专利名称：：含有丁香酚的透皮给药退热制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有丁香酚的挥发油透皮退热药物。
背景技术：
：含有丁香酚的挥发油有丁香油、丁香罗勒油及丁香酚。丁香酚具有抑菌、抗真菌、杀螨等多种药理作用，并具有显著的退热作用。丁香酚退热尚未在临床使用，有实验研究文献《丁香酚对酵母菌发热大鼠血浆及脑脊液中精氨酸加压素含量的影响》将其腹腔注射用于动物退热，但无透皮使用报道。目前口服非甾体解热镇痛药种类繁多，但普遍存在胃肠道刺激性较大等副作用，甚至有严重的肝脏毒性。我们研制的丁香酚透皮给药制剂可以避免胃肠道副作用，方便给药，外涂于皮肤进行退热治疗。
发明内容本发明的目的在于提供一种含有丁香酚的透皮给药退热制剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，以制剂的总重量计，含有2%—25%的丁香酚挥发油和1%—10%的透皮促进剂；所述透皮促进剂为丙二醇；优选的，以制剂的总重量计，还含有0.05%—0.1%的抗氧剂；所述抗氧剂为a-生育酚；优选的，包括如下重量百分比的组分丁香酚挥发油2%—25%透皮促进剂1%—10%抗氧剂0.05%—0.1%稀释剂65%—96%上述组分的百分比之和为100%。所述稀释剂选自水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂或凡士林等中的一种以上；所述的丁香酚挥发油包括丁香油、丁香罗勒油或丁香酚中的一种以上；所述丁香油可采用西北林学院学报2007年22巻2期《一种快速提取丁香油的新方法》，广西中医药，2000，23(3):49-50《微波浸提技术提取丁香油的研究》等文献报道的方法进行制备，或者采用市售的产品，如江西吉水县天然香料油提取有限公司、江西省吉安市青原区振兴香料油提炼厂的产品。所述丁香罗勒油可采用《中国药典》规定方法进行制备，或者釆用市售的产品，如江西吉水县天然香料油提取有限公司、江西省吉安市青原区振兴香料油提炼厂的产品。所述丁香酚可采用吉林大学学报(自然科学版)，2001，(2):106-108《乙醇回流提取丁香酚的新方法》报道的方法进行制备，或者采用市售的产品，如江西吉水县天然香料油提取有限公司、江西省吉安市青原区振兴香料油提炼厂的产品。丁香酚挥发油10%_20%透皮促进剂5%_10°%抗氧剂0.05%—0.1%稀释剂70%—84.95%上述组分的百分比之和为100%。本发明的生产工艺为采用本领域公知的方法，将处方量丁香酚挥发油、透皮促进剂、抗氧剂、稀释剂混合，然后采用本领域公知的方法，制成外用搽剂、喷雾剂或软膏剂等多种剂型。动物试验证明，本发明的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，对于治疗发热疾病，具有显著的疗效，可通过擦于体表的方法，施加于需要治疗的患者，剂量一般为一次2080mg丁香酚/kg体重，一天34次，具体可根据病人的病情等，由医师决定。本发明的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，改变了丁香酚挥发油给药途径，由于可采用体外给药的方法，因此，避免了口服给药导致的弊端，给药方便，使用后无刺激性。图1为体外退热效果试验图。具体实施例方式实施例中，如无特别说明，均为重量百分比。实施例1配方丁香酚25%丙二醇10%a-生育酚0.1%乙醇45%水余量合计100%。将上述各配方成分按比例混合均匀，即得。实施例2丁香油10%丙二醇5%a-生育酚0.05%甘油10%羊毛脂20%凡士林余量合计100%。将上述各配方成分按比例混合均匀，即得。实施例3丁香罗勒油2%丙二醇8%a-生育酚0.06%聚乙二醇20%水錢合计100%。将上述各配方成分按比例混合均匀，即得。实施例4将上述实施例1制成的含丁香酚挥发油透皮制剂进行相关实验参照文献《川芎挥发油对啤酒酵母发热模型大鼠下丘脑cAMP含量的影响》方法，SD大鼠25只，每日测肛温2次，连续3d,使其适应。实验前间隔30分钟测肛温两次，取2次平均值作为大鼠的基础体温。颈背部皮下注射10%啤酒酵母混悬液5ml/kg致热。5小时后测肛温，升温不足0.8"C者淘汰。筛选通过的大鼠随机分为3组(模型组、丁香酚制剂透皮给药组及阳性药布洛芬组)，每组8只。丁香酚制剂透皮给药组给实施例1透皮制剂(含25%丁香酚)，剂量为1.2ml/kg。阳性药布洛芬组灌胃给药1.245ml/kg市售美林混悬液(含2%布洛芬)。给药后每小时测大鼠肛温一次，连续3次共3h。结果见图l。结果大鼠造模后肛温均明显升高，造模成功。致热后模型组持续发热3h;丁香酚制剂透皮给药组与阳性药布洛芬组具有相似的退热效果。以上结果说明丁香酚透皮制剂具有较理想的退热效果。实施例5将实施例l制成的含丁香酚挥发油透皮制剂进行皮肤刺激性试验1.实验动物的处理与分组取体重相近的白色家兔12只，将家兔背部两侧毛剪短后，用20n/。Na2S脱毛约3cmX3cm左右，选脱毛24h后无破损皮肤家兔备用。