专利名称：具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物 及其制备和用途。
背景技术：
双醋瑞因是一种新的白介素(IL-1)抑制剂。其作用机制(1)抑制IL-1的活性; (2)抑制滑膜组织中IL-1合成；(3)抑制软骨细胞中IL-1受体的表达；(4)阻遏胶 原酶及基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的生成；(5)促进胶原及氨基多糖的合成; (6)抑制白细胞的趋化作用及稳定溶酶体。
临床研究表明，双醋瑞因可显著缓解症状和有效修正结构，属于改变骨关节炎症 状和病情的慢作用药物。所有相关试验均显示，双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的 关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有较NSAIDs更强的后续效 应和更好的安全性，是一种有效的治疗骨关节炎的药物。同时又是一种治疗肾炎、肾 小球肾炎、牛皮癣的药物。
目前公开的文献报道了双醋瑞因的胶囊和微粉化制剂，国内并有进口上市的双醋 瑞因硬胶囊剂。但文献公开的方法中，其中软胶囊的生产过程对环境要求高，对干湿 度要求很高，对储存条件要求较高。在这些制剂中，由于相应的组合物中含有聚氧乙 烯失水山梨醇脂肪酸酯或十二烷基硫酸钠，但作为组分，会影响组合物的储存稳定性 使得杂质含量增加。尚无文献报道溶出效果更好的、稳定的双醋瑞因片剂、分散片和 硬胶囊。
发明内容
本发明所涉及的是具有优良溶出性能的、稳定的双醋瑞因组合物及其制备和用途。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，包括双醋瑞因和药学上可接受的辅料，药 学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂、甜味剂、粘合剂中的一 种或数种，崩解剂为羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠(其中一个品 牌称为速崩王)、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一 种或数种；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000 的一种或数种；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、预胶化淀粉、淀粉、明胶、阿拉伯胶中的一种或数种，粘合剂可以由水或乙醇 或者两者混合物为溶剂。甜味剂可以是阿斯巴坦、糖精钠、甜叶菊素、木糖醇、山梨 醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖中的一种或数种。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数可以 含有双醋瑞因1份，淀粉的量为0.2-3份，羧甲基淀粉钠为0.03-0. 2份、聚乙二醇 2000-8000为0. 01-0. 2份。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数可以 含有双醋瑞因1份> 微晶纤维素的量为0.2-3份，交联聚乙烯吡咯烷酮或瓜尔树胶 或低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠的一种或几种为0. 03-0. 2份、硬脂酸锌或聚乙 二醇2000-8000为0. 01-0. 2份。具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数可以 含有双醋瑞因1份，淀粉的量为0-3份，微晶纤维素的量为0-3份，羧甲基淀粉钠 为0. 03-0. 2份、聚乙二醇2000-8000为0. 01-0. 2份。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数可以 含有双醋瑞因1份，微晶纤维素的量为0.2-3份，交联聚乙烯吡咯烷酮或瓜尔树胶 或低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠的一种或几种为0.03-0.2份、阿斯巴坦为 0. 01-0. 2份、硬脂酸锌或聚乙二醇2000-8000为0. 01-0. 2份。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数可以 含有:双醋瑞因1份，淀粉和微晶纤维素的量分别为0. 2-3份，羧甲基淀粉钠为0. 03-0. 2 份、阿斯巴坦为0.01-0. 2份、微粉硅胶或聚乙二醇2000-8000为0.01-0.2份。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物制备方法，方法是将双醋瑞因、药学上可 接受的辅料，淀粉、微晶纤维素、崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲 基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或 数种、润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一 种或数种，甜味剂如阿斯巴坦、糖精钠、甜叶菊素、木糖醇、山梨醇、木糖、乳糖、 甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖中的一种或数种，分别过100 200目筛，将过筛后的双醋 瑞因和辅料混合均匀，以5-10%粘合剂制成软材，过14 24目筛制粒，40 8(TC干燥， 过14 24目筛整粒，加崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚 乙二醇2000-8000的一种或数种，混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检 验，得成品。
