专利名称：：盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法
技术领域：
：本发明属于含无机有效成分的医用配置品
技术领域：
，具体涉及到盐酸环丙沙星缓释胶囊制剂。
背景技术：
：盐酸环丙沙星(CiprofloxacinHydrochloride)是第三代氟喹诺酮类合成抗菌药的优秀代表，具有抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收完全、体内分布广的特点，自应用于临床以来取得了令人满意的疗效。但随着应用的广泛，各种不良反应屡见报道，口服制剂所引起的不良反应发生率为9.615.0%，有些反应甚至是严重的，因此制备一种更为安全有效的制剂一直为人们所关注。据文献报道，盐酸环丙沙星具有独特的双重杀菌作用，有效抑菌浓度低，对多数致病菌的MICs。在0.021.0Mg/ml之间，这"^#点使缓释制剂的应用成为可能。关于盐酸环丙沙星各种制剂的药物动力学与生物利用度研究在国内夕卜虽有许多手隨，但有关其缓释制剂的药物动力学研究尚未见相對艮道。盐酸环丙沙星小剂量对胃肠道影响较小，大剂量可出现消化道不快感、恶心、呕吐等。另外，现有的包衣材料采用高分子材料对合药微皿行包衣，可控制药物的释放，乙基纤维素为常用包衣材料。但用有机溶剂包衣时，静电严重，且污染较大，并且包衣过程中颗粒容易脱落，包衣液不易附着。药芯微丸的表面包上一层衣膜后，阻滞药物释放，审喊缓释微丸，药物在体内缓慢释放。现有的药芯微丸包衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物三种。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服J^盐酸环丙沙星的缺点，麟一种对胃肠鄉U激作用小、包衣效果好、颗粒不容易脱落、包衣液易附着、生产过程中环境污染小的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是它包括下述步骤1、配料按下述质量比称取药用有效成分和辅料:盐酸环丙沙星70%微晶纤维素12%15%乳糖12%15%枸橼酸1%5%。2、混合将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，？L麟碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼,搅拌机搅拌混合均匀，帝恪成混合料。3、制备素丸繊晶纤维素粉碎过4060目筛，按质量配比称取微晶纤维素作为种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3%的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20%质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光24，，出锅，置流4彼或恒温千燥箱中，6(TC烘干，过1824目筛，制成素丸，作为速释丸。4、包衣素丸1000g包衣量为0.8%2%时包衣液用下述质量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体4%7%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体4%7%滑石粉2%5%聚乙二醇60000.5%0.8%十二烷基硫酸钠0.4%0.7%水水加至100%丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体为中等渗透型材料，可阻滞药物的释放；甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散体为肠溶型自材料，在pH》5.5时可溶解；滑石粉为致孔剂，与水或消化液接触时部分溶解皿落，增加介质和药物的M性，亦可为抗粘剂，避免因粒子粘连结块而造成的包衣操作困难；表面活性剂十二^S硫酸钠为稳定剂；聚乙二醇6000为致孔剂，可以加快药物释^I度，水为分散介质。聚乙二醇6000由北京会友精细化工有限公司生产，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散体由德国罗姆公司生产，由深圳优普惠公司代销。滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液。称取65%质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温千燥箱内，4(TC烘干，老化24小时，制成缓释丸。5、装胶囊将35%质量的速释丸和65%质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊，每粒含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(C17H18FN303)250mg。每日口月艮3次，每次2粒。6、检验包装取样全检包装。在本发明的配料工艺步！盐酸环丙沙星微晶纤维素乳糖枸橼酸在本发明的包衣工艺步Sl中，药用有效成分和辅料的最佳质量配比为70%14%14%2%4中，包衣液所用原料的最佳质量配比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体5.61%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体5.61%滑石粉3.37%聚乙二醇60000.67%十二烷基硫酸钠0.59%水水加至100%在本发明的包衣工艺步骤4的包衣量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的最佳质量比为1:1。本发明将盐酸环丙沙星制备成缓释制剂，减缓了其在体内的吸收，血药浓度一时间曲线微变得较平缓，避免了突释的发生。盐酸环丙沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定明显优于盐酸环丙沙星普通片，具有缓释作用。采用本发明制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊具有消炎、抗菌功能，用于一般性泌尿道感染、泌尿道混合感染、杂性泌鹏感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急'鹏胱炎、顽固性泌尿道感染和前列腺炎等。