专利名称：一种西替利嗪伪麻黄碱缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体地说是由盐酸西替利嗪速释制剂和盐酸伪 麻黄碱缓释制剂组成的一种西替利嗪伪麻黄碱缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
据统计，约59%的人群患有季节性和常年性过敏症，其中30%伴有鼻充血， 诱因往往是由于暴露于变应原中时，可导致产生特异性IgE抗体结合到柱细胞 和嗜碱细胞受体上，进而引起组胺及其它的炎症介质从柱细胞和嗜碱性细胞中 释放，产生了直接或早期的过敏反应。而过敏性鼻炎就是一种较常见的季节性 或长期性的疾病，其临床症状包括鼻腔充血、气流阻塞，鼻溢、打喷嚏，鼻和 眼的瘙痒、鼻旁疼痛和头痛、嗅觉丧失或障碍、慢性咽炎、鼻腔或鼻窦复发性 感染。通常一线的预防措施是口服抗组胺药物和避免接触变应原。口服解充血 剂也是用于有效缓解过敏性鼻炎患者的鼻腔充血的有效方法。
从1937年第一个抗组胺药开发至今，己有50余种Hi受体拮抗剂供临床使
用。80年代以前的第一代药物包括苯海拉明、氯本那敏、异丙嗪等，受体特异 性差，中枢神经活性较强，可引起明显的镇静和抗胆碱作用，所以被称为镇静 性抗组胺药；80年代至今开发的第二代抗组胺药包括特非那定、阿司咪唑、氯 雷他定、西替利嗪等，仏受体选择性高，无镇静作用，中枢神经系统不良反应较 少，故称为非镇静抗组胺药(NSA)。这些药物特别是特非那定和阿司咪唑可诱 发心脏毒性，虽然发生率很低，但后果严重，主要可导致各种心律失常，其中 最严重的是尖端扭转型室性心动过速，又称致死性心律失常。前述四种药物中， 特非那定和阿司咪唑的使用因此受到限制，前者已在许多国家停止使用和生产，后者已在美国停止使用。氯雷他定和西替利嗪因心脏毒性较小而受到欢迎，成 为世界范围内销售额最大的抗组胺药。
西替利嗪与其他抗组胺药相比，它对外周H,受体有较强的选择性，不仅可拮 抗变态反应早期组胺的作用，亦可抑制变态反应晚期相关炎症细胞的趋化反应, 临床常用于治疗各种类型荨麻疹、过敏性鼻炎、枯草热、过敏性结膜炎、哮喘 等过敏性疾病。常用剂量下没有明显的镇静及抗胆碱等副作用。其独特的药理 作用，即除在过敏反应早期阻断仏受体外，还对过敏反应后期起重要作用的嗜 酸性粒细胞有强大抑制作用，所以抗过敏药效强于其它所有抗组胺药。
病人在存在变态反应性鼻炎的多种症状时，抗组胺药和长效肾上腺素能a 受体激动剂合用更为合理，盐酸伪麻黄碱是麻黄碱的差向异构体，临床所用的 为盐酸右旋伪麻黄碱，可选择性收縮上呼吸道血管，消除鼻黏膜水肿，而对全 身血管和血压的影响较弱，与抗组胺药配伍，可用于治疗感冒、过敏性鼻炎、 鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状，多数患者对联合用药耐受较好，临床观察未 发现明显不良反应。
盐酸伪麻黄碱与第二代抗组胺药之间有协同、加强作用，可明显消除感冒 和上呼吸道过敏症状。目前在抗过敏药领域，以盐酸西替利嗪、盐酸伪麻黄碱 复合制剂进行治疗，在国际临床界得到肯定。这种联合使用方案每天2次，能 有效缓解变态反应性鼻炎症状，尤其对有明显鼻阻塞的病人，给病人最佳的治 疗。而且据Pfizer公布的资料，本品在治疗广泛的过敏性疾病的方面与同类产 品Claritin-D12Hour、 Claritin-D24Hour、 Allegra-D比较，疗效肯定。
中国专利号02145079. X公开了一种"含有盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的 制剂及其制备方法"是将盐酸西替利嗪的外层片包裹盐酸伪麻黄碱的内层片。 虽然解决了西替利嗪快速释放和盐酸伪麻黄碱缓释的问题，但是内外层药片不能同时释放药效。中国专利申请号200710179843.2，公开了一种"西替利嗪伪 麻黄碱缓释胶囊"技术，是先将盐酸西替利嗪制成速释微片，盐酸伪麻黄碱制 成缓释微片，再将两种微片按配比装入胶囊内，虽然两种药物可以同时释放药 效，但是，两种微片的体积都比较大，形状不规则，不方便填充，容易造成药 物释放不均匀，药效不稳定，另外该工艺加工复杂，加工周期长。
发明内容
本发明为了克服上述技术中的缺陷，将盐酸西替利嗪的速释部分与盐酸伪 麻黄碱的缓释部分合在一起，在保持盐酸西替利嗪起效迅速、半衰期长的同时， 改善盐酸伪麻黄碱给药的药代特性，制成具有两种不同释药速度，药物释放均 匀的胶囊，使两者达到最佳协同疗效，在体内分布均匀、广泛，吸收充分，胃 肠道刺激小，释药规律重现性好的一种西替利嗪伪麻黄碱缓释胶囊及其该胶囊 的制备方法。
本发明的技术问题是由以下技术方案实现的 一种西替利嗪伪麻黄碱缓释 胶囊，将盐酸西替利嗪制成速释小丸，盐酸伪麻黄碱制成缓释小丸，按每1000 粒制剂含盐酸西替利嗪5g，盐酸伪麻黄碱120g的重量配比由以下制备方法制得 的
盐酸伪麻黄碱小丸的制备(1000粒)
(1) 盐酸伪麻黄碱素丸的重量配比
盐酸伪麻黄碱 120g 糊精 25g 空白丸心 30g 水 50g
(2) 盐酸伪麻黄碱小丸包衣的重量配比盐酸伪麻黄碱素丸 175g 苏丽丝(固体含量25%) 35 140g 水 23 93g (3)制备工艺
盐酸伪麻黄碱缓释小丸的制备(1000粒)
