专利名称：一种用于治疗痛风的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，涉及非布司他晶体与丙磺舒组成的药物组合物， 以及该组合物在治疗急性和慢性痛风药物方面的应用。
背景技术：
痛风是一组遗传性或获得性尿酸代谢失调的疾病。痛风的病因是尿酸代谢异常， 导致血尿酸过高。尿酸是人体内嘌呤类化合物分解代谢的最终产物，尿酸生成增多或肾脏 排尿酸减少，血尿酸均可增高。因此，目前治疗痛风的药物主要有两大类药物(1)减少尿酸生成的药物，如别嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它们是通过抑制 黄嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成减少，从而降低血及尿中的尿酸含量。但过量服用别嘌醇 易引起患者白细胞减少或血小板减少或骨髓抑制。也有文献报道，长期服用别嘌醇还容易 引起患者发热，淋巴结肿大，肝毒性，间质性肾炎及过敏性血管炎等。相对于别嘌醇，非布司 他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上主要用于治疗尿酸过高症(痛风)。非布司他不同 于别嘌醇的重要之处是其对黄嘌呤氧化酶有特异性抑制作用，而别嘌醇只是竞争性抑制。 但也有文献资料显示，服用大剂量的非布司他对肝功能有明显的损害作用。(2)促尿酸排泄剂的药物，例如丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮 (sulfinpyrazone)等等，但它们都具有不同程度的副作用和毒性，特别是丙磺舒，治疗初期 可使痛风发作加重，可能是由于尿酸盐由关节移出所致。当以较大剂量使用时易出现胃肠 道反应，皮肤过敏反应，血液系统的副作用，如白细胞减少、血小板减少及溶血性贫血等，对 患者人体造成伤害。
发明内容
本发明人于2008年8月26日申请了(申请号200810054282. 8)用于治疗高尿 酸血症的药物组合物发明专利，随着研究的进一步深入，通过动物实验，本发明人惊奇地发 现非布司他晶体与丙磺舒以1 10 200的比例组成药物组合物具有意想不到的协同 作用，特别是所采用的非布司他晶体，其溶出度完全且均勻，不同粒径非布司他晶体所制得 的制剂溶出曲线一致，这样使其组合物制成的制剂给药后生物利用度高，疗效更好，出现个 体差异的几率降低的更低。另外非布司他晶体与丙磺舒的组合物其以比它们单用低很多的 剂量使用即可快速而明显地降低血清中的尿酸浓度，实验结果表明非布司他晶体与丙磺 舒复方配比在1 3-200之间产生明显的抗尿酸作用，二药之间具有一定的相加和协同作 用；1 10 200之间具有协同作用，1 33. 3时抑制作用比同剂量它们单独使用的总合 提高了 150%以上，1 100时抑制作用提高了 100%以上，1 200时抑制作用提高了接近 90%，提示这种药物组合物特别适合用于治疗急性和慢性痛风。鉴于此，本发明完成了如下 的技术工作本发明的一个目的是提供一种用于治疗痛风的药物组合物。本发明的另一目的是提供该药物组合物在制备治疗急性和慢性痛风药物中的应
本发明提供的药物组合物是由非布司他晶体和丙磺舒及药学上可接受的药用 载体组成；其中非布司他晶体丙磺舒可接受的药用载体的重量份数比是1 10 200 0.05 100。其中的非布司他晶体为单斜晶系，其空间群为P2(l)，晶胞参数为a = 4. 7179(9) A’b = 17. 813(4) A，c = 10. 690(2) Α, α = Y = 90° ,β = 99. 20(3) °，晶胞 体积为886.8(3) A3。本发明一个优选的实例，非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 20 100。本发明另一个优选的实例，非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 30 75。本发明另一个优选的实例，非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 33.3。本发明所述非布司他晶体的制备方法是取非布司他2克，60ml 95%乙醇热溶， 降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥，得到非布司他晶体1.94克，收率85%，然后进行 SXRD和X射线粉末衍射测定。本申请人已于2009年4月22目申请了非布司他及其药物组 合物(申请号=200910068558. 2)。其中对非布司他晶体及其制备方法，有过详细的表述，在 此作为参考文献一并引入本发明。本发明的药物组合物包括各种口服的固体制剂，注射剂。优选将活性成分与任何 一种或几种药学上可接受的载体充分混合制成口服的固体制剂。优选的口服固体制剂是各 种片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂。其中的注射剂为注射针剂或冻干粉针。本发明的药物组合物中可药用载体是制药上常用的赋性剂，包括填充剂，例如， 乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇或磷酸钙；粘合剂例如，糖浆、明胶、羟丙基甲基纤 维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG(聚乙二醇4000或6000)、淀粉或糊精；崩解剂例如，微 晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如，硬 脂酸镁；高分子骨架材料例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈 蜡、氢化植物油或丙烯酸树脂；成膜材料例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或丙 烯酸树脂等等。