专利名称：(sba-15)-尼莫地平药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种纳米药物及其制备方法，属于无机功能材料及精细化工制造和生物制药 技术领域。
背景技术：
SBA-15分子筛是采用三嵌段共聚物为模板剂于酸性合成体系中制备的介孔材料，其孔径 尺寸在4.6 30.0nm范围内，是目前孔径最大的分子筛材料，孔体积可达0.85cmVg以上，热稳 定性和水热稳定性好，利于组装操作，并且，在SBA-15分子筛内、外表面存在大量硅羟基， 使得SBA-15分子筛具有良好的吸附性。
尼莫地平是一种治疗心脏病的口服药物。现有方法是将尼莫地平掺入常规配料制成片剂。 药物在人体内与人体直接大剂量接触且迅速释放。
将药物装入介孔材料介孔中，能够避免药物与人体的直接大剂量接触和实现药物的缓释。 在《Journal of Materials Chemistry》2006年第16期上刊登了一篇由Juan等人撰写的题为 "Functionalization of mesoporous materials with long alkyl chains as a strategy for controlling drug delivery pattern"的论文，该文献公开了一项采用液相移植法将大环内酯类抗生素药物组装到 了SBA-15分子筛介孔中的技术方案，该方案是将处理后的SBA-15分子筛浸泡在大环内酯类抗 生素药物水溶液中，室温下搅拌3天，将产物过滤，在室温下干燥，获得产物。
发明内容
现有尼莫地平片剂存在的问题是存在尼莫地平药物对人体的刺激，尼莫地平药物利用程 度低。而现有将SBA-15分子筛作为药物载体的技术尚未应用到尼莫地平药物上来，并且，该 技术在将大环内酯类抗生素药物组装到了SBA-15分子筛介孔中的同时，SBA-15分子筛外表面 的硅羟基也吸附了大量大环内酯类抗生素药物，这部分药物同人体直接接触并迅速释放。为 了实现尼莫地平药物与SBA-15分子筛的结合，获得(SBA-15)-尼莫地平药物，同时，降低 药物在SBA-15分子筛外表面的吸附量，我们发明了一种(SBA-15)-尼莫地平药物及其制备 方法。 '
本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物是这样实现的，其组成包括SBA-15分子筛和尼莫地 平药物，其特征在于，尼莫地平药物分布在SBA-15分子筛介孔中。
本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物制备方法是这样实现的，采用液相移植法将尼莫地平药物组装到SBA-15分子筛介孔中，其特征在于，在将尼莫地平药物组装到SBA-15分子筛介 孔中之前，首先，对SBA-15分子筛外表面进行硅烷化处理；其次，煅烧经过硅烷化处理的 SBA-15分子筛。
上述关于产品的方案其技术效果在于获得了一种以SBA-15分子筛为载体的尼莫地平药 物，即(SBA-15)-尼莫地平药物。主体是SBA-15分子筛，客体是尼莫地平药物，产物是 SBA-15分子筛与尼莫地平药物的复合物，并且，尼莫地平药物主要分布在SBA-15分子筛介 孔内，仍保持高度有序的一维结构。由于SBA-15分子筛介孔孔径尺寸在纳米数量级范围内， 孔体积大，尼莫地平药物被大量组装到介孔中，避免与人体的直接接触，并且，药物得以缓 慢释放。
上述关于方法的方案的技术效果在于，在硅烷化处理过程中有机官能团CH3—或者C6H5 一取代了 SBA-15分子筛外表面上的硅羟基。在煅烧过程中SBA-15分子筛外表面上的有机官 能团CH3—或者C6Hs—全部被氧化，从SBA-15分子筛外表面上脱离，同时脱掉模板。由于 煅烧是在硅垸化处理过程之后进行，在硅垸化处理过程中模板剂阻断有机官能团CH3—或者 CsHs—在SBA-15分子筛内表面也就是介孔表面对硅羟基的取代，从而使得这部分硅羟基得 以如数保存下来，在煅烧过程中脱掉模板后，在采用液相移植法向SBA-15分子筛介孔组装 客体的过程中，SBA-15分子筛介孔能够大量组装尼莫地平药物。实际上绝大部分尼莫地平药 物被组装到SBA-15分子筛介孔内，而嫁接在SBA-15分子筛的外表面上的尼莫地平药物比例 很小。