分为完整皮肤组i、n和破损皮肤组m、IV，每组3只。III、IV组家兔在消毒皮肤后，用砂纸磨擦皮肤，以渗血为度，作为破损皮肤试验区。2.单次给药的皮肤剌激性实验脱毛及破皮损皮肤后第2天，分别在第I和第III组家兔左侧脱毛区涂药，每次涂抹0.5ml;右侧涂空白基质0.5ml作为阴性对照，盖上二层纱布，用无剌激性胶布固定。每只动物分笼饲养，涂药后4h用无菌温水清洗药物，清洗后在l，24，48，72h肉眼观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿等情况，刺激强度的评价参照表l、表2。3.多次给药的皮肤刺激性实验分别在第II和第IV组家兔左侧脱毛区涂药，右侧涂空白基质，涂药2次/d，涂抹0.5ml/次，涂药后纱布固定，连续用药7d。每次去除药物后1小时以及再次贴敷前观察及记录红斑及水肿、涂敷部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄情况及其发生时间及消退时间，并对红斑及水肿进行评分。在末次用药4h后取下包扎，洗去残留药物，观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿等情况。4.刺激强度的评价参照表l、表2。单次给药皮肤刺激性试验，计算每一观察时间点各组受试物及赋形剂皮肤反应积分的平均分值，按表2进行刺激强度评价。多次给药皮肤刺激性试验，计算每一观察时间点各组积分均值，按表2进行刺激强度评价。表l.皮肤刺激反应评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2.皮肤刺激强度评价标准<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>5.结果实验结果完整组中一次给药组(i)和多次给药组(n)，皮肤刺激反应平均分值均小于0.5，各组动物饮食、活动正常，均无烦躁等异常精神状态及全身中毒症状，刺激强度评价为无刺激性。破损组中一次给药组(III)的最高积分为0.33，皮肤刺激反应强度为无剌激性；多次给药组(IV)的最高积分为0.67，皮肤剌激反应强度在0.52.99之间，表现为轻度剌激性，实验中涂抹部位均未见色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况。因此，含丁香酚挥发油透皮制剂是较安全的局部外用制剂。权利要求1.含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，以制剂的总重量计，含有2％-25％的丁香酚挥发油和1％-10％的透皮促进剂。2.根据权利要求1所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，所述透皮促进剂为丙二醇。3.根据权利要求1所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，以制剂的总重量计，还含有0.05%—0.1%的抗氧剂。4.根据权利要求2所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，所述抗氧剂为a-生育酚。5.根据权利要求14任一项所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分丁香酚挥发油2%—25%透皮促进剂1%—10%抗氧剂0.05%—0.1%稀释剂65%—96%上述组分的百分比之和为100%。6.根据权利要求5所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，所述稀释剂选自水、乙醇、聚乙二醇、甘油、羊毛脂或凡士林等中的一种以上。7.根据权利要求6所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分丁香酚挥发油10%—20%透皮促进剂5%—10%抗氧剂0.05%—0.1%稀释剂70%—84.95%上述组分的百分比之和为100%。8.根据权利要求1所述的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，其特征在于，所述的丁香酚挥发油包括丁香油、丁香罗勒油或丁香酚中的一种以上。全文摘要本发明提供了一种含有丁香酚的透皮给药退热制剂，以制剂的总重量计，含有2％-25％的丁香酚挥发油和1％-10％的透皮促进剂。本发明的含有丁香酚的透皮给药退热制剂，改变了丁香酚挥发油给药途径，由于可采用体外给药的方法，因此，避免了口服给药导致的弊端，给药方便，使用后无刺激性。文档编号A61K31/4375GK101669997SQ20091005675公开日2010年3月17日申请日期2009年8月20日优先权日2009年8月20日发明者于垂亮,侯惠民,吴闻哲,夏怡然,程志红申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司