对于注射剂，可选用如支架剂甘露醇、甘氨酸、增溶剂丙二醇、抗氧剂焦亚硫 酸钠等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式。优选地，将本发明的药物组合物制备成单位剂量的片剂或胶囊供口服给药，每天1 次，每次1片。成人每天的给药剂量是非布司他晶体为10-50mg，优选20-40mg ；丙磺舒为 200-3000mg，优选 300_2000mg。在一个优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司 他晶体22. 9mg ；丙磺舒lOOOmg。在另一个优选实例中，本发明药物组合物制备成胶囊，成人每天1粒，每粒含非布 司他晶体40mg ；丙磺舒1500mg。在另一优选实例中，本发明药物组合物制备成片剂，成人每天1片，每片含非布司 他晶体22. 9mg ；丙磺舒800mg。本发明进一步公开了药物组合物在制备治疗急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛 风性肾病及肾结石方面的应用。下面的药理实验研究证明非布司他晶体和丙磺舒的组合 物在降低血清中尿酸浓度方面具有明显的协同作用。1实验材料1.1药品及试剂
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非布司他晶体，白色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0. 5% 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。丙磺舒，淡黄色粉末，天津泰普药品科技发展有限公司提供。临用前以0. 5%羧甲 基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液供动物灌胃给药用。尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20080516。1. 2 动物昆明种小鼠，SPF，中国医学科学院放射医学研究所实验动物中心提供，许可证号 为 SCXK 津 2005-0001。1. 3 仪器PK121R低温冷冻离心机，意大利ALC公司生产。722光栅分光光度计，上海第三分析仪器厂生产。2方法与结果2. 1对正常动物尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他晶体、丙磺舒，非布 司他晶体与丙磺舒，按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后6h，摘眼球取血 0. 5mL，室温静置Ih后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采用方差分 析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。2. 1. 1非布司他晶体与丙磺舒的协同作用正常小鼠灌胃给予非布司他晶体与丙磺舒复方配比在1 3-200之间产生明显 的抗尿酸作用，二药之间具有一定的相加和协同作用；1 10 200之间具有协同作用， 1 33. 3时抑制作用比同剂量它们单独使用的总合提高了 155.6%，1 100时抑制作用提 高了 113. 3%，1 200时抑制作用提高了 89. 2% ；经统计学分析证明1 33. 3-200之间 协同作用非常明显。结果见表1。表1不同配比的非布司他晶体与丙磺舒合用对正常小鼠血清尿酸的影响(S±S) 注1.与对照组比较(方差分析):*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。2. 2对高尿酸血症小鼠尿酸的影响小鼠禁食过夜后，按体重随机分组。给予不同剂量的非布司他晶体、丙磺舒单方， 非布司他晶体与丙磺舒按不同配比组成的复方，给药体积为20ml/kg。给药后3h，灌胃给予 次黄嘌呤1000mg/kg，并同时皮下注射氧嗪酸钾300mg/kg造成高尿酸血症模型，再过3h，摘 眼球取血0. 5ml，室温静置Ih后，3000rpm离心制备血清，取血清用试剂盒测定尿酸水平，采 用方差分析法比较不同配比的复方是否具有协同作用。2. 2. 1非布司他晶体与丙磺舒的协同作用小鼠灌胃给予非布司他与丙磺舒组成的复方，其配比在1 10 1 150之间能 明显拮抗复合造型剂引起的血清尿酸升高，具有明显的抗尿酸作用，在此配比范围内二药 合用均具有一定的相加和协同作用，经统计学分析证明1 10 1 100之间具有明显的 协同作用。结果见表2。表2不同配比的非布司他晶体与丙磺舒合用对高尿酸血症小鼠血清尿酸的影响 (x±s) 注1.与对照组比较(方差分析):*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示与单方比较(方差分析)具有协同作用。3.实验结论尿酸生成抑制药非布司他与尿酸排泄促进药丙磺舒组成复方均能抑制正常小 鼠和高尿酸血症小鼠血清尿酸。非布司他晶体与丙磺舒组成的复方在配比为1 10 1 200范围内有协同作用，在配比为1 10 1 100范围内有显著的协同作用。