采用经三甲基氯硅烷处理的SBA-15分子筛制备的(SBA-15)-尼莫地平药物简称TSN， 测试结果由曲线a表示；采用经三甲氧基硅烷处理的SBA-15分子筛制备的(SBA-15)-尼莫 地平药物简称PSN，测试结果由曲线b表示；采用未经硅垸化处理的SBA-15分子筛制备的 (SBA-15)-尼莫地平药物简称SN，测试结果由曲线c表示；SBA-15分子筛的测试结果由曲 线d表示；尼莫地平药物的测试结果由曲线e表示。
图1是TSN、 PSN、 SN和SBA-15分子筛的小角XRD (X-射线衍射)谱图。图2是TSN、 PSN、 SN和尼莫地平药物的大角XRD谱图。图3是TSN、 PSN、 SN和SBA-15分子筛的低 温氮气(N2)吸附-解吸附等温线图。图中标o的曲线是解吸附曲线，标*的曲线是吸附曲线。 图4是TSN、 PSN和SN在模拟体液中的释放曲线图，该图兼做摘要附图。图中标國的曲线是 TSN的释放曲线，标.的曲线是PSN的释放曲线，标A的曲线是SN的释放曲线。
具体实施例方式
本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物是这样实现的，其组成包括SBA-15分子筛和尼莫地平药物，其特征在于，尼莫地平药物分布在SBA-15分子筛介孔中。
本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物制备方法是这样实现的，首先，对SBA-15分子筛外 表面进行硅烷化处理。将0.5888八-15分子筛置于501111烧杯中，加入15ml浓度为l。/。(v/v)的三甲 基氯硅烷无水乙醇溶液，在室温下搅拌24小时，过滤得到经三甲基氯硅烷处理的SBA-15分子 筛，再用无水乙醇洗涤，去除未反应的附着在SBA-15分子筛上的三甲基氯硅烷，在室温下干 燥。其次，煅烧经过硅烷化处理的SBA-15分子筛。煅烧温度为550ec，煅烧时间为24h，去除 模板，随炉冷却到室温，得到白色粉末状经硅垸化处理并去除模板的SBA-15分子筛。第三， 采用液相移植法将尼莫地平药物组装到SBA-15分子筛介孔中。将经硅烷化处理并去除模板的 SBA-15分子筛加入到尼莫地平饱和无水乙醇溶液中，在室温下搅拌2"8小时，滤出(SBA-15) -尼莫地平药物，用无水乙醇清洗，干燥，得到淡黄色粉末状产物TSN。
本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物制备方法或者釆用苯基三甲氧基硅垸对38八-15分子 筛外表面进行硅烷化处理，其他制备方案与上段所述相同。获得的最终产物PSN。
所述具体实施方式
的技术效果能够从测试结果中看出。见图1所示，曲线(1在0 2°区间有 4个衍射峰，分别对应于(100)、 (110)、 (200)和(210)晶面衍射，证明被测物是SBA—15 分子筛。曲线a、 b、 c在同样区间出现相应的三个衍射峰，表明SBA-15分子筛与尼莫地平药 物的复合物即(SBA-15)-尼莫地平药物的小角度峰属于典型的一维线性88八-15分子筛结构 的峰，而且强度很高，说明SBA-15分子筛引入尼莫地平药物后，所得到的复合物有序度仍然 很高，SBA-15分子筛骨架仍然保持完好，SBA-15分子筛介孔是尼莫地平药物引入的主要位置。 见图2所示，由曲线a、 b可知，所制备(SBA-15)-尼莫地平药物并未出现与曲线e对应的尼莫 地平药物的特征峰，说明尼莫地平药物已经进入SBA-15分子筛的介孔中。然而，由曲线c可 知，采用未经硅烷化处理的SBA-15分子筛制备的(SBA-15)-尼莫地平药物出现了部分但强 度较低的与曲线e对应的特征峰，说明在SBA-15分子筛外表面吸附了一定量的尼莫地平药物。 釆用化学分析法测定所制备的(SBA-15)-尼莫地平药物中的尼莫地平药物含量，TSN、 PSN 中尼莫地平药物的含量分别为8.65 wt%、 8.98 wt%。