具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其用途在于在用于制备治疗骨关节炎、 肾炎、肾小球肾炎的药物中的应用。
本发明获得的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，令人惊奇的是，从溶出速度 分析，其中所得的实施例1的双醋瑞因片在10分钟溶出到达78.8%，而进口的双醋瑞因 胶囊在10分钟溶出只有58.8%， 30分钟溶出才到79.0%，即后者需要到第30分钟才能产 生与片剂相近的溶出效果，由此可见，双醋瑞因片比进口的双醋瑞因胶囊更易快速进 入血液循环系统并达到有效治疗浓度，具有较为明显的临床优势。
其中所得的实施例2的双醋瑞因分散片，从溶出速度分析，在10分钟溶出已达 82.1%，而进口的双醋瑞因胶囊在10分钟溶出只有58.8%， 30分钟溶出才到79.0%，即 后者需要到第30分钟才能产生与片剂相近的溶出效果，由此可见，双醋瑞因片比进口 的双醋瑞因胶囊更易快速进入血液循环系统并达到有效治疗浓度，具有较为明显的临 床优势。
取铝塑包装的自制双醋瑞因片(实施例l)和双醋瑞因分散片(实施例6)，露置于 温度为4(TC土2。C、相对湿度为75%±5%条件下试验6个月，分别于试验l、 2、 3、 6个 月末取样检査质量。检测方法为HPLC法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水(醋 酸调节pH至2.5)-甲醇(40: 60)为流动相，检测波长为254nm。
溶出度测定照中国药典2005年版二部附录XC第二法，依法检査，以1%吐温80水溶 液1000ml为溶出介质，在37.0士0，5'C，转速为100转/分条件下，分别于试验5、 10、 15、 20、 30、 45min时取样液2ml (立即补加37.0±0.5。C的l^吐温80水溶液2ml)，滤 过，收集。量取含量项下对照品溶液与供试品溶液各20ul，照含量测定项下的方法测 定，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。
铝塑包装的本发明的双醋瑞因片(实施例l)和双醋瑞因分散片(实施例6)，经加 速试验6个Jj，性状、含站、有关物质及溶出度均无明M变化符合规定。表3配伍试验结果
实施例1 含十二烷基硫酸钠的双醋瑞因片 含吐温的双醋瑞因片
时间 (天)含量 (标示量％)有关物质(％)
099. 70. 63
1099.70. 67
099.40. 70
1099.60. 98
099.90. 66
1099.90. 93
制普通片、分散片和自制胶囊与安必丁 (双醋瑞因胶囊，批号为218)累积溶出百 分率测定结果列于表4、 5、 6，结果表明，制普通片、分散片和自制胶囊与市售胶囊比 较，溶出百分率相近，且溶出速率明显较快。
表4自制片与安必丁累积溶出百分率比较试验结果(标示量％)时间(min)5 10 15 20 3045
自制片 安必丁65.1 78.8 82.3 86.0 87.4 35.6 58.8 67.0 71.7 79.085.8 86.4
表5分散片与安必丁累积溶出百分率比较试验结果(标示量％)时间(min)5 10 15 20 3045
自制片 安必丁73.3 82.1 85.5 86.2 87.7 35.6 58.8 67.0 71.7 79.090.3 86.4
表6自制胶囊与安必丁累积溶出百分率比较试验结果(标不量％)时间(min)5 10 15 20 3045
自制片 安必T64.5 79.7 84.3 85.6 86.8 35.6 58.8 67.0 71.7 79.089.5 86.4
表l加速试验结果
含量有关物质溶出度
(标示量％)(%)(标示量％)
100. 40. 7885.6
99.60. 7687.3
100.20.8186.5
99. 50.8185.9
99.80. 8785. 7
表2加速试验结果
含量有关物分散溶出度
(标示量％)均匀性(标示量％)
99.60. 6386.3
99. 70. 77符合规定90. 1
99.40. 86符合规定88.6
99.61.01符合规定89.3
99.91. 12符合规定88' 5
状
性
一片片片片片一
一色色色色色一
+_B- As- ， lie-一
一间
月一
状
性
片片片片片
色色色色色
黄黄黄黄黄
7
月
6本发明的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，适用于制备预防和治疗骨关节炎、 肾炎、肾小球肾炎、牛皮癣以及白介素-l抑制剂等的药物中的应用。
用量用法一般情况下，于成人，取本发明药物0.025 0.2g (双醋瑞因)，口服， 每日1 2次，儿童减半量以上使用。
具体实施例方式
实施例1取双醋瑞因50g、淀粉15g、微晶纤维素30g、羧甲基淀粉钠5g和聚乙 二醇6000 lg，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、淀粉、微晶纤维素、羧 甲基淀粉钠，混合均匀，以5%聚维酮K-30的乙醇水液制成软材，过20目筛制粒，45 60。C干燥，过20目筛整粒，加聚乙二醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。
