专利名称：一种止痛乙素控释片处方及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明提出分别从元胡、白芷中药中提纯延胡索乙素和白芷香豆素、白芷
总挥发油并组方制备成控释片剂，其功能为理气、活血、定痛；主治气滞血瘀所致胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等症。本发明属于药物制剂学和临床应用领域，其特征在于采用延胡索乙素和白芷香豆素、白芷总挥发油三种源于中药的有效成分组方，按比例配伍，制备成符合中医治疗气滞血瘀所致疼痛治则的乙素控释片。
背景技术：
元胡止痛片是中国药典(2005年版一部)收载的中成药，其功能为理气，活血，止痛；用于气滞血瘀的胃痛，胁痛，头痛及痛经。中医认为气滞血瘀是指气滞和血瘀同时存在的病理状态。其病变机理一般多先由气的运行不畅，然后引起血液的运行瘀滞，即先有气滞，继而导致血瘀；也可由离经之血等瘀血阻滞，影响气的运行，所谓先有瘀血，再致气滞；也可因闪挫等损伤而气滞与血瘀同时形成；总之，不通则痛是中医解释疼痛的经典描述。元胡止痛片虽然具有较好临床疗效，但由于成分不清楚，作用机制不明确，极大地限制了该药品的应用。现代社会生活节奏日益加快，工作压力日益加重，易情志不舒，肝气郁结，再加上缺乏锻炼，饮食不节等，脏腑或经络产生气滞血瘀继而导致上述各种痛病极为普遍。对此，研究和创制成分明确、作用机制清楚的高效低毒治疗痛症创新药物具有重要的现实意义。
元胡为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎，是一味古老的止痛良药，又称玄胡、延胡索，为著名的浙八味之一，主产浙江省东阳、磐安一带。元胡中的生物碱具有很强的镇痛、镇静、降压和抗心律失常作用。目前，很多新的研究表明，元胡还具有其他广泛的生理活性，如抗心肌缺血、抗实验性胃溃疡、抗肿瘤、抗氧化、保肝等。
白芷为伞形科植物白芷Angelica dahurica.(Fisch.exHoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)ShanetYuan的干燥根。性温味辛，归胃、大肠、肺经。具有散风除湿、通穷止痛、消肿排脓的功效。用于治疗感冒头痛、眉棱骨痛、鼻塞、鼻渊、牙痛、白带、疮疡肿痛。白芷具有多种药理活性，能解热、镇痛、抗炎；对大肠杆菌、宋氏痢疾杆菌、弗氏痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、革兰氏阳性菌及人型结核杆菌等有不同程度抑制作用；对许多霉菌具高效杀抑作用，且性能稳定，低毒，优于其他防霉剂；可降低皮肤对紫外线的敏感性；扩张冠状动脉、解痉和兴奋中枢等作用。
胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经为常见疾病，近年来由于社会的发展，人们生活节奏不断加快，工作压力日益增大，发病率呈上升趋势。研究表明元胡止痛片对气滞血瘀所致疼痛疗效确切。我们采用元胡中提纯的延胡索乙素和白芷中的白芷香豆素(CAD)，白芷总挥发油经拆方等试验研究证实，三者无论是单用还是合并使用，均对急、慢性模型动物的疼痛具有显著改善和治疗作用，并发现三者合用的疗效优于单用各组(P〈0.05或P〈0.01)。根据该研究结论，针对临床各类疼痛如胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等，以延胡索乙素配伍白芷中提取的香豆素、总挥发油并组方，并制备成控释片剂，用于治疗胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等症。