见图3所示，图中曲线a、 b、 c、 d表明SBA-15 分子筛和(SBA-15)-尼莫地平药物都呈典型的IV型等温线，说明它们都是一种介孔材料。 氮气吸附-解吸附的实验结果表明，与SBA-15分子筛相比，采用经三甲基氯硅垸或者苯基三甲 氧基硅烷进行硅烷化处理的SBA-15分子筛为载体所制备的(SBA-15)-尼莫地平药物平均介 孔直径从8.14nm分别减小到了6.09 nm和6.37 nm; BET比表面积从594.7 n^.g"分别减小到381.5 m2.g"和411.2m2.g";介孔体积从1.059 cm3.^分别减小到0.581 cm3.g"和0.655 cmlg-L由此 可知尼莫地平药物作为客体材料已经组装到SBA-15分子筛介孔中'，而且，SBA-15分子筛骨架 仍然存在。见图4所示，三条释放曲线表明SBA-15分子筛介孔中的尼莫地平药物在模拟体液中的缓释情况。从这个测试结果可以看出，TSN、 PSN和SN都是在12h 13h之后，尼莫地平 药物的释放率达到50%，都是在24 h 25 h后，尼莫地平药物释放率达到100%，释放十分缓 慢。TSN在12h时，尼莫地平药物释放率为48.5%，在13h时，释放率为53.6%，在24h时，释 放率为99.7%。 PSN在12h时，尼莫地平药物释放率为47.5%，在13h时，释放率为51.4%，在 24h时，释放率为99.1%。 SN在13h时，尼莫地平药物释放率为43.2%，在14h时，释放率为 53.3%,在24h时，释放率为96.6%。从三条释放曲线可以看到，在尼莫地平药物释放的最初 l小时内，TSN、 PSN和SN的释放曲线都十分陡峭，这说^Q，在这段时间内，尼莫地平药物释 放速度变化非常快，这是因为均匀分散在SBA-15分子筛外表面上及介孔口处的尼莫地平药物 在刚刚和模拟体液接触时，便开始溶解和释放，由于这部分尼莫地平药物和模拟体液接触面 积较大，所以溶解和释放速度变化较快。SN与TSN、 PSN相比，其最初l小时内的释放速度要 大很多，说明SN中的SBA-15分子筛外表面上分布的尼莫地平药物量大，说明在组装尼莫地平 药物前，先对SBA-15分子筛外表面进行硅烷化处理，可以减少尼莫地平药物在SBA-15分子筛 外表面上的嫁接量，从而可以使尼莫地平药物释放更加均匀和平缓。l小时后，TSN、 PSN和 SN的尼莫地平药物释放速度都开始下降，而且释放速度变化十分平缓，直到完全释放。
权利要求
1、一种(SBA-15)-尼莫地平药物，其组成包括SBA-15分子筛和尼莫地平药物，其特征在于，尼莫地平药物分布在SBA-15分子筛介孔中。
2、 一种权利要求l所述(SBA-15)-尼莫地平药物的制备方法，采用液相移植法将尼莫 地平药物组装到SBA-15分子筛介孔中，其特征在于，在将尼莫地平药物组装到SBA-15分子 筛介孔中之前，首先，对SBA-15分子筛外表面进行硅烷化处理；其次，煅烧经过硅烷化处 理的SBA-15分子筛。
3、 根据权利要求2所述的(SBA-15)-尼莫地平药物制备方法，其特征在于，采用三甲 基氯硅烷或者苯基三甲氧基硅烷对SBA-15分子筛外表面进行硅烷化处理。
全文摘要
(SBA-15)-尼莫地平药物及其制备方法属于无机功能材料及精细化工制造和生物制药技术领域。现有尼莫地平片剂存在对人体的刺激，尼莫地平药物利用程度低。而现有将SBA-15分子筛作为药物载体的技术尚未应用到尼莫地平药物上来。本发明之(SBA-15)-尼莫地平药物中的尼莫地平药物分布在SBA-15分子筛介孔中。(SBA-15)-尼莫地平药物制备方法是对SBA-15分子筛外表面进行硅烷化处理；煅烧经过硅烷化处理的SBA-15分子筛；采用液相移植法将尼莫地平药物组装到SBA-15分子筛介孔中。本发明应用于生物制药技术领域。
文档编号A61K31/4422GK101543493SQ20091006689
公开日2009年9月30日 申请日期2009年5月4日 优先权日2009年5月4日
发明者辉 于, 翟庆洲 申请人:长春理工大学