将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸 伪麻黄碱的含药小丸；干燥后，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣，制得盐酸伪麻 黄碱缓释小丸；
盐酸西替利嗪小丸的制备(1000粒)
(1) 盐酸西替利嗪素丸的重量配比-盐酸西替利嗪 5g 糊精 30g 空白丸心 15g 50%乙醇 20g
(2) 盐酸西替利嗪小丸包衣的重量配比 盐酸西替利嗪素丸 50g 欧巴代 1.5g 水 8.5g
(3) 制备工艺
将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀后的物料包裹到空白丸心之上，制备 成盐酸西替利嗪的含药小丸，置于6(TC烘箱中干燥后，配成15%的欧巴代包衣 液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣锅中，采用底喷式包衣 方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣，即得到盐酸西替利嗪速释小丸；将上述两种小丸按比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊，也可以将两 种小丸用具有二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
按每1000粒制剂中，盐酸伪麻黄碱小丸包衣中苏丽丝优选的含量是70g， 水优选的含量是47g。
本发明制剂的一次剂量由多个单元组成.与单剂量剂型(普通片剂或胶囊 剂等)相比，具有许多优点能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完 全，从而提高生物利用度；不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率， 取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良 反应；由于其释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，因此个别 小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，其释药规律具 有重现性；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收也具有 良好的重现性；可增加药物的稳定性.而且也便于质量控制。
一种复方西替伪麻缓释胶囊的制备方法，是按照权利要求1或2的重量配
比，由以下制备方法制得的
(1) 将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化 床中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含 药小丸，含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣锅中， 采用底喷式包衣方式，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣，包衣结束后即得到盐酸 伪麻黄碱缓释小丸；
(2) 将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化 床中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含 药小丸，含药小丸置于6CTC烘箱中干燥，将欧巴代在不断搅拌的过程中加入到 水中，配成15%的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣，包衣结束后 即得到盐酸西替利嗪速释小丸；
(3)按每粒胶囊中含盐酸伪麻黄碱小丸0. 184 0.210g，盐酸西替利嗪小丸: 0.052g的重量配比，分别计算装量，按照计算出的装量比例，将两种小丸混合 均匀，采用胶囊填充机一次装囊，也可以将两种小丸按照计算出的装量比例， 用具有二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
优选的方法是每1000粒制剂中，将两种小丸按每粒胶囊中含盐酸伪麻黄 碱小丸0. 193g，盐酸西替利嗪小丸0.052g的比例混合均匀，采用胶囊填充 机一次装囊，或将两种小丸用具有二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
本发明的优点是盐酸西替利嗪的速释部分与盐酸伪麻黄碱的缓释部分分
别制成小丸后，合在一起，制成具有两种不同释药速度的胶囊，每个小丸的释 药均一，药效稳定，具有服用后药物在体内分布均匀、广泛，吸收充分，胃肠 道剌激小，释药规律重现性好的优点，在保持盐酸西替利嗪起效迅速、半衰期
长的同时，改善了盐酸伪麻黄碱必须一日4次给药的药代特性， 一日2次给药,
使两者达到最佳协同疗效。
具体实施方式
实施例1
①按每1000粒含有如下的重量配比先制盐酸伪麻黄碱素丸
盐酸伪麻黄碱 120g 糊精 25g 空白丸心 30g 水 50g
