105KM4-[3-(4，5-二氢-l-乙酰基-5-苯基)p比唑]苯基)二氢 青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例75中的原料对 氯苯甲醛而制备标题化合物。
!H-NMR (DMSO, S (ppm)): 0.88(d， 3H)， 0.97(d， 3H)， 1.28(s， 3H)， 2.17(m， 1H)， 2.28(s， 3H)， 2.59(m, 1H)， 3,10(d， 1H)， 3.81(m, 1H), 5.37(s, 1H)， 5.50(m, 1H)， 5.64(d， 1H)， 6.63(d, 1H), 7.13(d， 2H)， 7.16(d， 2H)， 7.23(m， 1H)， 7.31(d， 2H;， 7.73(d， 2H)。
实施例86: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯
基}二氢青蒿素的制备
按照实施例75的制备方法，用原料邻氯苯甲醛代替实施例75中的原
料对氯苯甲醛而制备标题化合物。
iH-N證(DMSO， S (ppm)): 0.86(d， 3H)， 0.93(d， 3H)， 1.27(s， 3H)， 2.19(m， 1H)， 2.23(s， 3H)， 2.57(m， 1H), 3.02(d, 1H), 3.89(m， 1H)， 5.35(s， 1H), 5.61(d, 1H)， 5.71(m, 1H)， 7.01(d, 1H), 7.09(d, 2H), 7.26(m， 2H), 7.56(m, 1H)， 7.70(d， 2H)。
实施例87: (105>0-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯
氧乙基}二氢青蒿素的制备 ' 步骤A: {1-乙酰基-4，5-二氢-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5-(2-氯代苯基)} p比哇的制各
o
将O.Olmol l-(4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(2-氯代苯基)-2-丙烯-l-酮、50mL 冰乙酸于冰洛下搅拌20分钟。将15g水合胼加入30mL的乙醇溶液中稀释 备用。滴加水合肼的乙醇稀释液，滴加完毕后升温至8(TC回流反应24hr。 自然冷却至室温，有大量白色固体从反应液中析出，抽滤，再用30mLH2O 洗滤饼，红外灯下干燥，经乙醇重结晶得白色针状晶体。
步骤B: (105>0-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(2-氯代苯基)]吡唑}苯氧乙 基}二氢青蒿素的制备将1.45g (0.005mol) {1-乙酰基-4,5-二氢-3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-5-(2-
氯代苯基)}吡唑，加入到已制备好的青蒿素活性酯反应液中，室温下搅拌 反应24hr。加入等体积的水搅拌，CH2Cl2层用5。/。NaOH溶液(30mLx3)洗， 用lmol/L盐酸(30mLx3)， H20 (30mLx3)洗，无水Na2S04干喊过夜。蒸干 溶剂，用硅胶柱色谱分离(石油醚乙酸乙酯=6:1)，乙醇-水重结晶得黄 色粉末状固体，经此法得到卩型青蒿醚类化合物。收率26.7%，熔点78~ 80°C。
iH誦画R (画SO, S (ppm)): 0.82(d， 3H), 0.88(d， 3H), 1.13(s, 3H), 2.14(m, 1H), 2.26(s， 3H), 2.48(m, 1H), 3.09(d， 1H)， 3.78(m， 1H)， 3.82(m， 1H)， 3.98(m, 1H)， 4.19(m, 2H)， 5.83(s, 1H)， 5.36(d, 1H)， 5.50(m， 1H)， 7.0G(d, 2H)， 7.18(d， 2H)， 7.36(d, 2H), 7.70(d， 2H)。
按照实施例87的制备方法，选择适当的原料，制得实施例88-实施例 92的化合物。
实施例88: (105>0-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(4-甲基苯基)]吡唑}苯 氧乙基}二氢青蒿素的制备
按照实施例87的制备方法，用原料对甲基苯甲醛代替实施例87中的 原料邻氯苯甲醛而制备标题化合物。
MS: (M+H) 605.4, (M+Na+) 627.4, (M+K+) 643.4。
^曙画R (DMSO, S (ppm)): 0.79(d， 3H)， 0.81(d, 3H)， 1.40(s， 3H), 2.15(m， 1H)， 2.23(s， 3H)， 2.25(s, 3H)， 2.37(m， 1H)， 3.04(d, 1H)， 3.72(m， 1H)， 3.96(m, 1H)， 4.19(m, 2H)， 4.75(s, 1H), 5.30(d, 1H)， 5.45(m, 1H)， 6.99(d, 2H)， 7.02(d, 2H)， 7.09(d， 2H)， 7.69(d, 2H)。
实施例89: (105>0-{4-[3-(4,5-二氢-1-乙酰基-5-苯基)吡唑]苯氧乙基} 二氢青蒿素的制备
按照实施例87的制备方法，用原料苯甲醛代替实施例87中的原料邻 氯苯甲醛而制备标题化合物。
!H-NMR (DMSO， S (ppm)): 0.80(d, 3H)， 0.81(d， 3H), 1.31(s， 3H)， 2.15(m， 1H), 2.27(s， 3H), 2.38(m， 1H), 3.07(d, 1H)， 3.77(m， 1H), 3.80(m, 1H)， 3.97(m， 1H)， 4.20(m， 2H), 4.76(s, 1H), 5.31(d, IH), 5.50(m， 1H), 6.99(d， 2H), 7.15(d, 2H)， 7.23(m， 1H), 7.30(d， 2H), 7.70(d, 2H)。
