专利名称：一种水飞蓟宾固体自乳化片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种水飞蓟宾固体自乳化片及其制备方法，具体地说是含有水飞蓟宾的自乳 化片，用于用于急、慢性肝炎，脂肪肝的肝功能异常的恢复。
背景技术：
水飞蓟宾，英文名silibinin;化学名称2 a -[2, 3-反式_2, 3_二氢-3-(4-羟基-3_甲 氧基苯基)-2-羟甲基-1， 4-苯并二氧六环-6-基]-2, 3-二氢-3 P ， 5， 7-三羟基-4H-1-苯并吡喃 -4-酮-水合物。分子式C25H22010 H20;分子量500.47。水飞蓟宾制剂在国内外已有近半个世纪的上市史。临床研究证实，水飞蓟宾对慢性肝炎 患者有较好的保肝护肝作用，即使病人肝脏中2/3的肝细胞己被肝炎病毒破坏，只要坚持服 用水飞蓟宾仍能保证其余1/3肝细胞可发挥正常肝功能。水飞蓟宾本身溶解度差(其水溶性、脂溶性均不好)，口服不易吸收，造成生物利用度低， 难以到达作用部位。有人研究，将水飞蓟宾与琥珀酸成酯，制成水飞蓟宾琥珀酸单酯钠注射 给药，效果很好。但其缺点是用药不方便并且价格昂贵，难以满足临床需要。目前市场水飞 蓟制剂比较有竟争力的品种有进口制剂、水飞蓟宾葡甲胺制剂、水飞蓟宾磷脂复合物制剂， 让水飞蓟宾和其他药物一样能被人体充分吸收,需要研究解决制剂吸收的问题。由于水飞蓟宾 本身的疗效和安全性已经非常确定,而改变的递药系统，因此吸收程度和速度是需要解决的首 要问题。水飞蓟宾的制剂主要有片剂、胶囊剂和注射剂等。由于水飞蓟宾难溶于水、口服吸收差、 生物利用度低，影响其临床应用。为此，国内外正积极开发研制其新剂型，增加其溶解速度 或改变其溶出和吸收特性，以提高生物利用度。除常用其葡甲胺盐或二偏琥珀酸酯钠盐外。 其他方法有采用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)等辅料制成固体分散体、环糊精包合 物、豆磷脂、脂质体、磷脂酰胆碱复合物等。自1940年提出微乳概念后，1970年起微乳开始被用作疏水性药物的载体，今年来随着 研究的深入，提出了自微乳释药系统(Self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS)这一新型药物传递系统的概念。自微乳释药系统的定义和特点微乳是由乳 化剂、助乳化剂、油和水组成的均一、各向同性的透明或半透明分散体系，热力学稳定，粒 径分布于10-100nm。其优点粒径小，溶液澄清透明，药物增容量大，制剂更稳定。自微乳释药系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂(或含少量水)，将药物包裹在油滴中，口服 后遇体液在胃肠蠕动下(通常37"C)自发分散成0/W型微乳。自微乳释药系统可作为疏水性、 难吸收、易水解药物的载体，口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶 解度，在胃肠道均匀、快速分布，表面活性剂可降低表面张力，克服了大分子通过胃肠道上 皮细胞膜时的障碍，药物易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，提高了溶出度和渗透率， 降低药一时曲线的峰/谷比和不良反应。自微乳释药系统也可以经淋巴管吸收克服首过效应， 一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。发明内容1、 所要解决的技术问题本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种促进药物胃肠吸收、提高药物的生 物利用度从而提高疗效、服用方便的、水飞蓟宾口服自乳化的片剂剂型，即一种水飞蓟宾固 体自乳化片及其制备方法。2、 技术方案本发明的水飞蓟宾固体自乳化片包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为水飞蓟宾泊 洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁=1: 1:3至1: 6: 20 ，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围。泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为泊洛沙姆F68:单硬脂酸甘油酯=1: 11至1: 1。单硬脂酸甘 油酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。 ' 一种制备水飞蓟宾固体自乳化片的方法,采用以下工艺步骤(1) 、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及微粉硅胶的一半，加入无水乙醇溶 解，溶解温度为40-70°C，得备用液。(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及剩下的1/2微粉硅胶于混合机中混合均 匀，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60-85°C,干燥时间为4-5小时， 备用；混合机转速10 15r/min。(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制 粒，摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为50-60°C，干燥时间为4-5小时，整粒，备用o(4) 、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品，压片机转速8 12r/min。
湿法制粒目数为16目-30目；整粒目数为16目-40目。
3、有益效果
本发明水飞蓟宾自乳化片，水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、甘露醇、单硬脂酸甘油酯为纟且成 固体自微乳化体系，其中水飞蓟宾为主药，泊洛沙姆为表面活性剂，甘露醇为助剂，单硬脂 酸甘油酯为油相，由于组份均为固体，所以可以形成固体自微乳化体系，以这一体系加入填 充剂、崩解制备片剂，具有普通片剂的生产设备简单，便于包装、储存及运输和携带的优点，本 发明服用方便，吸收性好，胃肠道刺激更小，药物在人体整个吸收过程中损失小；由于巧妙 地应用了固体自乳化技术(纳米技术)，明显可增加了用药的有效性和安全性，明显降低了患 者的治疗成本。药物经济学研究表明应用水飞蓟宾纳米乳剂可减少剂量10% 15%，综合医疗 费用可减少20%左右，可带来极大的社会效益和经济效益，制剂具有稳定性好、遇水可迅速 溶出，形成均匀纳米乳剂、生物利用度高等特点；制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合规 模化生产。