将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸伪麻黄碱小丸包衣 盐酸伪麻黄碱素丸 175g 苏丽丝(固体含量25%) 35g 水 23g
将含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣锅中， 采用底喷式包衣方式，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣。包衣结束后即得到盐酸 伪麻黄碱缓释小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪素丸-
盐酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪小丸包衣 盐酸西替利嗪素丸 50g 欧巴代 1.5g 水 8.5g将含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，将欧巴代在不断搅拌的过程中加入到水 中，配成15%的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣。包衣结束后即 得到盐酸西替利嗪速释小丸。
③小丸装囊工艺
将两种小丸按每粒胶囊中含盐酸伪麻黄碱小丸0. 186g，盐酸西替利嗪小 丸0.052g的比例混合均匀，将两种小丸用具有二次填充功能的胶囊填充机分 别装囊。
实施例2
①按每1000粒含有如下的重量配比先制盐酸伪麻黄碱素丸
盐酸伪麻黄碱 120g
糊精 25g
空白丸心 30g
水 50g
将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸伪麻黄碱小丸包衣-盐酸伪麻黄碱素丸 175g 苏丽丝(固体含量25%) 70g 水 46g
将含药小丸置于6crc烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣。包衣结束后即得到盐酸 伪麻黄碱缓释小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪素丸
盐酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪小丸包衣
盐酸西替利嗪素丸 50g 欧巴代 1.5g 水 8.5g
将含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，将欧巴代在不断搅拌的过程中加入到水 中，配成15%的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣。包衣结束后即 得到盐酸西替利嗪速释小丸。
③小丸装囊工艺
将两种小丸按每1000粒制剂含盐酸伪麻黄碱120g，盐酸西替利嗪5g的重 量配比比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊。 实施例3①按每1000粒含有如下的重量配比先制盐酸伪麻黄碱素丸:
盐酸伪麻黄碱 120g
糊精 25g
空白丸心 30g
水 50g
将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐 步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸伪麻黄碱小丸包衣-盐酸伪麻黄碱素丸 175g 苏丽丝(固体含量25%) 140g 水 93g
将含药小丸置于60'C烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣锅中， 采用底喷式包衣方式，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣。包衣结束后即得到盐酸 伪麻黄碱缓释小丸。
②按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪素丸
盐酸西替利嗪 5g
糊精 30g
空白丸心 15g
50%乙醇 20g
将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床 中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含药 小丸。
按每1000粒含有如下的重量配比制盐酸西替利嗪小丸包衣 盐酸西替利嗪素丸 50g 欧巴代 1.5g 水 .8.5g
将含药小丸置于6crc烘箱中干燥，将欧巴代在不断搅拌的过程中加入到水
中，配成15%的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包 衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣。包衣结束后即 得到盐酸西替利嗪速释小丸。 ③小丸装囊工艺
将两种小丸按每粒胶囊中含盐酸伪麻黄碱小丸0.210g，西替利嗪小丸 0. 052g的比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊。 质量检查-
西嗪伪麻缓释胶囊释放度测定结果-
实施案例_实施例1 实施例2 实施例3
0.5h42.51 32.64 15.51
盐酸伪麻黄碱(％) 1.5h63.29 54.13 33.29