实施例90: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(2,4-二甲氧基苯基)]吡 唑}苯氧乙基}二氢青蒿素的制备
按照实施例87的制备方法，用原料2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例87 中的原料邻氯苯甲醛而制备标题化合物。
33'H-NMR(DMSO， S (ppm)): 0.80(d, 3H)， 0.87(d， 3H), 1.20(s, 3H), 2.16(m， 1H)， 2.26(s， 3H)， 2.36(m， 1H)， 2.88(d， 1H), 3.68(s， 3H)， 3.72(m， 1H), 3.76(s， 3H)， 3.78(m， 1H)， 3.96(m， 1H)， 4.17(m， 2H)， 4.81(s， 1H)， 5.35(d， 1H), 5.53(m， 1H), 6.39(d， 1H), 6.55(s， 1H), 6.74(d, 1H)， 6.96(d， 2H)， 7.66(d， 2H)。
实施例91: (105>(9-{4-{3-[4,5-二氢-1-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)]吡唑} 苯氧乙基}二氢青蒿素的制备
按照实施例87的制备方法，用原料对甲氧基苯甲醛代替实施例87中 的原料邻氯苯甲醛而制备标题化合物。
H-画R(DMSO， 5 (ppm)): 0.79(d, 3H), 0.81(d, 3H)， 1.27(s， 3H), 2.15(m, 1H)， 2.30(s， 3H), 2.38(m， 1H)， 2.90(d， 1H), 3.68(m, 1H), 3.75(m， 1H)， 3.81(s， 3H), 3.96(m， 1H), 4.18(m， 2H)， 4.75(d， 1H)， 5.31(s, 1H), 5,63(m, 1H)， 6.84(d, 2H)， 6.86(d， 2H)， 7.01(d, 1H), 7.21(d, 1H)， 7.67(d， 2H)。
实施例92: (105>(9-{4-{3-[4，5-二氢-1-乙酰基-5-(3,4-亚甲二氧基苯基)] 吡唑}苯氧乙基}二氢青蒿素的制备
按照实施例87的制备方法，用原料3，4-亚甲二氧基苯甲醛代替实施例 87中的原料邻氯苯甲醛而制备标题化合物。
'H陽NMR(DMSO， S (ppm)): 0.79(d， 3H)， 0.81(d， 3H)， 1.21(s， 3H)， 2.14(m， 1H)， 2.25(s, 3H), 2.37(m， 1H)， 3.05(d, 1H), 3.68(m， 1H), 3.74(m, 1H)， 3.97(s, 1H)， 4.19(m, 2H), 4.75(d， 1H), 5.30(s, 1H), 5.42(m， 1H)， 5.95(s, 2H)， 6.63(d， 1H), 6.67(s， 1H), 6.81(d, 1H), 6.99(d, 2H)， 7.68(d， 2H)。
实施例93:本发明产物的药理研究
体外抗肿瘤活性测试
1)细胞复苏
从液氮中小心取出细胞(冻存管)，于37 t水浴中迅速将细胞冻存液全部 融化，使细胞迅速越过极易受损的0-5 。C温度范围。在无菌条件下用移液 枪吸出细胞悬液放入离心管中，在1300r/min条件下离心3min,轻轻弃去 上清液后加入新鲜培养液，吹打混匀细胞，移入培养瓶中放入二氧化碳培 养箱中培养，24h后换液一次。
2)细胞培养
HL-60细胞培养于含有10% (v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、 100昭/mL链霉素的RPMI1640培养產中；P388细胞和P388/Adr细胞培养 于杏有10% (v/v)胎牛血清、100U/mL青霉素、100ng/mL链霉素的Eagle's minimum essential medium(MEM)培养液中。所有实验用细胞培养于37°C 、 5%C02、饱和湿度的培养箱中。
3) 细胞传代
细胞复苏后需培养传代2-3次待其稳定后方可进行实验，每次传代以 细胞贴满培养瓶底部为准。
4) 细胞计数法考察化合物的细胞生长抑制活性
将一定密度(5xl04个/mL)的细胞悬液接种于24孔培养板，2mL/孔，加 入不同浓度药物共同孵育一定时间后于显微镜下计数，各孔细胞总数与对照孔细胞总数的比值即为该浓度条件下的细胞生长抑制率。经药物处理的 细胞悬液，用血球计数板计总细胞数。按下式计算抑制率
加药孔细胞总数
生长抑制率(％)= (i--) xl00%
对照孔细胞总数
根据个浓度条件下的细胞生长抑制率求半数抑制浓度(IG5。,使细胞生 长抑制率达50%时的药物浓度)。
5)化合物对人白血病细胞(HL-60)的生长抑制活性结果见表1。 __表1化合物抑制HL-60细胞生长的IGso值列表
实施例序号IG50 (jxmol/L)
实施例010.055
实施例020.043
实施例030.038
实施例040馬
实施例050.030
实施例060週
实施例070.051
实施例080.036
实施例090.023
实施例100.047
实施例110.031
实施例120.059
实施例130.043
实施例240.032
实施例330.106
实施例340.119
实施例350.08
实施例360.214
实施例370.165
实施例380.121
实施例390.208
实施例400.090
实施例410.059
实施例420.070
实施例430.079
实施例440.049
实施例450.101
实施例580.152
实施例590.276
实施例600.314
实施例610.174
实施例620.286
实施例630.295
实施例640.032
35买施例650.237
实施例660扁
实施例670.037
实施例680.079
实施例690.102