图1是微丸在不同pH介质中的溶出度曲线。图2是枸椽酸量配比中的用量为1%所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。图3是枸椽酸量配比中的用量为2X所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。图4是枸椽酸在质量配比中的用量为5X所制备的微丸在不同pH介质中的溶出度。具体实施例方式下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例1以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下1、配料按下述质量称取药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星292g微晶纤维素58.4g乳糖58.4g枸橼酸8.3g上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星70%微晶纤维素14%乳糖14%枸橼酸2%2、混合将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，学L^^碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、享L糖、枸橼TO搅拌机搅拌混合均匀，制备成混合料。3、制备素丸将微晶纤维素粉碎过4060目筛，按质量配比称取微晶纤维素种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3%的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20%质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2颁，出锅，置流舰或恒温千燥箱中，6CTC烘干，过1824目筛，制成素丸，作为速释丸。4、包衣素丸1000g包衣量为1.2%时包衣液以下述质量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体20g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体20g滑石粉12g聚乙二醇60002.4g十二烷基硫酸钠2.lg水300mL包衣液的质量百分比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体5.61%甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散体5.61%滑石粉3.37%聚乙二醇60000.67%十二烷基硫酸钠0.59%水水加至100%滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯昏丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液。称取65%质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，包衣量为1.2%，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温千燥箱内，40。C烘干，老化24小时，制成缓释丸。5、装胶囊将35%质量的速释丸和65%质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊，每粒含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(C^H18FN303)250mg。6、检验包装取样全检包装。实施例2以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在制备素丸步骤3中，抛光时间为3分钟，该步骤的其它步骤与实施例1相同。在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2%时包衣液用下述质量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体14.26g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体14.26g滑石粉7.13g聚乙二醇6000L78g十二烷基硫酸钠1.43g水317.64mL包衣液的质量百分比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体4%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体4%滑石粉2%聚乙二醇60000.5%十二烷基硫酸钠0.4%水水加至100%在配料步骤l中，所用的盐酸环丙沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。实施例3以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在制备素丸步骤3中，抛光时间为4，，该步骤的其它步骤与实施例1相同(在包衣步骤4中，素丸lOOOg包衣量为1.2%时包衣糊下述质量配比的原料审喊:24.96g24.96g17.83g2.85g2.50g283.40raL7%7%5%0.8%0.7%水加至100%丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体滑石粉聚乙二醇6000十二烷基硫酸钠水包衣液的质量百分比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体滑石粉聚乙二醇6000十二烷基硫酸钠水在配料步骤l中，所用的盐酸环丙沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。