专利名称：：一种治疗脂肪肝的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物组合物，本发明还涉及一种制备该药物组合物的方法，属于中药和制药领域。
背景技术：
：脂肪肝(FattyLiver，FL)是肝脏脂蛋白代谢紊乱，甘油现B(Triglycerid，TG)的合成速度大于将其泌入血液的速度，TG大量堆积于肝脏而致的一种病理改变。正常情况下，肝脂肪占肝湿重的3%—5%，当脂肪含量超过肝湿重的5%或组织学上1/3以上肝实质脂肪化即为脂肪肝。临床根据发病的缓急程度分为急性脂肪肝和慢性脂肪肝两大类。急性脂肪肝见于四环素类药物中毒、妊娠晚期、脑病脂肪肝综合征(Reye综合征)等，其临床表现及预后类似于急性或亚急性重症病毒性肝炎，若治疗及时一般不留后遗症慢性脂肪肝发病隐匿，临床表现及实验室检査缺乏特异性，一般认为与酗酒。肥胖、高脂蛋白血症、2型糖尿病、病毒性肝炎、营养不良等有关。在我国临床常见及通常所说的脂肪肝主要是肥胖性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精性脂肪肝。此类慢性脂肪肝又可分为酒精性脂肪和非酒精性脂肪肝。近年来随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变、检测手段的进步以及保健意识的增强，脂肪肝的检出率呈逐年增高的趋势。临床流行病学研究表明我国脂肪肝的发病率在5.2%11.4%之间，所处经济地区越发达，发病率也越高，并且发病年龄有越来越小4的趋势。慢性脂肪肝既是多种病因的结果，同时也作为病因使单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化发展，故及早诊治对于防止脂肪性肝病的发展极为重要。然而脂肪肝的危害至今尚未引起公众及医学界足够的重视，目前尚无特效治疗药物，而且病因治疗中的一些促进血液中脂质运输至肝脏进行代谢的降血脂药物，在降低血脂的同时却升高肝脂，加重肝脏脂肪沉积；n型糖尿病伴脂肪肝者，在用胰岛素治疗的同时，脂肪性肝炎的发生率明显增高；病毒性肝炎的治疗过程中，脂肪肝的形成是肝功能改善缓慢的一个重要原因。即在针对相关疾病治疗的同时，脂肪肝也未必能够得到有效的控制，并且常伴随脂肪肝发生的肥胖、高脂血症等发病机制复杂多样，采用控制饮食、增加体力活动等非药物疗法及药物治疗也常难获得满意疗效。尽管目前有许多报道认为中医药对脂肪肝的防治具有一定的优势，然而临床及基础研究方面仍存在许多问题，还需做更深入、规范的研究。关于脂肪肝的药物治疗，临床用于脂肪肝治疗的药物主要有调血脂药和护肝去脂药两大类。常用的调血脂药有的在降低血脂时肝脂未见减少，甚至有的药物在降低血脂的同时，肝脂反而增加。因此对于血脂正常的脂肪肝患者来说，原则上不用降脂药。护肝去脂药中较早应用的是胆碱，其为卵磷脂的组成成分，可促进磷脂合成，加速肝内脂肪转运而去除肝脂。同类药物还有蛋氨酸，可在体内提供甲基合成胆碱，具有促进肝内脂肪代谢及保肝解毒作用。因人类几乎不存在胆碱缺乏现象，敌胆碱不但不能防治人类高脂饮食和酒精诱发的脂肪肝，并因其有一定程度的肝毒性，反可致肝损伤。目前认为此类药物仅适用于营养缺乏、胃肠外营养导致胆碱缺乏或某些药物诱发的脂肪肝。氨基酸制剂补给机体合成蛋白质必须的氨基酸，可用于恶性营养不良性脂肪肝。具有护肝去脂作用的药物还有水飞蓟素、肉毒碱乳清酸盐、熊去氧胆酸、甜菜碱、牛黄酸、还原型谷脱甘肽等，它们通过抗氧化、改善肝脏微循环，促进VLDL合成，促进线粒体代谢活性，抗肝细胞坏死等环节发挥作用，但这些药物治疗作用报道有的是动物实验研究资料，或仅为部分临床研究结论，治疗脂肪肝的确切疗效、机制及安全性尚须做，一步的研究。中医药研究一、病因、病机，轻、中度脂肪肝早期虽无明显的临床症状，但随着病情的发展，部分患者可出现胁痛、食欲不振、乏力、肝肿大等症状与体征，并且脂肪肝患者多具长期酗酒、食肥甘厚味、形体肥胖等特点，中医将其归为病盛积聚、胁病痰浊、湿气、膨胀等范畴。发病机制与痰。瘀、积有关，认为脂肪肝是饮食不节、嗜食肥甘或饮酒无度，致使脾失健运，肝失疏泄，湿热蕴积于脾胃，痰湿内生，气滞血瘀，最终导致气滞、痰湿、血瘀互结，积于胁下而成。