专利名称：奥扎格雷钠脂质体注射剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体制剂，具体涉及奥扎格雷钠脂质体注射剂及其制法，
属于医药技术领域。
背景技术：
奥扎格雷(英文名ozagrd)，其化学名称为反式-3-[4-(lH-咪唑基-l-甲基) 苯基]-2-丙烯酸，分子式C13H12N202，分子量228.25，结构式为
为一种高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，通过抑制血栓烷A2(TXA2)的合成及 促进前列环素(PGI2)的生成，从而具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促进 血栓分解和扩张血管作用等作用。因而，其特别适用于抑制大脑血管痉挛，增 加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常，改善蛛网膜下腔出血 术后患者的大脑局部缺血症状和脑血栓(急性期)患者的运动失调。临床上将 其广泛用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍。
但是奥扎格雷在水中的溶解度较小，因此，本领域通常将其制成钠盐(即， 奥扎格雷钠，英文名sodiumozagrel)，以提高其水溶性，但是，当将其制成钠 盐后，其在水溶液中的稳定性下降(参见JP2001316265)。目前，奥扎格雷在市 场上销售的主要是奥扎格雷钠的注射液，但由于钠盐的稳定性问题及注射剂本 身的特征，这种钠盐制剂在贮存过程中可部分异构化，转为顺式咪唑甲基肉桂 酸，或者出现奥扎格雷二聚体以及其他不溶性物质，不仅贮存时间较短，运输 上很不方便，还有可能给临床用药带来其它潜在的问题。
而目前对于奥扎格雷(钠)冻干技术的研究仅仅停留在将奥扎格雷钠直接冻 干或直接加入冻干保护剂冷冻干燥，存在的最大缺点就是复溶后的澄明度问题， 复溶后溶液中存在色点、色块现象、溶液浑浊、澄清度较差、且有悬浮颗粒的
4现象。这些问题一直没有得到很好的解决。
因此，存在进一步的需要，以提供稳定性更好的奥扎格雷钠制剂。本发明人 经过长期认真的研究，意想不到地发现了将耙向给药系统的一种新剂型脂质体 应用于奥扎格雷钠注射制剂中，解决了奥扎格雷钠的稳定性和析晶问题，从而 完成了本发明。
脂质体(liposomes)最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水 中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层泡囊，每层均为脂质 的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm，后来将 这种类似生物膜结构的双分子小囊成为脂质体。
脂质体研究是当前一个十分活跃的领域，脂质体最早是指天然脂类化合物悬 浮在水中形成的具有双层封闭结构的泡囊，现在也可以由人工合成的磷脂化合 物来制备。20世纪60年代末Rahman等人首先将脂质体作为药物载体应用，近 年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制 进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试 验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少 药物副作用，并减少药物剂量等优点。然而在工业上制备符合稳定性要求的药 物脂质体实非易事，制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物 脂质体方面面临各种困难，所有这些绝非简单的理论可以解决的，需要克服许 多难题。这时因为脂质体普遍存在容易聚集、融合，导致包封药物泄漏，因此 需要想方设法地优化脂质体处方，以获得稳定性优良的脂质体。
发明内容
针对目前的奥扎格雷钠溶液长期放置易析晶，稳定性差的问题，本发明的 目的在于提供一种奥扎格雷钠脂质体注射剂，其通过选用奥扎格雷和氢氧化钠 组合获得优质原料奧扎格雷钠，并通过pH值梯度法提供更优质的奥扎格雷钠脂 质体注射剂，因而解决了上述存在的问题。
发明人在采用一般脂质体注射剂常用的磷脂和胆固醇为膜材料制备奥扎格 雷钠脂质体的试验中，发现这样得到的奥扎格雷钠脂质体在高温4(TC、相对湿度75%±5%加速试验下，奥扎格雷钠脂质体的稳定性不佳，渗漏率高达30%以 上，因此应用常规磷脂和胆固醇无法得到合格的奥扎格雷钠脂质体。
不受理论限制，本发明人出乎意料地发现了将磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠 三种材料进行组合，具有意想不到的效果，从而获得了稳定性优良的奥扎格雷
钠脂质体。
因此本发明旨在提供含有磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠三种材料的奥扎格雷 钠脂质体。具体地，本发明的技术方案如下
