专利名称：氨酚氯雷伪麻缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
感冒是由多种病毒引起的一种呼吸道常见病，早期症状有咽部干痒或灼热感、喷 嚏、鼻塞、流涕，开始为清水样鼻涕，2 3天后变稠；可伴有咽痛；一般无发热及全身症状， 或仅有低热、头痛。5 7天痊愈。感冒是一种最常见的呼吸系统疾病，用于治疗感冒的药物有许多种。对乙酰氨基 酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，通过作用于丘脑的体温调节中枢来产生解热作用的，其解热 作用与阿司匹林相似，但镇痛作用较弱。毒性小，雄性大鼠的LDk^ 3710mg/kg。被美国FDA 认为是一个安全有效的OTC解热镇痛药。临床上常用于解热、减轻中度疼痛，如关节痛、神 经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛，感冒及流感症状。一般剂量较少引起不良 反应，对胃肠道刺激小，不会引起胃肠道出血，对凝血机制无影响，正常剂量下对肝脏无损 害，但也可引起恶心、呕吐、出汗、腹泻及苍白等不良反应。本品口服吸收迅速完全，在体液 中分布均勻。服药后0. 5 2小时浓度达峰值，作用维持3 4小时，绝大部分在肝脏代谢， 与葡萄糖醛酸结合，主要从肾脏排泄。硫酸伪麻黄碱是一种天然产生的麻黄生物碱及收缩血管药，从而产生渐进而持续 的减轻充血作用，促进上呼吸道区域的充血粘膜收缩。与麻黄碱相比具有收缩血管作用，而 无心血管和中枢神经系统作用，毒副作用较小。不管单独应用还是与氯雷他定合用均是安 全有效的，因此，美国FDA于1985年同意将伪麻黄碱作为OTC药用于减轻鼻粘膜充血。硫 酸伪麻黄碱口服吸收快，t1/2为3 4小时，一天需服3 4次。先灵葆雅公司将硫酸伪麻 黄碱与氯雷他定制成复方缓释片，用于缓解过敏性鼻炎和感冒伴发的鼻粘膜充血及阻塞症 状，取得较好疗效。氯雷他定是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代抗组胺药物，具有选 择性抗外周组胺Hl受体的作用，在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，临床用于流泪、打喷嚏及 治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤瘙痒和其它过敏性皮肤病等，疗效确切，起效 快，作用强，安全性好，是目前临床上公认的抗过敏首选药。
发明内容
本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷 他定和硫酸伪麻黄碱，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存 在于包衣中。本发明通过如下的方法实施本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，每片中含对乙酰氨基酚500mg、氯雷他 定2.5mg、硫酸伪麻黄碱60mg。缓释片制剂由缓释片芯和包衣组成，其中对乙酰氨基酚和 硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于包衣中。缓释片芯由对乙酰氨基酚、硫 酸伪麻黄碱、缓释材料、填充剂和润滑剂组成。缓释材料可选择羟丙甲基纤维素K4M、K15M、K100M、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧 甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、乙基纤维素等，其中优选羟丙甲基纤维素K4M。其包衣可为普通 包衣或速释包衣。速释包衣材料可选择聚乙烯吡咯烷酮类、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维 素类中的一种或多种。本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其普通包衣液的制备方法为将处方 量氯雷他定溶于适量95 %乙醇中，制成A溶液；将处方量欧巴代溶于70 %的乙醇中，制成B 溶液；将A溶液加入B溶液中，搅拌使之完全均勻，即可。速释包衣液制备方法为将处方量 氯雷他定溶于适量95%乙醇中，制成A溶液；将处方量速释包衣材料、致孔剂、抗粘剂和增 塑剂溶于70%的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完全均勻，即可。本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其缓释片制剂制备方法为将处方量 对乙酰基酚，硫酸伪麻黄碱、缓释材料和填充剂过筛后混合均勻，加入70%乙醇适量制成软 材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，检验释放度合格后包衣。本发明所提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，氯雷他定在45分钟溶出度限度为其 标示量的75%以上；对乙酰氨基酚在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20 40%、30 55%和70%以上；硫酸伪麻黄碱在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量 的40 60%、60 90%和80%以上。本发明提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂进入人体后，氯雷他定可迅速释放，缓解 过敏症状；对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱缓慢释放，其血药浓度平稳，可持续缓解人体发 热，肌肉酸痛、头痛等症状。
具体实施例方式以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单 替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。实施例1
处方
对乙酰氨基酚500g