发明内容
本发明的目的是用延胡索乙素和白芷中提取的香豆素和总挥发油作为原料药，按照设计的比例配伍组方，制备成控释片剂，用于治疗胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等症。
为实现上述目的，采用的主要技术方案 一是分别从元胡中提纯延胡索乙素和从白芷中提取总挥发油和香豆素；二是将延胡索乙素和香豆素、总挥发油
按照拟定的比例配伍，加入必要的药用辅料制备成控释片剂。
延胡索乙素(THP)是从中药延胡索中提取的生物碱，其左旋体THP又称颅痛定，具有镇痛作用。近年来发现还有降压、抗心率失常、抗血栓、钙拮抗、抑制胃酸分泌等药理作用。镇痛作用THP对慢性持续性疼痛效果较好，并有明显的镇静催眠作用，无成瘾性。研究表明THP (ip)或D2受体拮抗剂螺哌隆产生的剂量依赖性镇痛效应可被D2受体激动剂喹吡罗翻转，但不能被阿片受体拮抗剂纳洛酮翻转，而鞘内给予THP或螺哌隆无镇痛效应，但它们能拮抗鞘内给予喹吡罗引起的镇痛效应。THP通过阻滞纹状体和伏隔核的D2受体，加强脑千下行痛觉调制系统的功能，继而通过PAG-RgpI-脊髓背角神经通路，抑制外周痛觉信息在脊髓水平的传入而起到镇痛作。另一方面也证实THP促进中枢内阿片肽系统功能而参与镇痛。钙拮抗作用THP通过阻滞电压依赖性钙通道而降低胞内钙离子。THP的钙拮抗作用可能为其抗心率失常、降血压的作用机制之一。对外周儿茶酚胺含量的影响THP (iv 5 20 mg / kg)可使心脏、主动脉、股动脉中去甲肾上腺素含量下降，肾上腺中肾上腺素含量也明显减少。THP5 20mg/kg仅降低外周组织去甲肾上腺素含量，肾上腺中肾上腺素变化不显著。THP降低儿茶酚胺含量的作用可能是它持久降压和心率减慢效应的部分原因。THP抗缺血 再灌注心率失常和心肌损伤的作用THP (5 15mg/kg， ivgtt)明显降低大 鼠心肌缺血再灌注心律失常的发生率和心肌脂质过氧化物的含量；显著抑制缺 氧再给氧所致豚鼠离体心室肌的迟后除级和触发活动，THP还显著减少FeS04 / 抗坏血酸自由基发生系统所致再灌注室颤发生率。同时使超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶活力升高，丙二醛(MDA)含量减低，冠脉流 出液中乳酸脱氢酶(LDH)含量减少。THP具有清除自由基，抗脂质过氧化的 作用，因而能延缓或减轻心肌缺血再灌注损伤。THP还可明显降低心肌缺血再灌 注时血浆内皮素浓度，从而减少心肌缺血再灌注性心律失常发生率。对脑缺血 再灌注损伤的保护作用明显减轻脑水肿等神经功能障碍及脑组织病理损害， 降低脑组织中钙离子聚集，减轻缺血再灌注引起的脑损伤。THP可阻止缺血再灌 注时脑组织SOD和LDH活力下降，阻止外周血中LDH活力增加并阻止脑组织 MDA含量增加。这表明THP对大脑局灶性脑缺血再灌注损伤有保护作用，其机 制与钙拮抗、抗脂质过氧化反应有关。抑制血小板聚集作用剂量依赖抑制ADP、 花生四烯酸和胶原诱导的血小板聚集。THP抑制脑血栓形成的机制与其抑制血小 板聚集性有关。对门静脉压的影响THP (1 8 mg/kg， iv)使正常大鼠门静 脉压呈剂量依赖性下降，并拈抗on受体激动剂苯肾上腺素升高门静脉压的效应。 THP还降低大鼠肝硬化门脉高压，明显降低门脉血中胰高糖素，使其接近正常水 平。抑制胃酸分泌作用THP对在体大鼠胃基础酸和组胺(His)刺激泌酸有抑 制作用，并具有明显抑制离体大鼠胃黏膜和壁细胞泌酸功能。其他THPO0.1 mmol/L)对白血病HI-60和K562细胞增殖有抑制作用，能显著增强长春新碱对细胞的抑制作用。THP明显抑制兔离体输卵管峡部平滑肌收縮，使其频率、振幅 和张力均降低，延缓卵子运行。