实施例2取双醋瑞因50g、微晶纤维素45g、羧甲基淀粉钠lg、交联聚乙烯吡咯 垸酮5g和聚乙二醇4000 1g，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、淀粉、微 晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀，以5X聚维酮K-30的乙醇水液(50%)制成 软材，过18目筛制粒，45 6(TC干燥，过14目筛整粒，加聚乙二醇4000，混合均匀， 测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。
实施例3取双醋瑞因50g、淀粉20g、微晶纤维素25g、低取代羟丙棊纤维素3g、 羧甲基淀粉钠2g和聚乙二醇6000 lg，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、 淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、混合均匀，以5X聚维酮K-30的乙醇水液 (50%)制成软材，过24目筛制粒，45 60'C干燥，过24目筛整粒，加聚乙二醇6000， 混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。
实施例4取双醋瑞因50g、淀粉31g、微晶纤维素14g、羧甲基淀粉钠5g、微粉硅 胶0.5g、聚乙二醇6000 1g，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、淀粉、微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，以5%羟丙基甲基纤维素的乙醇水液(50%)制成 软材，过18目筛制粒，45 6(TC干燥，过14目筛整粒，加微粉硅胶和聚乙二醇6000， 混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。
实施例5取双醋瑞因50g、淀粉45g、羧甲基淀粉钠5g和聚乙二醇6000 lg,分 别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，以5% 羟丙基甲基纤维素的乙醇水液(50%)制成软材，过14 30目筛制粒，45 6(TC干燥， 过14 30目筛整粒，加聚乙二醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf, 包装、检验，得成品。
实施例6取双醋瑞因50g、微晶纤维素45g、阿司帕坦lg、羧甲基淀粉钠5g和 聚乙二醇6000 lg，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、微晶纤维素、阿司 帕坦、羧甲基淀粉钠3g，混合均匀，以5%聚维酮K-30的乙醇水液(50%)制成软材， 过14 30目筛制粒，45 6(TC干燥，过14 30目筛整粒，加剩余的羧甲基淀粉钠和 聚乙二醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。
实施例7取双醋瑞因50g、微晶纤维素42g、阿司帕坦lg、羧甲基淀粉钠5g和聚 乙二醇6000 lg，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、微晶纤维素、阿司帕 坦、羧甲基淀粉钠3g，混合均匀，以5X聚维酮K-30的乙醇水液(50%)制成软材，过 14 30目筛制粒，45 60X:干燥，过14 30目筛整粒，加羧甲基淀粉钠2g和聚乙二 醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成品。实施例8取双醋瑞因50g、微晶纤维素30g、淀粉12g、三氯蔗糖0.5g、交联聚乙 烯吡咯烷酮8g和聚乙二醇6000 1g，分别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、微 晶纤维素、淀粉、阿司帕坦、交联聚乙烯卩比咯烷酮，混合均匀，以5%聚维酮1(-30的 乙醇水液(50%)制成软材，过14 30目筛制粒，45 60。C干燥，过14 30目筛整粒， 加聚乙二醇6000，混合均匀，测颗粒含量，压片，硬度5 7kgf，包装、检验，得成 品。
实施例9取双醋瑞因50g、淀粉45g、羧甲基淀粉钠5g和聚乙二醇6000 lg，分 别过100 200目筛，取过筛后的双醋瑞因、淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀，以6% 预胶化淀粉的乙醇水液(50%)制成软材，过14 30目筛制粒，45 60r干燥，过14 30目筛整粒，加聚乙二醇6000,混合均匀，测颗粒含量，装胶囊，包装、检验，得成
1=1
叩o
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明范围和精神，本发 明并不限于上述实施例。
权利要求
1、具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，包括双醋瑞因和药学上可接受的辅料，药学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、崩解剂、润滑剂、甜味剂、粘合剂中的一种或数种。
2、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于 崩解剂为羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种。
3、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种 或数种。