具体实施例方式
下面本发明将结合实施例作进一步描述
本发明压制1000片水飞蓟自乳化片处方中取35克水飞蓟宾、35克至210克泊洛沙姆F68 和单硬脂酸甘油酯(泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为泊洛沙姆F68:单硬 脂酸甘油酯=1: ll至l : l之间任何比例)、105克至700克(甘露醇+微晶纤维素+交联聚 维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁)，其中甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁均 为常规用量比例，无水乙醇为常规量；
将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及l/2的微粉硅胶,加入无水乙醇溶解加入 微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶混合均匀粉湿法制粒，干燥整粒，加入 硬脂酸镁混合后压片，即得成品。
本发明水飞蓟宾自乳化片的制备方法采用以下工艺步骤
(1) 、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及l/2的微粉硅胶,加入无水乙醇溶 解，溶解温度为40-70°C，得备用液；
(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀， 摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60-85'C，干燥时间为4-5小时,备用；混合机转速10 15r/min;
(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制 粒，湿法制粒目数为16目-30目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为50-60 °C，干燥时间为4-5小时,整粒，备用，整粒目数为16目-40目；
(4) 、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品， 压片机转速8 12r/min。
实施例一
本发明取35克水飞蓟宾、52.5克泊洛沙姆F68、 50克甘露醇、200克微晶纤维素、_ 52. 5克单硬脂酸甘油酯、50克交联聚维酮、50克微粉硅胶、5克硬脂酸镁、IOO克无水乙醇；
(1) 、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及l/2的微粉硅胶,加入无水乙醇溶 解，溶解温度为5(TC,得备用液。
(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，
摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60°C,干燥时间为4小时，备用；混
合机转速10 15r/min。
(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制 粒，湿法制粒目数为18目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为50°C，干燥时
间为5小时，整粒，备用。整粒目数为16目。
(4) 、上述颗粒中再加入硬脂酸镁,充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。 压片机转速10r/min。
实施例二
本发明取35克水飞蓟宾、140克泊洛沙姆F68、 50克甘露醇、200克微晶纤维素、70克 单硬脂酸甘油酯、IOO克交联聚维酮、IOO克微粉硅胶、7克硬脂酸镁、200克无水乙醇；
(1) 、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及l/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶 解，溶解温度为5CTC，得备用液。
(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀， 摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60"，干燥时间为4小时,备用；混 合机转速10 15r/min。
(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制粒，湿法制粒目数为18目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为50°C ，干燥时 间为5小时，整粒，备用。整粒目数为16目。
(4)、上述颗粒中再加入硬脂酸镁,充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。
压片机转速8r/min。
实施例三
本发明取35克水飞蓟宾、96. 25克泊洛沙姆F68、 100克甘露醇、150克微晶纤维素、 8.75克单硬脂酸甘油酯、50克交联聚维酮、50克微粉硅胶、5克硬脂酸镁、100克无水乙 醇；
(1) 、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及l/2的微粉硅胶，加入无水乙醇溶 解，溶解温度为5(TC，得备及液；
(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及1/2的微粉硅胶于混合机中混合均匀，
摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为6(TC，干燥时间为4小时,备用；混 合机转速10 15r/min。
(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制 粒，湿法制粒目数为18目；摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为5(TC，干燥时
间为5小时,整粒，备用。整粒目数为16目。
(4) 、上述颗粒中再加入硬脂酸镁,充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品。 压片机转速8r/min。
泊洛沙姆F68又名普流罗188，单硬脂酸甘油酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。
本发明三个实施例中采用固体自微乳技术研制的自乳化片，通过主药水飞蓟宾和泊洛沙 姆F68、单硬脂酸甘油酯和1/2的微粉硅胶一起溶解于乙醇中，配合甘露醇使整个体系形成自 微乳化的体系，然后将这一递药系统分散吸附在固体辅料，形成水飞蓟宾固体自微乳片.
