专利名称：硼替佐米在制备治疗poems综合症的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的 药物中的应用。
背景技术：
POEMS综合症又称Crow-Fukase综合症或Takatsuki综合症，是一组以多发性周 围神经病和单克隆浆细胞增生为主要表现的多系统疾病，即以多发性周围神经病变(P)、脏 器肿大(0)、内分泌病变(E)、单克隆丙种球蛋白病(M)和皮肤损害(S)为主要特征的一组 症候群。国内多参考Nakanishi提出的标准①慢性进行性多发周围神经病包括周围神 经病、视乳头水肿、脑脊液蛋白升高；②肝脾淋巴结肿大；③内分泌改变包括男性乳腺增 生、阳痿，女性闭经，糖耐量异常；④异常M球蛋白血症；⑤皮肤改变皮肤增厚、色素沉着、 多毛；⑥视乳头水肿；⑦副癌综合症、低热、肢体水肿、浆膜腔积液、杵状指，真红和血小板 增多症等。凡有该综合征三项临床特征便可诊断，其中多发性神经病变及异常球蛋白血症 最为重要。2007年Dispenzieri在美国Blood review杂志上发表了最新POEMS的诊断标 准，认为符合多发性神经病变和单克隆性浆细胞增生异常及另外其他1项主要标准及至少 1项次要标准，则诊断成立，见表1。表1 POEMS综合症的诊断标准 由于POEMS综合症患者常会因逐渐进展的神经病变，大量的多浆膜腔积液和血栓 性疾病而严重影响生存质量甚至危及生命。如逐渐进展的外周神经病变、心肺功能衰竭、进 行性营养不良、感染、毛细血管渗漏综合征、严重的血栓形成事件和肾功能衰竭，因此早期 诊断和有效的治疗对于改善POEMS患者的预后和生存质量意义重大。然而由于POEMS综合 症的发病机制尚未完全明了，至今尚未有公认的标准治疗方案及有效的药物，也缺乏随机 对照研究，大部分的治疗意见推荐源于回顾性研究，如对于单个或局部有多个骨质硬化病 变的患者可以实施放疗，有效率可达50%，如果病变累及多系统则推荐全身治疗，包括皮质 激素、烷化剂为主的方案，有条件患者可实施高剂量化疗结合自体造血干细胞移植以提高 疗效，既往研究还表明对于POEMS的慢性炎性脱髓鞘性的神经病变用血浆置换和静脉丙球 治疗无显效。因此，目前对于治疗POEMS综合症，特别是治疗该疾病的有效药物任处于寻找 之中。硼替佐米，化学名称为[(lR)-3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基-2_[(吡嗪羧 基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，是第一个进入临床应用的蛋白酶体抑制剂，目前被美 国FDA批准推荐用于多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤的治疗。临床前肿瘤模型体内试 验证明硼替佐米能够延迟包括MM在内的肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡和抑制血管新生。 近来的体内和体外试验显示硼替佐米可以增加化疗药物的敏感性，并能克服骨髓瘤细胞对 地塞米松、阿霉素和马法兰等药物的耐药。但是，硼替佐米在治疗中亦存在毒副作用，包括 白细胞减少、血小板减少、腹泻、乏力，其中最常见的不良反应是会导致周围神经病变(PN)， 主要是感觉神经，因此，如果患者本身患有严重的外周神经病变，往往是应用硼替佐米的禁 忌症。而外周神经病变亦是POEMS中最主要的影响病人生活质量的临床表现之一，且呈现 逐步加重的趋势，故一般认为硼替佐米不宜在POEMS综合症中应用。也正因为存在对上述 治疗毒副反应的客观情况，国内外并没有硼替佐米治疗POEMS综合症相关的临床治疗报道 及实验之佐证。
发明内容
本发明的目的是克服治疗POEMS综合症中的偏见，提供硼替佐米在制备治疗 POEMS综合症的药物中的应用，提供一种治疗POEMS综合症有效治疗药物，从而为治疗POEMS综合症这一临床难题提供一种有效、安全的治疗新途径——蛋白酶体抑制剂(硼替 佐米)靶向治疗途径。结合具体实施例，阐述如下病例资料患者，男，36岁，因“乏力伴下肢水肿半年，四肢麻木3月余”于 2008-01-23我院就诊。患者半年前无明显诱因出现乏力，双下肢凹陷性水肿，患者出现行动 障碍，不能直立和行走，轮椅出行。同时出现间歇性低热，3月余前开始出现四肢发麻，从双 上肢指尖开始，逐渐至手掌，并出现躯干及上肢散在红色小结节，无疼痛、瘙痒，左乳出现无 痛性结节，夜间盗汗明显。入院查体多血质面容，躯干及上肢见散在软疣，左侧乳房中度隆 起，质中有触痛和硬结，乳晕色深，双下肺呼吸音低，腹软，脾肋下3cm，双腕及双踝关节以下 深浅感觉减退，四肢近端肌力(MRC) IV级，远端III级，双下肢轻度水肿。辅助检查血常规正常，生化ALB36g/L, GLB 30. 7g/L, Cr 45umol/L, Ca 1. 98mmol/L, LDH 103U/L，血 3 2-微球蛋白:2. 77ug/L，尿 3 2-微球蛋白:0. 66ug/L;免 疫固定电泳血清IgA 10. 10g/L,血入-轻链3. 47g/L ；体液免疫:IgG 9. 14g/L，IgA 14. 