其病位主要在肝脾两脏。脾主运化，若饮食不节，眼失健运，水湿不化、湿法内阻而见乏力、纳差。肝主疏泄，调畅全身气血。津液，肝失疏泄，气机郁结，气滞血瘀而见胁助胀满不适、除痛、肝肿大。二、中医药治疗，(一)单味中药，有学者对临床报道治疗脂肪肝的中药处方进行了分析，得出使用效率最高的单味中药依次为山檀、丹参、泽泻、柴胡、草决明、制首乌、郁金、茯苓、陈皮、半夏、大黄。(二)复方治疗，去脂软肝丸、虎金丸、肝脂平丸、舒肝脂胶囊、小柴胡汤、脂肝乐胶囊、五子衍宗九，目前尚无单独将香附、五灵脂配伍用于治疗脂肪肝的相关报道。
发明内容本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种组分简单，对治疗脂肪肝具有良好效果的药物组合物；本发明的另一个目的是为了提供一种制备上述药物组合物的方法。为了达到上述目的，本发明采用以下方案-一种治疗脂肪肝的药物组合物，它主要由以下重量份的原料组成香附卜5份、五灵脂1一5份、布渣叶1一5份；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其中它主要由下述重量份的原料组成香附1-3份、五灵脂1一3份、布渣叶1一3份；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其中它主要由下述重量份的原料组成香附1-2份、五灵脂1-2份、布渣叶1-2份；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其中它主要由以下重量份的原料组成香附1份、五灵脂1份、布渣叶1份；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其中该为药物组合物可为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液或颗粒剂中的一种。一种制备上述治疗脂肪肝的药物组合物的方法，包括如下步骤a、取药材香附1-5份、五灵脂1-5份、布渣叶1-5份；b、将步骤a中的药材先用含氧溶剂提取，干燥，得含氧溶剂提取物；将经含氧溶剂提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；c、将香附、五灵脂、布渣叶含氧溶剂提取物、水提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成本发明药物组合物制剂；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物的制备方法，其中所述的含氧溶剂为水、含水醇、甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种；如上所述的治疗脂肪肝的药物组合物的制备方法，其中所述的辅料或辅助性成分为可溶性淀粉。综上所述，本发明的有益效果中医学认为脂肪肝与肝、脾、肾及气、血、痰、瘀密切相关，病理属本虚标实。虚主要为脾肾阳气虚损，或肝肾阴血不足；实主要为痰湿内蕴，气滞血瘀，痰瘀互结。五灵脂，善治诸气，古方失笑散用之为主药；香附子即莎草之根，入肝胃二经专理气血，并消食；古方独圣散，只香附一味，治诸气痛；布渣叶味酸性平，无毒，解一切蛊胀，清黄气，消热毒，消食化积。本发明药物组合从肝论治入手，以疏肝活血，消食化痰为法组方，故取得较好效果。本发明组合药物中香附和五灵脂为中医传统用药，一者理气，一者活血，都入肝经，为传统经典的配伍药材；而布渣叶为岭南地方中药材，一直为岭南地区喜用，但一般作为凉茶使用，现代研究表明其有降血脂作用。本发明将传统的中药材和地方性中草药，将经典配方中药材和凉茶配方中中草药结合，并结合了现代医学理论，故而既有疗效保证，又有安全性保障。本发明香附提取物、五灵脂提取物、布渣叶提取物和适量辅料制备成适合于口服给药的各种固体剂型，对高脂饮食病因所致实验性脂肪肝均有很好的治疗或对抗作用，并能有效降低血清中胆固醇、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白含量，升高高密度脂蛋白含量，具有协同增效作用，有效物质清楚，质量可以控制，且无明显毒性作用，是一种新型抗脂肪肝有效药物。