硫酸伪麻黄碱60g
羟丙基甲基纤维素K4M90g
磷酸氢钙二水物85g
硬脂酸15g
二氧化硅35g
70%乙醇适量
硬脂酸镁8g
制成1000
包衣液处方
欧巴代白色包衣粉30g
氯雷他定2. 5g
70%乙醇500g
_1000 片用量制备方法将氯雷他定用适量95%乙醇溶解，制成A溶液；将70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力搅拌器上，搅拌下缓缓加入欧巴代，溶解制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌1小时， 使之完全均勻即可，备用。将对乙酰氨基酚，硫酸伪麻黄碱过80目筛，其余辅料过60目筛。原辅料混合均勻 后，加入70%乙醇适量制软材。20目筛制粒，55 60°C烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混 合均勻，压片。压力控制在8 12公斤，检验释放度，合格后包衣。取素片置包衣锅内，不间断地将含氯雷他定的包衣液喷至素片上，同时检测氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一层不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷却即得。实施例2 处方对乙酰氨基酚500g硫酸伪麻黄碱60g羟丙基甲基纤维素K4M90g羟丙基甲基纤维素K15M20g磷酸氢钙二水物65g二氧化硅35g70%乙醇适量硬脂酸镁8g_制成1000 片包衣液处方欧巴代白色包衣粉30g氯雷他定2. 5g70% 乙醇500g_1000 片用量制备方法将氯雷他定用适量95%乙醇溶解，制成A溶液；将70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力搅拌器上，搅拌下缓缓加入欧巴代，溶解制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌1小时， 使之完全均勻即可，备用。将对乙酰氨基酚，硫酸伪麻黄碱过80目筛，其余辅料过60目筛。原辅料混合均勻 后，加入70%乙醇适量制软材。20目筛制粒，55 60°C烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混 合均勻，压片。压力控制在8 12公斤，检验释放度，合格后包衣。取素片置包衣锅内，不间断地将含氯雷他定的包衣液喷至素片上，同时检测氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一层不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷却即得。实施例3
处方
对乙酰氨基酚500g
硫酸伪麻黄碱60g
泊洛沙姆188130g
微晶纤维素36g
乳糖60g
羧甲基淀粉钠15g
70%乙醇适量
硬脂酸镁8g_制成1000 片包衣液处方聚乙烯吡咯烷酮 30g二氧化钛3g邻苯二甲酸二甲酯Ig氯雷他定2. 5g70% 乙醇500g_1000 片用量制备方法将氯雷他定用适量95%乙醇溶解，制成A溶液；将70%的乙醇放入三角瓶中，置磁 力搅拌器上，搅拌下缓缓加入聚乙烯吡咯烷酮、二氧化钛和邻苯二甲酸二甲酯，溶解制成B 溶液；将A液加入B溶液中，搅拌1小时，使之完全均勻即可，备用。将对乙酰氨基酚，硫酸伪麻黄碱过80目筛，其余辅料过60目筛。原辅料混合均勻 后，加入70%乙醇适量制软材。20目筛制粒，55 60°C烘干，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混 合均勻，压片。压力控制在8 12公斤，检验释放度，合格后包衣。取素片置包衣锅内，不间断地将含氯雷他定的包衣液喷至素片上，同时检测氯雷 他定的含量，合格后停止包衣，干燥后再包上一层不含氯雷他定的空白包衣液，干燥冷却即 得。实施例4:对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱释放度检验取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片，照释放度测定法(中国药典2005版二 部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以盐酸溶液(9 1000) 900ml为释 放介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、4小时、8小时，分别取溶液5ml，经微孔 滤膜(0. 45um)滤过，并及时在溶出杯中补充释放介质5ml，取续滤液作为供试品溶液；另取 105°C干燥至恒重的对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱对照品适量，精密称定，加盐酸溶液溶解 稀释制成每Iml中含对乙酰氨基酚约500 μ g和硫酸伪麻黄碱约60 μ g的对照品溶液，照对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱含量测定项下的色谱条件测定，计算出每片的对乙酰氨基酚和 硫酸伪麻黄碱的释放量。每片在2小时、4小时和8小时，对乙酰氨基酚的释放量应分别为 对其标示量的20 40%、30 55%和70%以上；硫酸伪麻黄碱的释放量应分别为其标示 量的40 65%、60-90%和80以上，均应符合规定。释放度各点的释放量见下表 实施例5 氯雷他定溶出度检验取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片，照溶出度测定法(中国药典2005版二 部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9 1000) 900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操 作，经45分钟时，取溶液5ml，经微孔滤膜(0.45μπι)滤过，取续滤液作为供试品溶液，另取 氯雷他定对照品适量(以五氧化二磷为干燥剂，40°C条件下减压干燥至恒重)，精密称定， 加盐酸溶液(9 1000)制成每Iml约含氯雷他定2. 5μ g的对照品溶液，照氯雷他定含量 测定项下方法，依法测定，计算出每片的氯雷他定的溶出量。限度为标示量的75%，应符合 规定。溶出度各点的释放量见下表 实施例6:氨酚氯雷伪麻缓释片人体药代动力学试验取实施例1所制备的氨酚氯雷伪麻缓释片进行人体药代动力学试验。试验结果显 示，氨酚氯雷伪麻缓释片中的伪麻黄碱的血药浓度达峰时间为5. 3小时，半衰期为5. 4小 时；对乙酰氨基酚的血药浓度达峰时间为3. 6小时，半衰期为4. 9小时，均较普通制剂延长， 并且在给药1 8小时时间段内的经时血药浓度曲线较为平缓，血药浓度能维持较高水平， 这表明氨酚氯雷伪麻缓释片中的伪麻黄碱和对乙酰氨基酚具有缓释制剂的特征。