一种奥扎格雷钠脂质体制剂，其包括奥扎格雷、氢氧化钠、磷脂、胆固醇 和脱氧胆酸钠，以及任选药学上可接受的载体，各组分的重量份数为 奥扎格雷 1份
氢氧化钠 0.175份
磷脂 3-20份
胆固醇 0.5-15份
脱氧胆酸钠 0.2-13份。
作为本发明的一个优选实施方案，各组分的重量份数为
奥扎格雷 1份
氢氧化钠 0.175份
磷脂 4-8份
胆固醇 0.8-5份
脱氧胆酸钠 0.5-3份。
作为本发明进一步优选的实施方案，各组分的重量份数为
奧扎格雷 1份
氢氧化钠 0.175份
磷脂 7份
胆固醇 3.6份
脱氧胆酸钠 2份。 在上述奥扎格雷钠脂质体制剂中，所述磷脂选自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋 黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝 氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬 脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷 脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种，优选蛋黄卵磷 脂、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸，更优选蛋黄卵磷脂。
本发明所述的奥扎格雷钠脂质体制剂，其特征在于药学上可接受的载体可包 括渗透压调节剂和缓冲溶液。
其中，渗透压调节剂为调节药液和血浆具有相同渗透压的溶液，不会引起血 象的任何异常变化。常用的渗透压调节剂有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、 山梨醇、氯化钾、乳酸钠、氨基酸类、右旋糖酐、明胶、聚维酮类、淀粉衍生 物等，本发明中的渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、 木糖醇等中的一种或几种，优选氯化钠、葡萄糖、甘油和山梨醇，更优选氯化 钠；渗透调节剂的用量为0.9-12.5重量份，浓度为0.9%-20% (g/ml)。
其中，缓冲溶液选自pH为5.5-7.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸 盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选pH值为5.8-6.5 的磷酸-磷酸氢二钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液， 更优选磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液。
本发明解决的技术方案还包括
一种奥扎格雷钠脂质体制剂的制备方法，制备步骤为
(1) 将处方量的磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠溶于有机溶剂中，缓慢注入硫酸铵 溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声，得空白脂质体；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于渗透压溶液中，除去脂
质体外相中的硫酸铵；
(3) 将奥扎格雷和氢氧化钠混合溶于水，将透析好的空白脂质体60"C保温，在 搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和渗透压调节剂溶液，混匀，即得奥扎格雷钠脂质体。
上述所述的制备方法中，所述的硫酸铵溶液的浓度为0.01-0.2mol/L，其用量
和有机溶剂的量相同。
上述所述的制备方法中，有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、 异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选乙醇、异丙醇、 氯仿和丙酮，更优选乙醇。有机溶剂的量根据加入的磷脂、胆固醇和脱氧胆酸 钠的量进行选择，以完全溶解上述成分为最低量的要求，优选是基于磷脂、胆 固醇、脱氧胆酸钠三者总重量计的1: 5-10 (g/ml)体积的有机溶剂。
在上述所述的制备方法中，溶解奥扎格雷和氢氧化钠水的量为能够使二者完 全溶解即可，优选为基于奥扎格雷重量计的1: 10-30 (g/ml)体积的水。
作为本发明另一优选实施方案，本发明所述的奥扎格雷钠脂质体制剂的制备
方法为
(1) 将处方量的磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠溶于基于三者总重量计的1: 5-10 (g/ml)体积的有机溶剂中，缓慢注入0.01-0.2mol/L的硫酸铵溶液，加热搅拌
蒸除有机溶剂，超声10-20分钟，得空白脂质体；其中硫酸铵溶液的体积与有机