实施例4以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在以上的实施例13中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星微晶纤维素乳糖枸橼酸上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星微晶纤维素292g50.05g62.55g12.50g70%12%15%枸橼酸3%在本实施例的包衣步骤4中，素丸lOOOg包衣量为1.2%时包衣^^用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星实施例5以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在以上的实施例13中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星微晶纤维素乳糖枸橼酸上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星微晶纤维素乳糖枸橼酸在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2%时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星292g62.55g50.05g12.50g70%15%12%3%实施例6以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在以上的实施例13中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星292g微晶纤维素50.05g乳糖54.20g枸橼酸20,85g上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星70%微晶纤维素12%乳糖13%枸橼酸5%在本实施例的包衣步骤4中，素丸lOOOg包衣量为1.2%时包衣^0用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星实施例7以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下-在以上的实施例13中，在配料步骤1中，按下述质量比称艰药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星292g微晶纤维素62.55g乳糖58.38g枸橼酸4.17g上述药物的药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星70%微晶纤维素15%乳糖14%枸橼酸1%在本实施例的包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为1.2%时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成盐酸环丙沙星实施例8以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在以上的实施例17中，在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为0.8%时所用的原料及其用量如下丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体13.334g甲基丙烯^"丙烯酸乙酯共聚物水分散体13.334g滑石粉聚乙二醇6000十二烷基硫酸钠水上述包衣液的质量百分比为:8g1.6g200ml丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体5.61%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体5.61%滑石粉3.37%聚乙二醇60000.67%十二烷基硫酸钠0.59%水水加至100%该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。实施例9以生产盐酸环丙沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下在以上的实施例17中，在包衣步骤4中，素丸1000g包衣量为2.0%时所用的原料及其用量如下丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体33.334g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体33.334g滑石粉20g聚乙二醇60004g十二烷基硫酸钠0.35g水500ml上述包衣液的质量百分比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体滑石粉聚乙二醇6000十二烷基硫酸钠水5.61%5.61%3.37%0.67%0.59%水加至麵该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。为了确定本发明的最佳工艺步骤，发明人做了大量研究实验。各种实验瞎况如下1、盐酸环丙沙星缓释胶囊制剂的规格盐酸环丙沙星缓释胶麟用0号胶囊，规格为每粒胶囊中含盐酸环丙沙星292mg，相当于环丙沙星(d7tUW)3)250mg,其中盐酸环丙沙星速释丸的质量为35%、缓释丸的质量为65%。2、辅料的选择分另似4060目蔗糖芯和微晶纤维素芯作为种核，分另似质量浓度为60%的蔗糖水溶液、质量取度为39&的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液、质量浓度为5%的羟丙基甲基纤维素(HPMC)水溶液为粘合孤取处方量的原辅料以100g计，盐酸环丙沙星70g、乳糖14.3g、枸橼酸1.4g、微晶纤维素14.3g、蔗糖14.3g,制定六个质量配比的辅料方案，将原辅料粉碎过120目筛，高速搅拌，混合均匀，将制得的含药丸芯过18-24目，称质量分别为43.21g、72.15g、70.87g、75.67g、90.01g、78.32g，按照领时寻量/原辅料总质量，计算收率。试验结果见表l。