具体实施方式实施例1取2份香附、2份五灵脂、1份布渣叶，用浓度60%的乙醇提取，减压回收乙醇，结晶，过滤，干燥，得醇提取物；将经乙醇提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；将香附、五灵脂、布渣叶的醇提取物和水提取物混合，加入适量的可溶性淀粉混匀，制片、干燥，即得本发明片剂。实施例2取1份香附、l份五灵脂、l份布渣叶，用甲醇提取，减压回收甲醇，结晶，过滤，干燥，得醇提取物；将经甲醇提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；将香附、五灵脂、布渣叶的醇提取物和水提取物混合，加入适量的可溶性淀粉混匀，制粒、千燥，然后把颗粒放入用水溶性多糖为原料制成的空心胶囊内，即得本发明胶囊剂。实施例3取3份香附、3份五灵脂、2份布渣叶，用乙酸乙酯提取，减压回收乙酸乙酯，结晶，过滤，干燥，得乙酸乙酯提取物；将经乙酸乙酯提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；将香附、五灵脂、布渣叶的乙酸乙酯提取物和水提取物混合，加入适量的可溶性淀粉混匀，制颗粒、干燥，即得本发明颗粒剂。实施例4取5份香附、5份五灵脂、3份布渣叶，用丙酮提取，减压回收乙酸乙酯，结晶，过滤，干燥，得丙酮提取物；将经丙酮提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；将香附、五灵脂、布渣叶的丙酮提取物和水提取物混合，加入适量的可溶性淀粉混匀，制丸、干燥，即得本发明丸剂。实施例5取3份香附、5份五灵脂、2份布渣叶，用含水醇提取，减压回收乙酸乙酯，结晶，过滤，干燥，得含水醇提取物；将经含水醇提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓缩、干燥，得水提取物；将香附、五灵脂、布渣叶的含水醇提取物和水提取物混合，使用常规的口服液工艺制得本发明口服液制剂。为了证明本发明治疗脂肪肝的药物组合物的药效，本发明进行了以下试验1.实验研究1.1取香附、五灵脂、布渣叶按重量比2:2:1组方，粉碎成粗粉，以60%乙醇水溶液提取，该提取物对脂肪酸合酶(FAS)全反应的半抑制浓度为0.005mg/ml(以萃取时中药重量计)，用该提取物口服饲喂大鼠，可明显减低大鼠摄食量和降低大鼠体重，实验结束时实验组大鼠肝脏FAS活性低于对照组。脂肪酸合酶是脂肪酸合成的关键酶，与肥胖的形成密切相关。以上结果表明，该提取物对FAS有很强的抑制作用，其抑制能力明显强于已知抑制剂，说明该提取物有抑制脂肪合成的作用，提示可用于治疗肥胖、高脂血证及脂肪肝等脂肪代谢紊乱疾病。1.2以高脂饲料喂养大鼠造成高脂血症及脂肪肝动物模型，高脂词料喂养5周后，开始观察分为空白对照组、模型组、治疗组、和阳性对照组。治疗组用香附、五灵脂提取物(香附、五灵脂、布渣叶按重量比2:2:l组方，粉碎成粗粉，以60%乙醇水溶液提取)进行治疗，剂量为成人用剂量的25倍(按生药量计算)，阳性对照组用辛伐他汀(成人用剂量的25倍)进行治疗，给药五周后，模型组大鼠血脂明显高于空白对照组，说明造模成功；治疗组和阳性对照组大鼠血脂水平显著低于模型组(P<0.05)，略高于空白组，但无显著性差异(p>0.05)，治疗组和阳性对照组大鼠血脂水平亦无显著性差异(p〉0.05)，说明该提取物有很好的降血脂作用，其降脂作用与辛伐他汀相当；肝脏组织脂肪含量测试显示治疗组和阳性组肝脏组织脂肪含量显著低于模型组(p<0.05,p〈0.05)，治疗组和阳性对照组大鼠血脂水平亦无显著性差异(P〉0.05)，说明该提取物有很好的抑制脂肪在肝脏的沉积，其抑制作用与辛伐他汀相当；肝脏病理组织切片显示治疗组和阳性组肝脏损伤显著轻于模型组(P〈0.01，p〈0.05)，且治疗组优于阳性对照组(p〈0.05)，说明该提取物抗肝细胞脂肪变性的能力优于辛伐他汀。表l4组动物血脂比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与模型组比较，*，P<0.05;和阳性对照组比，△，P〉0.05。