4、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于 具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数为双醋瑞因1份，淀粉的量为0.2-3份，羧甲基淀粉钠为0.03-0.2份、聚乙二醇 2000-8000为0. 01-0. 2份。
5、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数为双醋瑞因1份，微晶纤维素的量为0. 2-3份，交联聚乙烯吡咯烷酮或瓜尔树胶或 低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠的一种或几种为0. 03-0. 2份、硬脂酸锌或 聚乙二醇2000-8000为0. 01-0. 2份。
6、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数为双醋瑞因1份，淀粉的量为0-3份，微晶纤维素的量为0-3份，乳糖的量为0-3 份，羧甲基淀粉钠为0.03-0. 2份、聚乙二醇2000-8000为0.01-0.2份。
7、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于 具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数为 双醋瑞因1份，微晶纤维素的量为0. 2-3份，交联聚乙烯吡咯烷酮或瓜尔树胶或 低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠的一种或几种为0. 03-0. 2份、阿斯巴坦为 0. 01-0. 2份、硬脂酸锌或聚乙二醇2000-8000为0. 01-0. 2份。
8、 根据权利要求l所述的具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，其特征在于具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物中，除粘合剂外，不同组分的重量份数为双醋瑞因1份，淀粉和微晶纤维素的量分别为0.2-3份，羧甲基淀粉钠为 0.03-0.2份、阿斯巴坦为0.01-0.2份、微粉硅胶或聚乙二醇2000-8000为 0.01-0.2份。
9、 具,优良溶出性能的双醋瑞因组合物制备方法，其特征在于，制备方法选自 方法aI將双醋瑞因、药学上可接受的辅料，淀粉、微晶纤维素、崩解剂如羟丙 基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡 咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种、润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸锌、 "微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇2000-8000的一种或数种，分别过100 200目筛， 将过筛后的双醋瑞因、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混合均匀，以5-10 %粘合剂制成软材，过14-24目筛制粒，40 80。C干燥，过14-24目筛整粒，加 羧甲基淀粉钠和聚乙二醇2000-8000，混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊， 包装、检验，得成品；或者方法B:将双醋瑞因、药学上可接受的辅料，淀粉、微晶纤维素、崩解剂如羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚乙 烯吡咯烷酮、瓜尔树胶、甲基纤维素的一种或数种、润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸 锌、微粉硅胶、滑石粉、聚&二醇2000-8000的一种或数种，甜味剂如阿斯巴坦、 糖精钠、甜叶菊素、木糖醉、山梨醇、木糖、乳糖、甘草甜素、蔗糖、三氯蔗糖 中的一种或数种，分别过100 200目筛，将过筛后的双醋瑞因和辅料混合均匀， 以5-10%粘合剂制成软材，过14 24目筛制粒，40 8(TC干燥，过14 24目 筛整粒，加崩解剂和润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇 2000-8000的一种或数种，混合均匀，测颗粒含量，压片或装胶囊，包装、检验， 得成品。
10、具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物，在用于制备预防和治疗骨关节炎、肾 炎、肾小球肾炎、牛皮癣以及白介素-l抑制剂的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有优良溶出性能的双醋瑞因组合物及其制备和用途，组合物包括双醋瑞因和药学上可接受的辅料，药学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、崩解剂、润滑剂、甜味剂、粘合剂中的一种或数种；该组合物比进口的双醋瑞因胶囊更易快速进入血液循环系统，并具有较好的存储稳定性，适用于制备预防和治疗骨关节炎、肾炎、肾小球肾炎、牛皮癣以及白介素-1抑制剂的药物中的应用。
文档编号A61K47/38GK101537002SQ20091006177
公开日2009年9月23日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者力 刘, 珍 刘, 莹 吕, 吴志刚, 静 戴, 祺 陈 申请人:安士制药(中山)有限公司