专利名称：一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法
技术领域：
本发明属阿司匹林胶囊的制备领域，特别是涉及一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备 方法。
背景技术：
阿司匹林(Aspirin)又名乙酰水杨酸(Acetylsalicylic Acid)，化学名为2-(乙酰氧 基)苯甲酸(2-ethanoylhydroxybenzoic acid)，分子式C9H804 ，分子量180.16 。 结构式为 (^>r~C€OCH，
阿司匹林是一种白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭味，味微酸；遇湿气即缓 缓水解。熔点为135C。本品在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微 溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。
阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，它诞生于1899年3月6日。1898年德国化 学家菲霍夫曼进行了合成，1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。 到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世 界上应用晕广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。 上世纪60年代，研究发现阿司匹林在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释 放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血 管疾病的发作。
本品对血小板聚集有抑制作用，阻止血栓形成，临床可用于预防暂时性脑缺血 发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也 可用于治疗不稳定型心绞痛。
大量的临床试验显示，对大部分病人来说，包括慢性稳定性或不稳定心绞痛患者， 阿司匹林75mg/日可有效降低发生急性心肌梗死和死亡的危险。这一剂量也可降低一 过性脑缺血发作患者脑卒中和死亡的发生率。欧洲一项脑卒中预防研究显示，既往有 一过性脑缺血发作和脑卒中病史的患者使用阿司匹林25mg，每日2次，即50mg/日 可降低脑卒中或死亡的危险。临床实践证明，患者即使服用比表中剂量更高的阿司匹 林，疗效不会进一步增加，但副作用的发生却大大增加。因此在治疗各种血栓性疾病 中，患者应该使用最小的有效剂量，亦即长期应用50—160mg/日，以达到最大疗效， 而毒副作用则减至最小，这才是患者服用阿司匹林的最佳剂量。阿司匹林有扩张冠状动脉和脑血管作用，未能抑制凝血酶原在肝脏合成，能抑制 环氧酶的活性和减少凝栓质A2的形成，阻止血小板聚集，使其不易放出凝血因子， 具有一定的抗凝血作用。现在临床上大量用于心血管疾病及脑卒中的辅助治疗和预防 用药，以100mg/日的剂量长期服用。
阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天， 即见大便隐血试验阳性;长期服用本药者溃疡病发率高。除药物的酸性直接致胃黏膜 损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜 的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近 来发现前列腺素对于维护胃黏膜具有一定的作用，而阿司匹林已证明能阻止前列腺素 的合成，使胃黏膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡的程度，使胃黏液减少。
因此，为了克服长期服用阿司匹林所产生的副作用，本发明对阿司匹林胶囊进行 了进一步的研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，本发明 的制备方法简单，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；本发明制备的阿司匹林胶囊 具有良好的稳定性，并且明显地减少了长期服用阿司匹林引起胃黏膜糜烂、出血及溃 疡等药物副作用。
本发明的一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，包括
(1) 活性药物丸芯的制备
取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚维酮l-5g，羟丙甲纤维素0.1-0.8g，以质 量百分比浓度为5%乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯；
(2) 肠溶包衣
取含有肠溶功能的包衣辅料3-60g、增塑剂0.3-6g、释放剂0.01-0.06g、滑石粉 0.1-0.5g和纯水5-30g配制成溶液，进行包衣和干燥，流化包衣参数为包衣罐预热 至38。C，喷雾，包衣温度25-55。C，雾化压力0.2-0.45MPa，喷雾液流量2-80ml/min， 喷雾结束后，继续干燥20min,整粒，取丸径400-1000微米的微丸，即得；
(3) 将微丸直接进行填充，制备成阿司匹林肠溶微丸胶囊。
所述步骤(2)中的含有肠溶功能的包衣辅料为聚丙烯酸树脂(优特奇L30D55)、
n号丙烯酸树脂或m号丙烯酸树脂等；
4所述步骤(2)中的增塑剂选自单硬脂酸甘油脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇 200-20000、葵二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物； 所述步骤(2)中的释放剂为吐温20-100或司班20-100等； 所述的阿司匹林肠溶微丸中阿司匹林的含量75%-85%。
本发明采用的肠溶包衣材料优特奇L30D55，具有很好的成膜性、增塑性，所制 成的薄膜衣无色、无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定的温湿 度下很稳定，对产品储存期内的质量稳定性提供了良好的保障，根据稳定性考察试验， 阿司匹林肠溶微丸胶囊的游离水杨酸三年内<3.0%。同时，由于阿司匹林遇水易分 解，所以喷雾-干燥的平衡非常重要；吐温80作为释放剂也是极其重要的。 有益效果
(1) 本发明的制备方法简单，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；