表24组动物肝脏脂肪含量比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与模型组比较，*，P<0.05;和阳性对照组比，△，P>0.05。表24组动物肝脏组织病理变化比较<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与模型组H:较，*，P<0.05;**，P<0.01;和阳性对照组比，△，P<0.05。2.临床治疗效果以香附、五灵脂、布渣叶按重量比2:2:l组方，粉碎过80目筛，制成水泛丸。用该水泛丸治疗脂肪肝病人52例(对照组40例，以辛伐他汀40mg/d治疗)每日服用三次，每次6克，连续服用3个月，总有效率为88.46%。表42组脂肪肝病人治疗效果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表52组脂肪肝病人治疗效果比较例(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.一种治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料组成香附1-5份、五灵脂1—5份、布渣叶1—5份。2、根据权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征是它主要由下述重量份的原料组成香附1-3份、五灵脂1一3份、布渣叶1一3份。3、根据权利要注2所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征是它主要由下述重量份的原料组成香附l-2份、五灵脂卜2份、布渣叶1-2份。4、根据权利要求3所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征是它主要由以下重量份的原料组成香附1份、五灵脂1份、布渣叶l份。5、根据权利要求1—4任一项所述的治疗脂肪肝的药物组合物，其特征是该为药物组合物可为胶囊剂、片剂、丸剂、口服液或颗粒剂中的一种。6、一种制备权利要求1所述的治疗脂肪肝的药物组合物的方法，包括如下步骤a、取药材香附l-5份、五灵脂l-5份、布渣叶1-5份；b、将步骤a中的药材先用含氧溶剂提取，干燥，得含氧溶剂提取物；将经含氧溶剂提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓縮、干燥，得水提取物；c、将香附、五灵脂、布渣叶含氧溶剂提取物、水提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成本发明药物组合物制剂。7、根据权利要求6所述的治疗脂肪肝的药物组合物的制备方法，其特征是所述的含氧溶剂为水、含水醇、甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯中的一种。8、根据权利要求6所述的治疗脂肪肝的药物组合物的制备方法，其特征是所述的辅料或辅助性成分为可溶性淀粉。全文摘要本发明公开了一种治疗脂肪肝的药物组合物，它主要由以下重量份的原料组成香附1-5份、五灵脂1-5份、布渣叶1-5份。该药物组合物的制备方法，包括如下步骤a.取药材香附1-5份、五灵脂1-5份、布渣叶1-5份；b.将药材先用含氧溶剂提取，干燥，得含氧溶剂提取物；将经含氧溶剂提取过的香附、五灵脂、布渣叶再用水提取，经浓缩、干燥，得水提取物；c.将含氧溶剂提取物和水提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成本发明药物组合物制剂。本发明的目的是为了提供一种组分简单，对治疗脂肪肝具有良好效果的药物组合物；本发明药物是将香附、五灵脂、布渣叶配伍使用，具有协同增效作用，有效物质清楚，质量可控。文档编号A61K36/88GK101461878SQ20091003664公开日2009年6月24日申请日期2009年1月9日优先权日2009年1月9日发明者旖吴,琼王,谢朝良,斌赵,黄文华申请人:中山火炬职业技术学院;王琼;谢朝良