溶剂的体积相同；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9-12.5重量份的浓度 为0.9%-20% (g/ml)渗透压溶液中，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3) 将奥扎格雷和氢氧化钠混合溶于基于奧扎格雷重量计的1: 10-30 (g/ml) 体积的水中，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠 的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和渗透压调节剂溶液，混匀，即 得奥扎格雷钠脂质体。
本发明提供的奥扎格雷钠脂质体制剂，进行了稳定性试验考察，在高温40 °C、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化； 在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有 明显变化。
本发明提供的奥扎格雷钠脂质体制剂，进行了急性毒性试验、异常毒性试验和热源粒盒，均符台规定，安全'注得到址明。
本发明提供的奧扎格雷钠脂质体制剂，与现有技术相比，具有意想不到的效 果，主要优点如下
(1) 提供了更优质的奥扎格雷钠脂质体注射剂；
(2) 将奥扎格雷钠包裹于脂质体内，避免了长期放置的析晶，大大提高了水溶 液中的稳定性，保证了产品质量；
(3) 药物载体脂质体在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治 疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；并通过优化获得了稳定性优良的奥 扎格雷钠脂质体；
(4) 采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种 独特的和普遍适用的，低成本的工业化制备方法，避免了脂质体一般需要的冻
干工艺。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。 实施例1 奥扎格雷钠脂质体的制备
处方(1000瓶)奧扎格雷 氢氧化钠 蛋黄卵磷脂 胆固醇 脱氧胆酸钠
20g
140g
72g
40g
制备工艺
(1) 将140g蛋黄卵磷脂、72g胆固醇和40g脱氧胆酸钠溶于1500ml乙醇中， 搅拌下缓慢注入0.02mol/L硫酸铵溶液1500ml，加热搅拌蒸除乙醇，置冰浴中 超声10min，得空白脂质体；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于0.9%氯化钠的溶液 1000ml中透析18小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3) 将20g奥扎格雷和3.5g氢氧化钠混合溶于300ml水，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温20min，加
入0.9%氯化钠的溶液1000ml和pH值5.8磷酸-磷酸二氢钠缓冲液400ml，混匀，
分装成1000瓶，即得奥扎格雷钠脂质体注射剂。
对比例1 奥扎格雷钠脂质体的制备
处方(IOOO瓶)奥扎格雷 20g
氢氧化钠 3.5g
蛋黄卵磷脂 140g
胆固醇 72g 制备工艺同实施例1，制得不含脱氧胆酸钠的奥扎格雷钠脂质体制剂。 实施例2 奧扎格雷钠脂质体的制备 处方(1000瓶)奥扎格雷 40g
氢氧化钠 7g
大豆卵磷脂 160g
胆固醇 70g
脱氧胆酸钠 40g
制备工艺
(1) 将160g大豆卵磷脂、70g胆固醇和40g脱氧胆酸钠溶于2500ml异丙醇 中，搅拌下缓慢注入0.2mol/L硫酸铵溶液2500ml，加热搅拌蒸除异丙醇，置冰 浴中超声20min，得空白脂质体；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于5%葡萄糖的溶液 3000ml中透析22小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3) 将40g奥扎格雷和7g氢氧化钠混合溶于1000ml水，将透析好的空白脂 质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温30min，加 入5%葡萄糖的溶液2000ml和pH值6.0醋酸-醋酸钠盐缓冲液700ml，混匀，分 装成1000瓶，即得奥扎格雷钠脂质体注射剂。
对比例2奥扎格雷钠脂质体的制备 处方OOOO瓶)奥扎格雷 40g
10氢氧化钠 大豆卵磷脂 胆固醇 甘氨胆酸钠
7g 160g 70g 40g
应用甘氨胆酸钠代替脱氧胆酸钠，按照实施例2类似的处方和制备方法，制 得奥扎格雷钠脂质体制剂。
实施例3奥扎格雷钠脂质体的制备
处方(1000瓶)奧扎格雷
氢氧化钠
大豆磷脂酰丝氨酸
胆固醇
脱氧胆酸钠