CAD具有抗高血压、抗凝血、抗微生物、抗病毒、抗癌、抗氧化等多种药 理活性。CAD具有抗高血压、抗凝血、抗微生物、抗病毒、抗癌、抗氧化等多 种药理活性。在CAD类成分解热镇痛抗炎方面，贾敏如等对CAD的药理作用进 行了研究。研究结果首次发现总香豆素类成分具有明显的镇痛和解痉作用，能 明显对抗热板、冰醋酸所致小鼠疼痛及BaCl2所致兔肠平滑肌痉孪。王春梅等证 实了CAD有明显的抗炎作用。王德才等证实CAD有显著的解热镇痛抗炎作用。 尉小慧等对蛇床子和CAD类化合物抑制磷酸二酯酶-5活性的研究，用体积分数 为95%乙醇和氯仿分别提取蛇床子及CAD类化合物，并通过柱色谱和HPLC进行 分离，结构鉴定后进行PDE5抑制活性研究。研究结果表明，从白芷和蛇床子提 取物得到的8个CAD类化合物均有一定的PDE5抑制活性，其中以蛇床子素活性最 强。王德才等考察了CAD对戊巴比妥钠及巴比妥钠催眠作用的影响；由实验结 果可得，CAD能抑制肝微粒体细胞色素P450，大剂量时有中枢兴奋作用。刘忠 和等观察CAD对戊巴比妥钠和巴比妥钠催眠作用的影响，初步探讨了其中枢作 用及其发生机制。实验结果表明，CAD具有一定中枢兴奋作用，但同时可能具 有肝药酶抑制作用。卢闻等研究了CAD类有效部位的透皮吸收特性及促透剂对 其透皮行为的影响，以有效成分欧前胡素为定量考察指标，通过V-C水平扩散池 用HPLC测定指标成分的透皮吸收动力学特性及促进剂的促透作用。结果表明， CAD类有效部位在大鼠皮肤中渗透系数与人体皮肤接近，月桂氮革酮、油酸和 冰片均具有促进CAD类有效部位渗透的作用，其中浓度为2%的冰片促透作用最强。
白芷总挥发油具有多种药理作用，学者对白芷总挥发油(EOAD)的药理作 用进行了系统的研究。他们首先对EOAD的镇痛、镇静作用和身体依赖性进行了 观察研究，结果表明EODA的镇痛、镇静作用明确且对小鼠无依赖性作用。而后， 探讨了白芷总挥发油对大鼠神经递质的影响，采用多种工具药探讨EOAD的镇痛 作用与中枢神经递质的关系，并用化学荧光法测定单胺类神经递质含量。实验 结果表明，EOAD与烯丙吗啡、氟哌啶醇有协同作用，其镇痛作用能被纳洛酮和 利血平对抗；EOAD在外周能显著降低血中单胺类神经递质的含量，在中枢能显 著升高多巴胺、5-羟色胺含量，降低去甲肾上腺素和5-羟吲哚乙酸含量。阐明了 EOAD调整体内单胺类神经递质含量是其镇痛机理之一。他们还进一步考察了 EOAD对甲醛所致的伤害性疼痛模型大鼠的内啡肽、促肾上腺皮质激素 (ACTH)、 一氧化氮(NO)及前阿黑皮素的影响。结果表明EOAD能显著升高 甲醛所致的伤害性疼痛模型大鼠下丘脑的P-内啡肽、NO含量，使下丘脑、脑干 POMCmRNA表达阳性细胞数大幅度增加，而对血中的ACTH没有影响。由此提 出EOAD可能通过增加中枢POMCmRNA表达阳性细胞数和内源性镇痛物质含 量，激活内源性镇痛机制而镇痛，其作用部位可能在中枢。在此基础上，更深 入地研究EOAD对甲醛所致伤害性疼痛模型大鼠基因表达的影响，采用免疫组化 与原位杂交相结合的方法研究了EOAD对即早基因(c-fos)和前阿黑皮素(POMC) 信使核糖核酸(mRNA)基因表达的影响。结果表明EOAD对甲醛所致的伤害性 疼痛模型大鼠造模后2h脑干、下丘脑c-fos表达无明显影响，但可促进e-内啡肽 的前体物质POMC mRNA的表达而发挥镇痛作用。我们的研究结果和文献报导一致，本发明药物镇痛、镇静作用明确且对小 鼠无依赖性作用，并且若提前给药能提高动物痛阈。 具体实施方案
选用延胡索乙素和白芷香豆素、白芷总挥发油组方，制备成控释片剂，其 具体处方和制备工艺分述如下
1、 乙素控释片处方及其制备工艺