6h95.91 89.13 56.91
盐酸西替利嗪(％) 0.5h95.33 92.31 94.14
西嗪伪麻缓释胶囊含量测定
西嗪伪麻缓释胶囊含量测定结果__
实施案例 实施例l 实施例2 实施例3
盐酸伪麻黄碱(％) 100.2 98.04 99.31
盐酸西替利嗪(％) 99.44 100.5 98.40
权利要求
1、一种复方西替伪麻缓释胶囊，其特征在于将盐酸西替利嗪制成速释小丸，盐酸伪麻黄碱制成缓释小丸，按每1000粒制剂含盐酸伪麻黄碱120g，盐酸西替利嗪5g的重量配比由以下制备方法制得的盐酸伪麻黄碱小丸的制备(1000粒)(1)盐酸伪麻黄碱素丸的重量配比盐酸伪麻黄碱120g糊精25g空白丸心30g水 50g(2)盐酸伪麻黄碱小丸包衣的重量配比盐酸伪麻黄碱素丸 175g苏丽丝(固体含量25％) 35～140g水 23～93g(3)制备工艺盐酸伪麻黄碱缓释小丸的制备(1000粒)将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含药小丸；干燥后，用15％的苏丽丝包衣液进行包衣，制得盐酸伪麻黄碱缓释小丸；盐酸西替利嗪小丸的制备(1000粒)(1)盐酸西替利嗪素丸的重量配比盐酸西替利嗪5g糊精30g空白丸心15g50％乙醇 20g(2)盐酸西替利嗪小丸包衣的重量配比盐酸西替利嗪素丸 50g欧巴代 1.5g水 8.5g(3)制备工艺将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀后的物料包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含药小丸，置于60℃烘箱中干燥后，配成15％的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床包衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15％的欧巴代包衣液进行包衣，即得到盐酸西替利嗪速释小丸；将两种小丸按比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊；或将两种小丸用具有二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
2、 根据权利要求1所述的一种复方西替伪麻缓释胶囊，其特征在于盐酸伪 麻黄碱小丸包衣中苏丽丝的含量是70g，水的含量是47g。
3、 一种复方西替伪麻缓释胶囊的制备方法，其特征在于复方西替伪麻缓释 胶囊是按照权利要求1或2的重量配比，由以下制备方法制得的a)将盐酸伪麻黄碱和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸伪麻黄碱的含 药小丸，含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，干燥后，置于多功能流化床包衣锅中， 采用底喷式包衣方式，用15%的苏丽丝包衣液进行包衣，包衣结束后即得到盐酸 伪麻黄碱缓释小丸；(2)将盐酸西替利嗪和糊精充分混合均匀，然后将空白丸心置入多功能流化床中，在保持多功能流化床旋转的状态下，将混合均匀后的物料在水的润湿下 逐步加入到多功能流化床中，包裹到空白丸心之上，制备成盐酸西替利嗪的含药小丸，含药小丸置于6(TC烘箱中干燥，将欧巴代在不断搅拌的过程中加入到 水中，配成15%的欧巴代包衣液，将干燥后盐酸西替利嗪小丸置于多功能流化床 包衣锅中，采用底喷式包衣方式，用15%的欧巴代包衣液进行包衣，包衣结束后 即得到盐酸西替利嗪速释小丸；(3)将两种小丸按每粒胶囊中含盐酸伪麻黄碱小丸0. 184 0. 210g，盐酸西 替利嗪小丸0.052g的比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊，或将两种小 丸用具有二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
4、根据权利要求3所述的一种复方西替伪麻缓释胶囊的制备方法，其特征 在于将两种小丸按每粒胶嚢中含盐酸伪麻黄碱小丸0. 193g，盐酸西替利嗪小 丸0.052g的比例混合均匀，采用胶囊填充机一次装囊，或将两种小丸用具有 二次填充功能的胶囊填充机分别装囊。
全文摘要
一种西替利嗪伪麻黄碱缓释胶囊，将盐酸西替利嗪制成速释小丸，盐酸伪麻黄碱制成缓释小丸，按每1000粒制剂含盐酸西替利嗪5g，盐酸伪麻黄碱120g的重量配比，将两种小丸按比例混合均匀装囊；或将两种小丸按比例分别装囊。盐酸西替利嗪的速释部分与盐酸伪麻黄碱的缓释部分分别制成小丸后，合在一起，制成具有两种不同释药速度的胶囊，每个小丸的释药均一，药效稳定，具有服用后药物在体内分布均匀、广泛，吸收充分，胃肠道刺激小，释药规律重现性好的优点，在保持盐酸西替利嗪起效迅速、半衰期长的同时，改善了盐酸伪麻黄碱必须一日4次给药的药代特性，一日2次给药，使两者达到最佳协同疗效。
文档编号A61K9/52GK101474166SQ20091001411
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月22日 优先权日2009年1月22日
发明者康 吴, 徐田民, 曹瑞山, 潘舒平 申请人:青岛黄海制药有限责任公司