80g 14g 560g 288g 160g
制备工艺
(1) 将560g大豆磷脂酰丝氨酸、288g胆固醇和160g脱氧胆酸钠溶于6000ml 乙醇中，搅拌下缓慢注入0.08mol/L硫酸铵溶液6000ml，加热搅拌蒸除氯仿， 置冰浴中超声lOmin，得空白脂质体；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于800g山梨醇的溶液 4000ml中透析24小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3) 将80g奥扎格雷和14g氢氧化钠混合溶于2000ml水，将透析好的空白 脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温30min， 加入200g山梨醇的溶液1000ml和pH值6.5磷酸-磷酸二氢钠缓冲液800ml，混 匀，分装成1000瓶，即得奥扎格雷钠脂质体注射剂。
对比例3奥扎格雷钠脂质体的制备
处方(IOOO瓶)奥扎格雷 80g
氢氧化钠 14g
大豆卵磷脂 200g
大豆磷脂酰丝氨酸 600g胆固醇 288g 制备方法同实施例3，制得含两种磷脂不含脱氧胆酸钠的脂质体制剂。 实施例4 奥扎格雷钠脂质体的制备
处方(1000瓶)奥扎格雷 60g 氢氧化钠 10.5g —油酰磷脂酰甘油 480g 胆固醇 240g 脱氧胆酸钠 150g
制备工艺
(1) 将480g 二油酰磷脂酰甘油、240g胆固醇和150g脱氧胆酸钠溶于6000ml 氯仿中，搅拌下缓慢注入0.15mol/L硫酸铵溶液6000ml，加热搅拌蒸除氯仿， 置冰浴中超声10min，得空白脂质体；
(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于400g甘油的溶液 4000ml中透析20小时，除去脂质体外相中的硫酸铵；
(3) 将60g奥扎格雷和10.5g氢氧化钠混合溶于800ml水，将透析好的空白 脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温20min， 加入lOOg甘油的溶液1000ml和pH值6.2枸橼酸-枸櫞酸钠缓冲液800ml，混匀， 分装成1000瓶，即得奥扎格雷钠脂质体注射剂。
对比例4奥扎格雷钠脂质体的制备(制备工艺不同)
处方(IOOO瓶)奥扎格雷 氢氧化钠
二油酰磷脂酰甘油
胆固醇
脱氧胆酸钠
60g
10.5g
480g
240g
150g
制备工艺
(1)将480g 二油酰磷脂酰甘油、24Qg胆固醇和150g脱氧胆酸钠溶于6000ml 氯仿中，混合均匀，于旋转薄膜蒸发器上减压除去氯仿，制得磷脂膜；(2) 加入pH值6.2枸橡酸-枸橼酸钠缓冲液S00ml，振摇，搅拌40min，使磷 脂膜完全水化，采用组织捣碎机高速匀质乳化20min，转速15000r/min，再用 0.45 u m微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；
(3) 将60g奥扎格雷和10.5g氢氧化钠混合溶于800ml水，用0.45 y m微孔 滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60'C搅拌40分钟，得奥扎格雷 钠脂质体注射剂。
脂质体制剂可应用本领域已知的方法制备，通过下述试验例所述方法证实应 用实施例4所述的方法要优于对比例4的方法，因此本发明优选釆用硫酸铵pH
梯度法。
试验例1粒径的测定
对实施例l-4和对比例l-4制备的脂质体制剂的粒径进行检测，具体方法为 取本发明制备的脂质体注射液2ml，加入至200ml水中，用H3LA920激光散射 粒度仪进行检测。结果，实施例1-4制备的脂质体制剂为圆球状，粒径均匀，75% 的粒径小于160nm， 95y。的粒径小于200nm，符合静脉注射用脂质体制剂的相关 要求；对比例l-3制备的脂质体制剂粒径不均匀，大小不一，形状不定，杂乱无 章，80%的粒径大于800nm，不符合静脉注射要求，对比例4的脂质体制剂虽然 符合要求但不如实施例4所述脂质体。 试验例2包封率的测定
将实施例1-4和对比例1-4制备的脂质体制剂高速离心，5000r/min，离心 30min，取清液lml，用甲醇溶解，以高效液相色谱法测定奥扎格雷钠含量，确 定被包封的含量Mp脂质体制剂中奧扎格雷钠总量为MQ，包封率N为 N,/M')X薩o
结果，本实施例1-4制备的脂质体制剂包封率均大于90%，对比例l-3制备 的脂质体制剂包封率均小于65%，对比例4的脂质体制剂也不如实施例4，包封 率小于80%。 试验例3 稳定性考察
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的奥扎格雷钠注射液(长春精优药业股份有限公司生产，批号071107-1)和奥扎格雷钠粉针剂(山西普德药业
有限公司生产，批号20071019)在高温40°C 、相对湿度75%±5%条件下6个月， 进行加速试验考察，结果见表l;在常温25'C、相对湿度60%±10%条件下18 个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表2。