具体实施例方式下述的实施例是对本发明的进一步解释而不是对本发明范围的限制。其中的丙磺 舒有市售，非布司他晶体采用实施例1的方法制备。实施例1非布司他晶体的制备取非布司他2克，60ml 95%乙醇热溶，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥，得 到非布司他晶体1.94克，收率85%，然后进行SXRD测定。结果非布司他晶体为单斜晶系， 其空间群为 P2(l)，晶胞参数为:a = 4.7179(9) A, b = 17.813(4) A，c = 10. 690(2) Α, α=Y = 90° , β = 99.20(3)。，晶胞体积为886. 8(3) Α3。详见申请号200910068558. 2 公开的制备方法。实施例2将丙磺舒1000g，非布司他晶体11.5g (相当于非布司他10g)，乳糖675g，微晶纤维 素250g，混合均勻，加入适量10 % PVP-乙醇溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀粉钠83g，硬脂 酸镁23. 5g，混勻，压片，包薄膜衣。实施例3片剂的制备将丙磺舒750g，非布司他晶体22. 9g(相当于非布司他20g)混合， 加乳糖1667g，预凝胶化淀粉390g，羟丙基纤维素15g，交联羧甲基纤维素钠63g，硬脂酸镁 31. 5g，混合均勻，纯水制粒，干燥，压片，包薄膜衣。实施例4片剂的制备将丙磺舒333g，非布司他晶体11. 4g (相当于非布司他IOg)混合，加 乳糖300g，微晶纤维素110g，混合均勻，加入适量10 %羟丙甲基纤维素溶液制粒，干燥，再 加入羧甲基淀粉钠52g，硬脂酸镁13. 5g，混勻，压片，包薄膜衣。实施例5滴丸的制备非布司他晶体22. 9g (相当于非布司他20g)；丙磺舒3000g，(l 75) 加入IOOg熔融的聚乙二醇4000中，搅拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒温条件下，滴 入液体石蜡(5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸尽液体石蜡，选粒，即得。实施例6胶囊剂的制备非布司他晶体22.9g(相当于非布司他20g)；丙磺舒750g，加糊精 200g,乳糖370g，用70%乙醇制粒，干燥，装胶囊，制成胶囊剂。实施例7注射液的制备非布司他晶体22. 9g (相当于非布司他20g)，丙磺舒400g，丙二醇 150ml，聚山梨醇35g。取非布司他晶体，丙磺舒加入到已溶解聚山梨醇和丙二醇的注射用水 中，加入药用碱调节PH值至6. 5-7. 5，使其溶解后，补注射用水至1000ml，过滤，灌封，灭菌。
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权利要求
一种用于治疗痛风的药物组合物，其特征在于，该组合物由非布司他晶体和丙磺舒及药学上可接受的药用载体组成；其中非布司他晶体∶丙磺舒∶可接受的药用载体的重量份数比是1∶10～200∶0.05～100；其中的非布司他晶体为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为a＝4.7179(9)b＝17.813(4)c＝10.690(2)α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞体积为886.8(3)F2009100693790C0000011.tif,F2009100693790C0000012.tif,F2009100693790C0000013.tif,F2009100693790C0000014.tif
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的非布司他晶体为非布司他乙醇溶剂化结晶。
3.权利要求1的药物组合物，其中非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 20 100。
4.权利要求3的药物组合物，其中非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 30 75。
5.权利要求4的药物组合物，其中非布司他晶体与丙磺舒的重量份数比为1 33.3。
6.权利要求1-5任一项的药物组合物，其中所述的药物组合物为口服制剂或注射剂。
7.权利要求6的药物组合物，其中的口服制剂为片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂；注 射剂为注射针剂或冻干粉针。
8.权利要求1-5任一项的药物组合物在制备治疗痛风药物中的应用。
9.权利要求8的应用，其中所述的痛风包括急性和慢性痛风，痛风性关节炎、痛风性 肾病及肾结石。
10.权利要求9所述的应用，其中所述药物成人每天的口服剂量是非布司他晶体 10-50mg，丙磺舒 300-2000mg。
全文摘要
本发明涉及用于治疗痛风的药物组合物，该组合物由非布司他晶体和丙磺舒及药学上可接受的药用载体组成；其中非布司他晶体∶丙磺舒∶药学上可接受的药用载体的重量份数比为1∶10～200∶0.05～100。当非布司他晶体∶丙磺舒为1∶33.3时抑制率比同剂量它们单独使用的总合提高了155.6％，1∶100时抑制率提高了113.3％。经药理实验证明，该组合物具有明显的协同作用，能快速降低血清中尿酸的浓度，显著地提高了治疗痛风的疗效，同时还大大降低了每个单组分的用药剂量，有效降低了药物的毒副作用。
文档编号A61K31/426GK101926794SQ200910069379
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月23日 优先权日2009年6月23日
发明者张殿镇, 朱红星, 赵健 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司