(1) 处方
延胡索乙素3.0-15.0%、白芷香豆素1.5-10.0%、白芷总挥发油l. 5-10.0 %、羟丙甲纤维素30. 0-50. 0%、乙基纤维素l. 5-4. 0%、聚乙二醇4000 40. 0-60. 0 %、微晶纤维素l. 5-4.0%、硬脂酸镁O. 5-2.0%。
(2) 制备工艺
速释部分取延胡索乙素、白芷香豆素与羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均 匀，过100目筛得混合物；将白芷挥发油溶于适量70%乙醇中，加入混合物，制 成软材，过60目筛，真空干燥，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，备用。
缓释部分延胡索乙素、白芷香豆素与聚乙二醇、微晶纤维素、硬脂酸镁混 合均匀，过IOO目筛，备用。采用分层压片法，压双层片。采用4.5-4.8kg压 力，先加入缓释部分预压，再加入速释部分，压片，即得。
2、 乙素控释片的临床应用
本品活血止痛；用于胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等病症。口服； 一次 1-2片， 一日1-2次。
权利要求
1、治疗胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等痛症的控释片剂，其处方中药物组成的重量比例为延胡索乙素3.0-15.0％、白芷香豆素1.5-10.0％、白芷总挥发油1.5-10.0％、羟丙甲纤维素30.0-50.0％、乙基纤维素1.5-4.0％、聚乙二醇4000 40.0-60.0％、微晶纤维素1.5-4.0％、硬脂酸镁0.5-2.0％。
2、 如权利要求l所述治疗胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等痛症的控释片处方，其制备 工艺特征是速释部分，延胡索乙素、白芷香豆素与羟丙甲纤维素、乙基纤维素混合均匀， 过100目筛得混含物；将白芷挥发油溶于适量的7096乙醇中，加入混合物，制成软材，过60 目筛，真空干燥，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，备用。缓释部分，延胡索乙素、白芷香豆 素与聚乙二醇、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，过100目筛，得混合物备用。采用4. 5-4. 8kg 控压分层压片法，压制成双层片；即先加入缓释部分预压，再加入速释部分，压片，即得。
3、 如权利要求2所述制备工艺制成的本品，其功能为活血止痛；主治胃痛、胁痛、胸痛、 头痛、痛经等病症。口服； 一次1-2片' 一日1-2次。
全文摘要
本发明涉及一种止痛乙素控释片处方及其制备工艺。本发明提出分别从元胡、白芷中提纯延胡索乙素和白芷香豆素、白芷总挥发油原料，按延胡索乙素3.0-15.0％、白芷香豆素1.5-10.0％、白芷总挥发油1.5-10.0％、羟丙甲纤维素30.0-50.0％、乙基纤维素1.5-4.0％、聚乙二醇4000 40.0-60.0％、微晶纤维素1.5-4.0％、硬脂酸镁0.5-2.0％百分比组方，采用分层压片、压双层片等方法，制备成控释片剂。本品活血止痛；用于胃痛、胁痛、胸痛、头痛、痛经等病症。口服；一次1-2片，一日1-2次。
文档编号A61K36/185GK101637485SQ20091002361
公开日2010年2月3日 申请日期2009年8月18日 优先权日2009年8月18日
发明者孙纪元, 倩 杨, 王四旺, 谢艳华 申请人:中国人民解放军第四军医大学