表1 加速试验结果
时间样品性状酸度渗漏率(％)大'切观 (%)一a里 (%)
实施例1无色澄明液体6.6/0.2899.8
对比例1无色澄明液体6.4/0.30100.1
实施例2无色澄明液体6.8/0.30100.9
n曰对比例2无色澄明液体6.6/0.2799.9
u月实施例3无色澄明液体6.9/0.2698.9
对比例3无色澄明液体6.6/0.2799.2
上市注射液无色澄明液体9,3/0.38100.4
上市粉针剂白色块状物9.0/0.3799.7
实施例1无色澄明液体6.61.20.2999.8
对比例1无色澄明液体6.23.30.3599.7
实施例2无色澄明液体6.71.30.30100.7
1曰对比例2无色澄明液体6.44.10.3499.2
i月实施例3无色澄明液体6.71.20.2698.9
对比例3无色澄明液体6.34.00.3898.8
上市注射液无色澄明液体9.1/0.41跳l
上市粉针剂白色块状物8.8/0.3899.5
实施例1无色澄明液体6.52.30.2999.7
对比例1无色澄明液体5.88.40.4399.2
实施例2无色澄明液体6.82.30.31跳7
，曰对比例2无色澄明液体6.18.90.4098.4
z月实施例3无色澄明液体6.82.20.2898.7
对比例3无色澄明液体6.09.10.4798.1
上市注射液无色澄明液体8.8/0.4399.8
上市粉针剂白色块状物8.6/0.4199,2
实施例1无色澄明液体6.52.30.3099.6
对比例1无色澄明液体5.512.50.4998.5
实施例2无色澄明液体6.72.40.32100.6
对比例2无色澄明液体5.713.20.4897.8
实施例3无色澄明液体6.72.30.2798.6
对比例3无色澄明液体5.515.10.5597.3
上市注射液无色澄明液体8.5/0.4899.4
上市粉针剂白色块状物8.6/0.4699.2
6月实施例1无色澄明液体6.63.40.3099.6
对比例1无色澄明液体5.020.70.6097.6
实施例2无色澄明液体6.73.40.33跳5尤色澄明液体\4iy力y'/.u
实施例3无色澄明液体6.73.40.2998.5
对比例3无色澄明液体5.022.30.6896.2
上市注射液无色澄明液体8.3/0.5798.8
上市粉针剂白色块状物8.4/0.5598.9
表3 长期试验结果
时间样品性状酸度絲 絲 八》八3里 (%)
实施例1无色澄明液体6.51.20.2999.8
对比例1无色澄明液体6.25.70.3799.5
实施例2无色澄明液体6.81.30.30跳7
2臼对比例2无色澄明液体6.36.20.3499.4
j月实施例3无色澄明液体6.81.20.2798.9
对比例3无色澄明液体6,47.30.3898.9
上市注射液无色澄明液体9.1/0.40100.1
上市粉针剂白色块状物8.9/03899.5
实施例1无色澄明液体6.62.30.2999.7
对比例1无色澄明液体5.910.40.4499.1
实施例2无色澄明液体6.72.30.30100.6
A曰对比例2无色澄明液体6.013.50.4199.0
b月实施例3无色澄明液体6.8230.2798.8
对比例3无色澄明液体6.213,80.4498.3
上市注射液无色澄明液体8.9/0.4299.8
上市粉针剂白色块状物8.7/0.4199.2
实施例1无色澄明液体6.52.30.2999.8
对比例1无色澄明液体5.615.60.4998.6
实施例2无色澄明液体6.72.40.31100.7
Q曰对比例2无色澄明液体5.616.90.4798.5
y月实施例3无色澄明液体6.72.30.2798.7
对比例3无色澄明液体5.917.10.5697.8
上市注射液无色澄明液体8.6/0.4699.4
上市粉针剂白色块状物8.5/0.4799.0
实施例1无色澄明液体6.52.40.3099.6
对比例1无色澄明液体5.320.20.5598.2
实施例2无色澄明液体6.72.50.32100.6
1 ， 曰对比例2无色澄明液体5.321.60.5398.0
实施例3无色澄明液体6.72.40.2898.6
对比例3无色澄明液体5.722.80.6397.2
上市注射液无色澄明液体8.3/0.5299.1
上市粉针剂白色块状物8.4/0.5198.7
18月实施例1无色澄明液体6.53.50.3199.6
对比例1无色澄明液体5.026.10.6297.5
实施例2无色澄明液体6.63.50.32100.5
对比例2无色澄明液体4.927.90.6397.3
实施例3无色澄明液体6.63.40.2798.5
15对比例3 无色澄明液体 5,3 31.0 0.72 96.7
上市注射液无色澄明液体 8.0/ 0.57 98.6
上市粉针剂 白色块状物 8.2__^__0.59 98.3