权利要求
一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱。
2.根据权利要求1所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于每片中含对乙酰氨基 酚500mg、氯雷他定2. 5mg、硫酸伪麻黄碱60mg。
3.根据权利要求1所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释片制剂由缓释片 芯和包衣组成，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于薄 膜包衣中。
4.根据权利要求1和3所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释片芯由对乙 酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、缓释材料、填充剂和润滑剂组成。
5.根据权利要求4所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于缓释材料可选择羟丙 基甲基纤维素K4M、K15m、KlOOm、E5、E15、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、泊洛 沙姆、硬脂酸、单硬脂酸、山榆酸甘油酯、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、乙基纤维素等中的 一种或多种，其中优选羟丙甲基纤维素K4M。
6.根据权利要求4所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于包衣可为普通包衣或 速释包衣。
7.根据权利要求6所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于速释包衣材料可选择 聚乙烯吡咯烷酮类、丙烯酸树脂类、羟丙基甲基纤维素类中的一种或多种。
8.根据权利要求1 7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其普通包衣液制备方法的特 征在于将处方量氯雷他定溶于适量95 %乙醇中，制成A溶液；将处方量欧巴代溶于70 % 的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完全均勻，即可。
9.根据权利要求1 7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其速释包衣液制备方法的特 征在于将处方量氯雷他定溶于适量95%乙醇中，制成A溶液；将处方量速释包衣材料、致 孔剂、抗粘剂和增塑剂溶于70%的乙醇中，制成B溶液；将A液加入B溶液中，搅拌使之完 全均勻，即可。
10.根据权利要求1 7所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其缓释片制剂制备方法的 特征在于将处方量对乙酰基酚，硫酸伪麻黄碱、缓释材料和填充剂过筛后混合均勻，加入 70 %乙醇适量制成软材，制粒，烘干，整粒后，加入硬脂酸镁混合均勻，压片，检验释放度合 格后包衣。
11.根据权利要求1 10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于氯雷他定在45 分钟溶出度限度为其标示量的75%以上。
12.根据权利要求1 10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于对乙酰氨基酚 在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20 40%、30 55%和70%以上。
13.根据权利要求1 10所述的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，其特征在于硫酸伪麻黄碱 在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的40 60%、60 90%和80%以上。
全文摘要
本发明涉及一种氨酚氯雷伪麻缓释片制剂，药物活性成分为对乙酰氨基酚、氯雷他定和硫酸伪麻黄碱，其中对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱存在于缓释片芯中，氯雷他定存在于包衣中。氯雷他定在45分钟溶出度限度为其标示量的75％；对乙酰氨基酚在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的20～40％、30～55％和70％以上；硫酸伪麻黄碱在2小时、4小时和8小时的释放量为其标示量的40～60％、60～90％和80％以上。本发明提供的氨酚氯雷伪麻缓释片制剂进入人体后，氯雷他定可迅速释放，减轻因鼻粘膜充血引起的阻塞；对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱缓慢释放，其血药浓度平稳，可持续缓解人体发热，肌肉酸痛、头痛等症状。
文档编号A61K31/4545GK101890012SQ20091003541
公开日2010年11月24日 申请日期2009年9月28日 优先权日2009年9月28日
发明者孙海棠, 尹雪琴, 杨旭跃, 毛白杨, 葛育红, 谢瑞丽, 赵晓红, 陈再新 申请人:江苏亚邦爱普森药业有限公司;江苏亚邦强生药业有限公司;常州市亚邦医药研究所有限公司