水飞蓟宾自乳化片内药物以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围，使疏水性 难溶性的药物表面具有良好的可湿性，药物微粒易被润湿,加快了溶出度和吸收度。
本发明采用了 1/2的微粉硅胶加入固体自乳化体中，不影响水飞蓟宾的溶出，使固体自乳 化体容易分散、干燥和整粒,有利于大生产实际操作。
本发明中采用的设备为常规通用设备，例如 一步制粒机；35冲全自动压片机等，使用 的原材料为市场所购。 '
权利要求
1、一种水飞蓟宾固体自乳化片，其特征在于包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为水飞蓟宾泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围。
2、 根据权利要求l所述的一种水飞蓟宾固体自乳化片，其特征在于泊洛沙姆F68和单 硬脂酸甘油酯之间的质量比为泊洛沙姆F68:单硬脂酸甘油酯=1: 11至1: 1。
3、 根据权利要求1或2所述的一种水飞蓟宾固体自乳化片，其特征在于单硬脂酸甘油 酯为自乳化单硬脂酸甘油酯。
4、 一种制备权利要求l所述的一种水飞蓟宾固体自乳化片的方法，其特征在于采用以 下工艺步骤U)、将水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯及微粉硅胶的一半，加入无水乙醇溶解，溶解温度为40-70°C，得备用液；(2) 、再将微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮及剩下的1/2微粉硅胶于混合机中混合均 匀,摊放于盘中，置烘箱中进行干燥成粉末，干燥温度为60-85°C，干燥时间为4-5小时， 备用；混合机转速10 15r/min;(3) 、将步骤1所得的备用液加入到步骤2所得的粉末中，并将其加入制粒机中湿法制 粒,摊放于盘中，置烘箱中进行干燥，干燥温度为50-6(TC,干燥时间为4-5小时,整粒， 备用；(4) 、上述颗粒中再加入硬脂酸镁，充分混合均匀，加入到压片机料斗中压片，即得成品， 压片机转速8 12r/min。
5、 根据权利要求4所述的一种制备水飞蓟宾固体自乳化片的方法,其特征在于湿法制 粒目数为16目-30目；整粒目数为16目-40目。
全文摘要
本发明涉及一种水飞蓟宾固体自乳化片及其制备方法，本发明包括水飞蓟宾、泊洛沙姆F68、单硬脂酸甘油酯、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁，它们之间的质量比为水飞蓟宾∶泊洛沙姆F68+单硬脂酸甘油酯∶甘露醇+微晶纤维素+交联聚维酮+微粉硅胶+硬脂酸镁＝1∶1∶3至1∶6∶20，它以无定形状态存在，药物颗粒周围被可溶性载体包围。泊洛沙姆F68和单硬脂酸甘油酯之间的质量比为泊洛沙姆F68∶单硬脂酸甘油酯＝1∶11至1∶1。本发明的吸收性好、增加了用药的有效性和安全性，明显降低了患者的治疗成本。
文档编号A61P1/00GK101530399SQ200910030758
公开日2009年9月16日 申请日期2009年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者军 戴, 武俊明, 潘力飞, 章之俊 申请人:江苏中兴药业有限公司