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例1-3制备的样 品和上市的奥扎格雷钠注射液、奥扎格雷钠粉针剂pH值下降较大，含量降低明 显，有关物质升高；而本发明实施例1-3制备的样品外观性状没有明显变化，为 无色澄明液体，pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。另外，对比例1-3 制备的样品渗透率逐渐增大，最后已达到30%，渗漏严重；而本发明实施例l-3 制备的样品渗漏率很低，几乎没有渗漏现象。充分说明本发明制备的样品长期 贮存质量稳定性更好。同样地经上述试验证实实施例4和对比例4的脂质体制 剂均符合稳定性要求，但对比例4脂质体的稳定性不如实施例4所述脂质体的 稳定性好。
权利要求
1、一种奥扎格雷钠脂质体注射剂，其包括奥扎格雷、氢氧化钠、磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠，以及任选药学上可接受的载体。
2、 根据权利耍求1所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中各组分按重量计的份数配比为奥扎格雷氢氧化钠磷脂胆固醇脱氧胆酸钠l份0.175份3- 20份0.5-15份0.2-13份。
3、 根据权利要求1-2所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中各组分按重量计的份数配比为l份0.175份4- 8份0.8-5份0.5-3份。
4、 根据权利要求1-3所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中各组分按重量计的份数配比为l份0.175份奥扎格雷氢氧化钠磷脂胆固醇脱氧胆酸钠奥扎格雷氢氧化钠磷脂胆固醇脱氧胆酸钠7份l力.6份2份l力。
5、根据权利要求1-4所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中磷脂选自天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种，优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸，更优选蛋黄卵磷脂。
6、 根据权利要求1-5所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中药学上可接受的载体可包括渗透压调节剂和缓冲溶液。
7、 根据权利要6所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一种或几种，优选氯化钠、葡萄糖、甘油和山梨醇，更优选氯化钠。
8、 根据权利要求6所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂，其中缓冲溶液选自pH为5.5-7.0的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液中的一种或几种，优选pH值为5.8-6.5的磷酸-磷酸氢二钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲溶液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液，更优选磷酸-磷酸二氢钠缓冲溶液。
9、 一种制备权利要求1-8任一项所述的奥扎格雷钠脂质体注射剂的方法，包括如下步骤(1) 将处方量的磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠溶于有机溶剂中，缓慢注入硫酸铵溶液，加热搅拌蒸除有机溶剂，超声，得空白脂质体；(2) 将空白脂质体置于透析袋中，封口，将透析袋置于渗透压溶液中，除去脂质体外相中的硫酸铵；(3) 将奥扎格雷和氢氧化钠混合溶于水，将透析好的空白脂质体6(TC保温，在搅拌下缓慢加入奥扎格雷钠的水溶液，继续保温20-30min，加入缓冲溶液和渗透压调节剂溶液，混匀，即得奥扎格雷钠脂质体。
10、 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选乙醇、异丙醇、氯仿和丙酮，更优选乙醇。
全文摘要
本发明公开了奥扎格雷钠脂质体注射剂，其包括奥扎格雷、氢氧化钠、磷脂、胆固醇和脱氧胆酸钠，以及任选药学上可接受的载体。本发明还公开了优选的奥扎格雷钠脂质体制剂，其中各组分按重量计的份数配比为奥扎格雷1份，氢氧化钠0.175份，磷脂3-20份，胆固醇0.5-15份，脱氧胆酸钠0.2-13份。本发明也公开奥扎格雷钠脂质体制剂的制备方法，优选硫酸铵pH梯度法。本发明提供了稳定性优良的奥扎格雷钠脂质体制剂，具有包封率高，长期贮存过程中渗漏率低，且奥扎格雷钠不析晶，同时适用于工业化生产，避免了脂质体一般需要的冻干工艺。
文档编号A61K9/10GK101642431SQ20091001776
公开日2010年2月10日 申请日期2009年8月28日 优先权日2009年8月28日
发明者明 王 申请人:海南永田药物研究院有限公司