表l不同配比的辅料合格药芯的收率<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表1可见，质量浓度为60%的蔗糖水溶液粘性较大，造成微丸粒度分布范围偏大，合格药芯(1824目)收^氐；以4060目蔗糖芯作为种核所得合格药芯收争皿低，根据试验结果，选用4060目微晶纤维素芯作为种核，以质量浓度为3%的羟丙基甲基纤维素水溶液为粘合剂制备药芯。3、确定原料配比(1)稀释剂的选择将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，备用。将原料药粉末在混合粉末中比例固定为70%，分另鹏原料药粉及混合均匀的原料药粉和微晶纤维素(MCC)，混合均匀的原料药粉、微晶纤维素与乳糖(LT)的质量比为15:15，制备成微丸，考察所制得微丸粉体学性质。结果见表2，微丸在不同pH介质中的溶出度曲线见图l。表2不同稀释剂的粉体学参数_无微晶纤维素微晶纤维素乳糖18-24目回收率/%30.650.078.8休止角/°36.233.526.1堆密度/g'm1/10.7860.8640.892脆碎度A4.32.82.5现象表面粗糙表面光滑由于盐酸环丙沙星原料的流动性较差，加入微晶纤维素后其流动性虽有所改善，但供^M仍较'1^供粉不均匀，导致所制得的微丸粒径分布不均，收率低；而为了保持一定的载药量又不能单纯加大的量，在原料配比中加入乳糖。结果表明，当原料药粉末微晶纤维素乳糖的质量比为70:15:15时所制f繊AM量较好，但其溶出结果受pH影响较大，在pH为6.8,7.4的介质中溶出度显著斷氐，提示可在粉料中加入缓冲盐加以改善。(2)枸橼酸用量的选择将原料药粉末在混^^末中比例固定为70%,分另啦枸橼酸在混合粉料中含量为1%、2%、5%混合药粉，制备微丸，考察所制得微丸在不同pH介质中的溶出度，结果见图2、图3、图4。结果表明，缓冲盐枸橼酸量为药品质量的1%时，对于微丸溶出情况并没有显著改善；当枸橼酸加入量为药品质量的2%时，含药素丸在各种介质中溶出几乎不受pH影响，在0.5小时内几乎均可溶出完全；当枸橼酸加入量大于药品质量的2%时，对溶出情况并无显著性影响。故最终选用盐酸环丙沙星药粉、微晶纤维素、学L糖、枸橼酸的质量比为70:14:14:2。即主药辅料为7:3，制备含药丸芯时药粉的供粉状态较好。4、抛光时间对药芯收率的影响称取1824目药芯100g，置包衣锅内，滚圆，分别抛光2、4、6、8、10，，分别称经过抛光的药丸93.lg、88.6g、85.2g、80.5g、79.8g，按脱测得量/^A量，进行计算。测试和试验结果见表3。表3抛光时间对药芯收率的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由表3可见，在24，的抛光效果慰f，其中2，时既有较好的机械强度，又有良好的收率。本发明选择抛光时间为24，其中最佳抛光时间为2射中。6、确定包衣工艺取滑石粉、十二'^^硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，并使聚乙二醇6000溶解，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体包衣材料，混合均匀，于磁力搅拌器下搅拌1小B寸，以500g素丸为例，按照包衣量分别为0，8%、1.2%、2%对素丸包衣。500g素丸、包衣量为0.8%按下述质量配比制备成包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体6.667g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体6.667g滑石粉4g聚乙二醇60000.8g十二烷基硫酸钠0.7g水100ml500g素丸、包衣量为1.2%按下述质量配比制备成包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体10g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体10g滑石粉6g聚乙二醇6000L2g十二烷基硫酸钠1.05e水150ml500g素丸、包衣量为2%按下述质量配比制备成包衣液丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体16.667g甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体16.667g滑石粉，10g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸钠1.75g水250ml参照中国药典(2000版二部XD)第一法测量。测试结果见表4。表4不同包衣量对盐酸环丙沙星缓释胶囊释放度的影响包衣量(％)释雌(％)1(小时)2(小时)3(小时)6(小时)8(小时)0.846.6478.1695.1596.8497.331.229.1951.7570.7880.2383.05221.4935.4850.1865.3182.55由表4可见，当丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体甲基丙烯,丙烯酸乙酯共聚物水分散体为1:1，包衣量为1.2%时，所制样品既能起到缓释作用，又能较好的释放出药物。为了进一ME明将35%速释丸和65%缓释丸填充胶囊后，既育跑到缓释作用，又能^的释放出药物，以及在人体内的药动学、相对生物利用度及体内外相关性，为临床的合理用药,合理的依据，发明A^用本发明实施例1质量配比制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊进行了人体内药动学试验，各种试验情况如下仪器和试药日立7420高效液相色谱仪(日立公司)；WFZ80—D2型紫外一可见分光光度计，由北京第二光学仪器厂生产；RCZ—8B药物溶出度仪，配RZQ-8A溶出仪自动取样器，RDB—8A蠕动泵，由天津大学无线电厂生产；YKH—II型涡旋混合器，由江西医疗器械厂生产；80—2型离心沉淀机由上海手术器械厂生产。试验药品盐酸环丙沙星缓释胶囊，由申请人提供，将35%速释丸和65%缓释丸填充胶囊，批号20040620，250mg/粒。对比试验药物盐酸环丙沙星片，由天津市中央药业有限公司生产，批号040306，250mg/片；试验用物品和试剂盐酸环丙沙星，由中国生物制品检定所提供；乙腈为色谱纯，由山东禹王实业有限公司禹城化工厂生产；其^剂均为分析纯，由沈阳化学试剂厂生产。