实施例700.064
实施例71>2
实施例720.042
实施例730.028
实施例740.032
实施例750.022
实施例760.025
实施例770.023
实施例780.025
实施例790.023
实施例800.029
实施例810.026
实施例820.034
实施例830.021
实施例840.029
实施例850.019
实施例860.016
实施例870.038
实施例880.072
实施例890.045
实施例900.050
实施例910.042
实施例920.021
6)化合物对小鼠白血病细胞(P388)和小鼠多药耐药白血病细胞
(P388/Adr)的生长抑制活性结果见表2。
表2化合物抑制P388和细胞生长的IGso值列表t施存il序号IG50 (阔
大刀tEi /丁 *7
P388P388/Adr
实施例110.03410.106
实施例120.2750.794
实施例130.2800.175
实施例350.0980.155
实施例420.0640.267
实施例430駕0.178
实施例440.1570.587
实施例450.1700.207
实施例640.05610.0599
实施例650.06510.0699
实施例660.06950細1
36买施例670.05810.128
实施例680.09220.0710
实施例690.1240.696
实施例700.1690.275
实施例71>4>4
实施例720.07850.144
实施例730.08180.145
实施例740.07660.284
实施例750.07100.0632
实施例760.06180.110
实施例770.03510.0769
实施例780.06100.0930
实施例790.05390.142
实施例800.1160.168
实施例810.07410.0697
实施例820.06380.0768
实施例830.05910駕6
实施例840.05130.0835
实施例850.04680.113
实施例860.04710細7
实施例870細80.337
实施例880.4541.57
实施例890.1280.177
实施例900.05880.139
实施例910.04770.191
实施例920.05130.09权利要求
1、青蒿素类衍生物，其特征在于该衍生物的结构通式如I所示其中X为O、O(CH2)nO、O(CH2)n、OCO(CH2)nO或OCO(CH2)n，n为1-5之间的整数；Y为 id="icf0002" file="A2009100117530002C2.tif" wi="146" he="13" top= "112" left = "41" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R1～R9为任选取代。
2、根据权利要求1所述的青蒿素类衍生物，其特征在于其中X为 O、 0(CH2)nO或OCO(CH2)nO, n为1 - 5之间的整数；<formula>formula see original document page 2</formula>R广R9为任选取代。
3、根据权利要求1所述的青蒿素类衍生物，其特征在于通式I中<formula>formula see original document page 2</formula>X为O, Y为^"^^、 z11^^、 ^^、 ^^\、 ^^\或^/^ ，开 且R广R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、C广C4烷基、C「C4烷氧基曱基、iV， iV-二 C广C4烷基氨基、C3-C 环烷基。
4、根据权利要求1所述的青蒿素类衍生物，其特征在于通式I中o oX为0(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数，Y为^^、、/^^、 ^^或/1^^ ,并且R, ~R9分别独立地优选氢、卣素、硝 基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、d-C4烷基、C广C4烷氧基曱基、tv，tv-二d-C4烷基氨基、Q-C7环烷基。
5、 根据权利要求1所述的青蒿素类衍生物，其特征在于通式I中o oX为OCO(CH2)nO， n为1 - 5之间的整数，Y为、 、 、o^^、 ^^^或/^1^ ,并且R广R9分别独立地优选氢、卣素、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、c广C4烷基、c广C4烷氧基曱基、；v,a^二d-C4烷基氨基、CVC7环烷基。
6、 一种药用组合物，其特征在于该组合物包含权利要求1-5中任 何一项的青蒿素类衍生物及其光学活性体以及药物上可接受的赋型剂。
7、 权利要求1-5中任何一项所述的青蒿素类衍生物及其光学活性体 在制备用于诱导细胞凋亡的肿瘤药物中的用途及应用。
8、 权利要求1-5中任何一项所述的青蒿素类衍生物及其光学活性体 在制备治疗和/或预防各种癌症疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的青蒿素类衍生物，具体涉及一系列青蒿芳香醚、青蒿脂肪醚及青蒿酯类衍生物及其光学活性体，其中取代基X、Y、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉具有在说明书中给出的含义。该衍生物及其组合物可制成临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等，用于诱导肿瘤细胞凋亡，治疗和/或预防癌症。
文档编号A61P35/00GK101580510SQ20091001175
公开日2009年11月18日 申请日期2009年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者丹 刘, 宋丹丹, 景永奎, 明 李, 杨学林, 炜 王, 赵临襄 申请人:沈阳药科大学