5g/L 丨，IgM 2. 04g/L,入-轻链825mg/dL 丨，Kappa-轻链 877mg/dL ；血清 VEGF 350. 26pg/ml ；尿本周氏蛋白阴性；骨穿浆细胞比例增高，占9%，可见幼浆，双核浆；染色 体正常；影像学检查胸部B超示左侧可见前后径20mm无回声区，右侧16，双侧胸腔积 液。腹部B超脾脏肿大，双肾未见异常。心超少量心包积液；X线左侧少量胸腔积液； 胸部CT 两侧胸腔积液，伴两下肺部分膨胀不全，两腋下淋巴结肿大；ECT示鼻骨代谢活跃。治疗结合病史和辅助检查，该患者诊断为P0EMS综合症；本病治疗曾先后应用 VAD (长春新碱+阿霉素+地塞米松)、CMP (环磷酰胺+马法兰+强的松)、AD (阿霉素+地 塞米松)方案化疗均未达缓解，患者四肢末梢皮肤麻木较前稍有好转，但仍不能独立行走， 指间关节屈曲时轻度障碍，偶尔出现足背轻度水肿，伴有双乳头肿胀不适，复查体液免疫发 现IgA水平10. 4g/L g/L，A轻链768mg/dL ；血清游离轻链\轻链64. 2mg/L丨，k轻链 7.26mg/L，k/入0. 11 丨(0.26-1.65)；血清 VEGF :317. 48pg/ml ；骨髓检查提示浆系 7%，幼 浆3.5%。遂更改方案，应用硼替佐米，并保留原治疗方案中的地塞米松以及采用与阿霉素 药理效果一致的楷莱进行治疗，患者在五个月内接受该方案治疗4个疗程，具体为硼替佐 米1. 3-1. 6mg/m2 iv qwX4 次，偕莱 40mg ivgtt qd d3，地塞米松10mg ivgtt qd dl_4， (以下简称VDD)。疗效VDD治疗2个疗程后该患者临床表现及实验室检查较治疗前逐渐好转，4 个疗程后临床症状明显改善，具体为双手双足远端麻木感消失，四肢远端肌力恢复正常， 患者由坐轮椅改善为能独自直立行走，下蹲，上楼，做家务；双乳胀痛消失，左乳硬结消失； 多浆膜腔积液消失，脾脏大小恢复正常水平。辅助检查体液免疫IgA:由10.4g/L降至 4. 28g/L，轻链768mg/dL降至402mg/dL ；骨髓中的浆细胞比例由7 %降至0 %，幼浆细胞由 3. 5%降至0%，骨髓达完全缓解。免疫固定电泳血IgA 10. 10g/L降至3. 23g/L，入-轻链 3. 47g/L降至2. 06g/L,而且异常浓集区带消失；血清游离轻链水平入-轻链由64. 2mg/L 降至正常水平18. 2mg/L, k/入比值0. 29 (正常范围0. 26 1. 65)，见表2。本发明通过临床治疗实践，发现硼替佐米降低了患者血清中的VEGF水平，并使其 明显下降至正常水平。硼替佐米通过抑制克隆性浆细胞的增殖，或者通过促进克隆性浆细 胞的凋亡，抑制其分泌和旁分泌VEGF及各种炎性细胞因子，从而改善血管生成和异常活化的炎症状态，显然，蛋白酶体抑制剂在治疗POEMS综合症的治疗中具有显著疗效及有益效果。其次，本发明克服了硼替佐米因其存在外周神经病变(PN)不良反应导致不能应用于治 疗以逐步加重的外周神经病变为主要特征的POEMS综合症的偏见，并取得了出人意料的应 用治疗效果。由于外周神经病变(PN)不仅是POEMS中最主要的影响病人生活质量的临床 表现，而且也是硼替佐米治疗中比较常见并颇具挑战的不良事件，因此，方案的设计将硼替 佐米改为每周应用，并从小剂量开始(1.3mg/m2)，在病人1.3mg/m2良好耐受的基础上，在 第二个到第四个疗程疗程中将硼替佐米加量至1. 6mg/m2每周一次，每疗程共四次。该患者 经过四个疗程的治疗后外周神经病变不但没有加重，相反取得了临床症状和实验室检查显 著改善的疗效，证明了在POEMS的治疗过程中硼替佐米的疗效超越了其潜在的外周神经病 变的毒性风险和副作用，取得了完全缓解的出色疗效。因此，硼替佐米可有效地应用于治疗 POEMS综合症，即POEMS综合症是硼替佐米治疗适应症之一。以硼替佐米治疗POEMS综合症这一结果，提供了 POEMS综合症的又一治疗的新途 径——蛋白酶体抑制剂靶向治疗途径，并克服了 POEMS综合症的治疗偏见，为探索POEMS的 发病机制和治疗手段提供了宝贵的临床经验和实验结果，同时也为治疗POEMS综合症这一 临床难题提供一种有效、安全的治疗方案。表2 POEMS患者治疗前后各项指标的比较 *,脾肿大，有胸腔积液和心包积液。
权利要求
硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，公开了硼替佐米在制备治疗POEMS综合症的药物中的应用，提供一种治疗POEMS综合症有效治疗药物，从而为治疗POEMS综合症这一临床难题提供一种有效、安全的治疗新途径——蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)靶向治疗途径。
文档编号A61P5/00GK101856363SQ200910049210
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月13日 优先权日2009年4月13日
发明者刘跃均, 吴德沛, 周惠芬, 唐晓文, 孙爱宁, 施晓兰, 薛胜利, 阮长耿, 顾斌 申请人:苏州大学附属第一医院