1、试验方法和结果(1)体内分析方法的建立色谱柱Diamonsilds柱(200mmX4.6mm，5um)，迪马公司产品；流动相枸橼酸0.05mol/L—醋酸铵0.01mol/L缓冲溶液:乙腈80:20(三乙胺调pH至3.0);1.0mL/min;松温室温；检测波长277nm;灵iC^:0.01AUFS,进样量20ul。尿样处理精密量取尿样lml置10ml量瓶中，用0.lmol/L盐酸溶液稀释至刻度后摇匀，于4000rpm离心5分钟，取上清液20ul进样，记录色谱图。对照贮备溶液的配制精密称取盐酸环丙沙星对照品约100mg置50mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定容，使成2.0mg/m的对照品贮备溶液备用。(2)药物动力学试验受试制剂和参比制剂受试制剂为盐酸环丙沙星缓释胶囊(将35%速释丸和65%pH依赖型缓释丸填充胶囊，T)，参比制剂为市售盐酸环丙沙星片(R)，两种制剂服用量均相当于环丙沙星500mg。试验X^的选择选6例健康受试者，男性，平均年龄23.1岁土0.4岁，平均体重62kg土8.4kg。所有受试者在参加微前均接受全面條检查，包括心、肝、肾功能、血象等，检査结果提示均正常。受试者无药物过敏史，无长期服药和嗜酒史，2周内无细菌和病毒感染，4周内没有参加其它药物试验，3个月内无献血史。实验前让受试者了解药物作用和实验目的，并签署知情同意书。给药方法M样时间6例受试者采用两制剂双周期随机交叉自身对照实验设计方案，随机分为A、B两组，两周期时间间隔为7天。受试者清晨起床，排尽隔舰，TO空白尿，试验当日，清晨分别口服二种制剂，并喝水200mL。受试者在受试过程中禁烟、酒和高脂肪食物，全日服用标准餐。每位受试者分别于服药前和服药后的1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时3^^^样，记录每次尿样体积，于一4"C冷藏保存。集尿过程中按需补充水分，不得丢失尿样。(3)药物动力学试验结果尿液样品按测定方法测定尿药浓度。测试结果见表5、表6。表.5男性志愿者单剂量口服T后尿液中的排泄量时间尿排泄量(mg)(小时)No.1No.2No.3No.4No.5No.60-14.610.3NDND8.738.615.07±3.59l-213.7410.977.027.1631.8519.2613.66±9.852-317.615.5513.7323.9233.1431.8419.41±8.003-426.1417.7818.1845.3428.8732.0223.05±4.424-640.2848.848.755.7435.838.0538.45±9.156-814.0349.335.3641.2618.1420.0828.92±15.028-1010.513.3122.6323.1116.4517.1316.53±5.2610-128.175.118.887.6612.0911.58.46±2.2612-2419.1914.3622.3726.2722.4529.1621.18±4.0224-3614.224.2213.266.99.215.158.63±4.4136-484.971.524.831.632.032.412.81±1.63注ND为不能检测，3f土sZ满值土标准差。表.6T男性志愿者单剂量口服R后尿液中的排泄量时间尿排泄量(mg)(小时)No.1No.2No.3No.4No.5No.60-11.989.647.67ND30.63ND12.48±12.531-224.5347.319.937.7132.614.3624.40±14.082-325.4540.140.2412.7469.9427.0435.92±19.593-419.786.5337.4853.0921.8927.3827.69±16.034-610.2828,6332.8736.914.3234.3826.23±11.196-830.2919.0715.5524.910.4822.1120.4±7.008-108.4113.4816.9619.86.0113.8513.09±5.1510-127.349.28.515.73.8110.679.20±3.9312-2412.4412.3910.9623.410.6616.2314.35±4.8624-363.993.43.295.942.073.853.76±1.2736-481,060.870.31.140.53ND0.78土0.3619注*冊为不能检测，5土SD为均值土标准差4、药动学参数的计算2、药动学参数的计算(1)非隔室模型拟合计算结果用统计矩的非隔室模型对6名健康受试者的尿药数据进行处理。最大排M率广血y^,皿及其所对应时间7L，由尿药排、M率civ^对中点时间f^f作曲线而得；消除速率常数,e由^T血/fl^对"所作曲线后四点的直线斜率求得，消除半衰期"为0.693/>fe;药时曲线下面积盧C由梯皿求得，一阶矩曲线下面积^MC、平均滞留时间MT由统计矩方法求得。非隔室模型拟合计算结果见表7、表8。(2)相对生物利用度自制缓释微^f相同剂量的市售普通片的相对生物利用度A，由累积尿药排泄量尤计算，计算公式如下-Fx，。，十xl00%(1)由公式(1)计算得出《00=(101.04±11.36)%(3f土^D)。相对生物利用度计算结果见表7、表8。表7男性志愿者单剂量口服T后药代动力学参数参数No.1No.2No.3No.4No.5No.63F±sD26.1424.6524.3545.3433.1432.0230.94±7.99匸(h)3.57.05.03.52.53.54.17±1.60A(h-1)0.070.100.070.110.110.110.09±0.02~2(h)10,357.149.556.366.326.227.66±1.82肌—48Ong)204.48202.12223.83279.99262.38258.77238.59±32.86(mg)204.47203.43229.38281.24263.92260.57240.50±32.88(mg*h)2135.831743.512468.992493.352295.902321.162243.12±276.99雄一(mgh)2525.431819.512811.952564.682383.922423.922421.57±330,93釘(h)12.358.9412.269.129.039.3010.17土1.66表8男性志愿者单剂量口月艮R后药代动力学参数参数No.1No.2No,3No.4No.5No.6一力"25.4547.3040.2453.0969.9427.3843.90±15.28乙(h)2.501.502.503.502.503.502.67±0.69先(h-1)0.120.130.160.140.120.150.14±0.01"(h)5.985.394.395.035.614.685.18±0.54嚴0—48(mg)160.99216.43233.57266.55221.85210.23218.27±31.43(mg)163.55217.00233.73266.64223.19212.39219.42±30.62颜C"48(mgh)1409.981549.821629.712452.981169.951771.911664.06±399.37恶0-。