(2) 本发明制备的阿司匹林肠溶微丸胶囊具有良好的稳定性，并且明显地减少了长期服 用阿司匹林引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等药物副作用。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用 于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1) 取0-300微米的阿司匹林50g，用聚维酮K30 1-3g，羟丙甲纤维素0. 1-0. 5g 制成5%乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取优特奇L30D55 10-50g、柠檬酸三乙酯0. 2-lg、单硬脂酸甘油脂0. 1-0. 3g、 吐温-80 0. 01-0. 03g、滑石粉O. 1-0. 4g、纯水5-30g配制成溶液，进行包衣，
流化包衣参数为包衣罐预热至38。C，喷雾，包衣温度30。C，雾化压力0.2MPa， 喷雾液流量25ml/min，喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径400-1000微米 的微丸；经检测，阿司匹林含量82.05%，其他项目符合质量标准。
(3) 将微丸直接进行填充，制成阿司匹林肠溶微丸胶囊。
经检测，阿司匹林含量为标示量95-105%，其他项目符合胶囊剂质量标准。实施例2
(1) 取0-300微米的阿司匹林80g，用聚维酮K30 2-5g，羟丙甲纤维素0. 2-0. 8g 制成5%乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取优特奇L30D55 20-60g、柠檬酸三乙酯0. 5-1. 5g、单硬脂酸甘油脂 0.2-0.5g、吐温-80 0.02-0.04g、滑石粉0. 2-0. 5g、纯水5-30g配制成溶液，进行 包衣，流化包衣参数为包衣罐预热至38'C，喷雾，包衣温度45'C，雾化压力0.45MPa， 喷雾液流量50ml/min，喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径400-1000微米 的微丸；经检测，阿司匹林含量82.08%，其他项目符合质量标准。
(3) 将微丸直接进行填充，制成阿司匹林肠溶微丸胶囊。
经检测，阿司匹林含量为标示量95-105%，其他项目符合胶囊剂质量标准。
实施例3
(1) 取0-300微米的阿司匹林80g，用聚维酮K30 2-5g，羟丙甲纤维素0. 2-0. 8g 制成5%乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯。干燥。整粒。得阿司匹林微丸；
(2) 取II号丙烯酸树脂3-18g、柠檬酸三乙酯0. 5-1. 5g、葵二酸丁二酯0. 2-0. 5g、 司班-60 0. 01-0.06g、滑石粉O. 2-0. 4g、纯水5-30g配制成溶液，进行包衣，流化 包衣参数为包衣罐预热至38。C，喷雾，包衣温度35。C，雾化压力0.35MPa，喷雾 液流量60ml/min，喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径400-1000微米的微 丸；经检测，阿司匹林含量82.00%，其他项目符合质量标准。
(3) 将微丸直接进行填充，制成阿司匹林肠溶微丸胶囊。
经检测，阿司匹林含量为标示量95-105%，其他项目符合胶囊剂质量标准。
实施例4
阿司匹林肠溶微丸胶囊的合格率检验(本标准参考美国药典27版制定)
以下是，用本发明的制备方法连续生产的阿司匹林肠溶微丸三批样品，检验结果如
下项目标准080301080302080303
性状白色微丸符合规定符合规定符合规定
鉴别呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应
游离水杨酸<0.3%0.02%0.022%0.0腦
释放度酸中<7%1.10%1.12%1.16%
缓冲溶液中》80%98.80%98.55%99.20%
含量75%-85%82.20%82.81%82.33%
微生物限度符合规定符合规定符合规定符合规定
其他项目均符合胶囊剂质量标准
权利要求
1.一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，包括(1)活性药物丸芯的制备取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚维酮1-5g，羟丙甲纤维素0.1-0.8g，以质量百分比浓度为5％乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯；(2)肠溶包衣取含有肠溶功能的包衣辅料3-60g、增塑剂0.3-6g、释放剂0.01-0.06g、滑石粉0.1-0.5g和纯水5-30g配制成溶液，进行流化包衣及干燥，参数为流化包衣罐预热至38℃，喷雾，包衣温度25-55℃，雾化压力0.2-0.45MPa，喷雾液流量2-80ml/min，喷雾结束后，继续干燥20min，整粒，取丸径400-1000微米的微丸，即得；(3)将微丸直接进行填充，制备成阿司匹林肠溶微丸胶囊。
2. 根据权利要求l所述的一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于所 述步骤(2)中的含有肠溶功能的包衣辅料为聚丙烯酸树脂、II号丙烯酸树脂或III号 丙烯酸树脂。
3. 根据权利要求1所述的一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于所 述步骤(2)中的增塑剂选自单硬脂酸甘油脂、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、 葵二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于所 述步骤(2)中的释放剂为吐温20-100或司班20-100。
5. 根据权利要求1所述的一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于所 述的阿司匹林肠溶微丸中阿司匹林的含量75%-85%。
全文摘要
本发明涉及一种阿司匹林肠溶微丸胶囊的制备方法，包括取0-300微米的阿司匹林50-80g，用聚维酮1-5g，羟丙甲纤维素0.1-0.8g，以质量百分比浓度为5％乙醇溶液作为润湿剂，制成活性丸芯；取含有肠溶功能的包衣辅料3-60g、增塑剂0.3-6g、释放剂0.01-0.06g、滑石粉0.1-0.5g和纯水5-30g配制成溶液，进行包衣，即得；再将微丸直接进行填充，制备成阿司匹林肠溶微丸胶囊。本发明的制备方法简单，成本低，对环境有益，有利于工业化生产；本发明制备的阿司匹林胶囊具有良好的稳定性，并且明显地减少了副作用的产生。
文档编号A61K9/48GK101491508SQ20091004580
公开日2009年7月29日 申请日期2009年1月23日 优先权日2009年1月23日
发明者周君弼, 李瑜峰, 蒋健庆 申请人:上海微丸医药开发有限公司;上海美优制药有限公司