(ragh)1452:971554.261630.712453.081170.31腿.371687.62±400.18MT(h)8.887.166.989.205.248.787.71±1.39结论将35%速释丸和65%缓释丸±真充胶囊，组成一个剂量给药后，其健康人体内尿药药动学研究表明，与市售片相比，盐酸环丙沙星缓释胶囊达峰时间、平均滞留时间延长，缓释效果好，相对生物利用度为101.04%;给药后524小时内，受试制剂在尿液中的浓度均高于参比制剂，鉴于盐酸环丙沙星属浓度依赖型抗生素，其缓释制剂主要用于治疗,感染，因此盐酸环丙沙星缓释l^囊与盐酸环丙沙星缓释片相比，维持较高杀菌浓度时间更长，更为有效。盐酸环丙沙星缓释胶囊的功能消炎、抗菌。盐酸环丙沙星缓释胶囊主治用于一般性泌MJt感染、泌，混合感染、杂性泌鹏感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急性膀胱炎、顽固性泌鹏感染和前列腺炎。规格每粒含盐酸环丙沙星292mg，。盐酸环丙沙星缓释胶囊用量每日口服3次，每次2粒。权利要求1、一种盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于它包括下述步骤(1)配料按下述质量比称取药用有效成分和辅料盐酸环丙沙星70％微晶纤维素12％～15％乳糖12％～15％枸橼酸1％～5％(2)混合将盐酸环丙沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按上述质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀，制备成混合料；(3)制备素丸将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素作为种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，加入20％质量的混合料，再反复4次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2～4分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，过18～24目筛，制成素丸，作为速释丸；(4)包衣素丸1000g包衣量为0.8％～2％时包衣液用下述质量配比的原料制成丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体4％～7％甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体4％～7％滑石粉2％～5％聚乙二醇60000.5％～0.8％十二烷基硫酸钠0.4％～0.7％水水加至100％滑石粉过1250目筛，将滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体混合均匀配制成包衣液；称取65％质量的素丸置高效包衣锅内，加入包衣液，启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸；(5)装胶囊将35％质量的速释丸和65％质量的缓释丸混合，装入0号胶囊，制备成盐酸环丙沙星缓释胶囊。2、按照权利要求1戶皿的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在配料步骤(1)中，药用有效成分和辅料的质量配比为盐酸环丙沙星70%微晶纤维素14%乳糖'14%枸橼酸2%c3、按照权利要求1所述的盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在包衣工艺步骤(4)中，包衣液所用原料的质量配比为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体5.61%甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体5.61%滑石粉3.37%聚乙二醇60000.67%十二烷基硫酸钠0.59%水.水加至100%4、按照权利要求1或3戶腿的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在包衣步骤(4)的包衣M量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的质量比为1:1。全文摘要一种盐酸环丙沙星缓释胶囊的制备方法，包括配料、混合、制备素丸、包衣装胶囊步骤。本发明将盐酸环丙沙星制备成缓释制剂，减缓了其在体内的吸收，血药浓度—时间曲线形状变得较平缓，避免了突释的发生，盐酸环丙沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定明显优于盐酸环丙沙星普通片，具有缓释作用。采用本发明制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊具有消炎、抗菌功能，用于一般性泌尿道感染、泌尿道混合感染、杂性泌尿道感染、慢性上泌尿系感染、非复杂急性膀胱炎、顽固性泌尿道感染和前列腺炎等。文档编号A61P29/00GK101513396SQ20091002102公开日2009年8月26日申请日期2009年5月6日优先权日2009年5月6日发明者任延成,星唐,莹宋,王亚轩,黄惠锋申请人:西安德天药业股份有限公司