专利名称：：一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种了氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，采用分别制粒工艺，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致溶出度较低，能较大程度提高体外溶出度，从而提高生物利用度。
背景技术：
：高血压是世界各国最常见的心血管疾病，其患病率高达10%-20%，可导致心、脑血管以及肾脏病变，是危害人类健康的主要疾病之一。1979年1991年的10余年间，我国高血压患病率升高了25%。据世界卫生组织预测，2020年，非感染性疾病将占有我国死亡原因的79%，其中心血管病将位居首位。有报告指出，降压治疗肯定减少心血管致死、致残率，对防止卒中、冠心病、心力衰竭、肾脏疾病的进展、发展成更严重的高血压以及降低总死亡率都有显著效果，对降低冠心病发病率尤为明显。高血压主要的发病机制为各种原因引起交感肾上腺能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，导致体内小动脉强烈收縮和水钠潴留，从而引起高血压病的发生。长期高血压可能导致冠心病心绞痛，心功能不全，高血压肾病，脑中风等多种严重并发症的发生，所以，舒张全身小动脉以及排除体内过多水分是临床用药控制高血压的主要手段。目前，临床常用的抗高血压药包括利尿药；血管紧张素I转化酶抑制药及血管紧张素II受体(AT,)阻断药；(3-受体阻滞剂；钙离子拮抗药；交感神经抑制药以及扩血管药这六大类，其中利尿药(如氢氯噻嗪)、血管紧张素I转化酶抑制药(如卡托普利)及血管紧张素II受体(AT!)阻断药(如氯沙坦钾)；钙离子拮抗药(如苯磺酸氨氯地平)为目前临床上的一线用药，经过多年临床验证疗效确切，副作用少，而作为血管紧张素II受体(AT,)阻断药的代表氯沙坦钾更是其中的佼佼者，氯沙坦钾主要通过阻断血管紧张素n与AI^受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用。同时也抑制血管紧张素n引起的血管平滑肌增生、内皮功能损害、水钠潴留等作用，具有心、肾、血管保护作用。其主要的优点是降压平稳，不良反应少，尤其是没有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)较常引起的咳嗽，从而增加了它的用药依从性，而且还能促进尿酸排泄，降低血尿酸水平，经过国内外多年的临床试验和应用其疗效要好于血管紧张素I转化酶抑制药，钙离子拮抗药，且副作用也要少于上述二者。氢氯噻嗪为中效利尿药，通过抑制远曲小管近端K+-Na+-2C1共同转运载体，抑制NaCl再吸收，从而达到利尿降压的目的，氢氯噻嗪的应用历史久远，临床应用安全、有效、可靠，其主要的副作用为血尿酸水平增高。目前高血压的其主要的治疗原则为联合，个体化、长期坚持用药，以期个体血压平稳控制在正常水平上。《高血压治疗指南》中指出，联合治疗是治疗高血压的一个方向，治疗高血压的复方药物是基于临床上治疗高血压的联合用药的原则，而形成的固定配比。固定配比的复方制剂可以降低用药剂量、提高疗效、减少副作用、可以提高病人的依从性，从而可以提高高血压患者的治疗率。因而，复方制剂对高血压的群防群治具有一定意义，是需要的。就高血压用药的个体化原则而言治疗高血压的复方制剂是个体化用药原则的一种补充和延伸。控制血压的水平是降低并发症的关键，个体化用药是高血压治疗的一个基本原则。然而，就目前来说，强调个体化用药时，必须注意到个体化用药虽可以使某个病人的血压得到最好的控制，但并不能保证每个高血压患者用药都能被个体化而得到最好或较好的控制，欲使所有患者都采用个体化用药目前似乎不太现实。治疗高血压的复方药物本身是经过科学的筛选而产生，其配比对大多数高血压患者来说应具有一定的合理性。这些复方制剂为高血压治疗的联合用药提供了一种选择，为个体化用药提供了一个参考，特别是对基层医生的用药具有指导意义。因而，治疗高血压的复方药物的使用对提高血压的治疗率和控制率具有一定意义。就高血压用药的长期性而言高血压(原发)是终身性疾病，需要终身服药，这就要求看高血压药物应具备用量少，疗效确切且副作用少，临床依从性高的特点。氯沙坦钾氢氯噻嗪片为血管紧张素II受体(AT。阻断药和利尿药组成的复方制剂，其中氯沙坦钾和氢氯噻嗪分别都是临床一线用药，氯沙坦钾主要通过阻断血管紧张素II与AT!受体结合，使血管平滑肌舒张而起到降压作用，氢氯噻嗪作为中效利尿药可以排除体内过多的水分，缓解因水钠潴留所导致的血压增高，且氯沙坦钾通过抑制氢氯噻嗪对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的反向调节作用从而加强利尿剂的降压效果，而且还能促进尿酸排泄，从而可以拮抗应用氢氯噻嗪所至的血尿酸增高，另一方面氢氯噻嗪也能增加氯沙坦钾对于亚型受体的敏感性，二者作用机制不同且具有相互协同作用，这样组方可以在最小的用药量并能达到良好的降压效果，增加临床用药的顺应性。本发明制备了氯沙坦钾氢氯噻嗪片，采用特殊的工艺制备两种颗粒，明显克服已有生产工艺中采用一种颗粒制备，使得药物间相互作用，影响药物释放。因此，本发明人已努力解决与传统制剂相关的该问题，并成功开发出一种改进的口服氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物。具有较高稳定性及较高的生物利用度。
发明内容本发明的目的是提供一种口服氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物，其在提高生物利用度和高稳定性方面具有高度期望的性能特征。本发明的另一个目的是提供一种利用所述组合物制备氯沙坦钾氢氯噻嗪片的方法。根据本发明的一个方面，提供氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物，其包含(以1000片计)片芯组成组成l氯沙坦钾50g乳糖50g组成2氢氯噻嗪12.5g交联羧甲基纤维素钠10g微晶纤维素60g预胶化淀粉15g组成3硬脂酸镁lg包衣组成包衣粉(胃溶型)5g50%乙醇溶液50ml根据本发明的另一个方面，提供一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪片的方法，包括以下步骤1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；2)分别按处方量称取原辅料，备用；3)取2)中组成1和组成2的原辅料分别采用50%乙醇溶液制粒，干燥，整粒；4)将3)中制得的组成1和组成2与组成3混合均匀，压片；5)将4)制得的样品置包衣锅中，包衣，即得。本发明的优势在于工艺成熟，操作简单，适合产业化规模生产。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例l(1)处方片芯组成组成l氯沙坦钾50g乳糖50g组成212.5g10g60g15glg5g50ml交联羧甲基纤维素钠微晶纤维素预胶化淀粉组成3硬脂酸镁包衣组成包衣粉(胃溶型)50%乙醇溶液制成1000片(2)制备方法1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；2)分别按处方量称取原辅料，备用；3)取2)中组成1和组成2的原辅料分别采用50%乙醇溶液用24目筛网制粒，60'C干燥，24目筛网整粒；4)将3)中制得的组成1和组成2与组成3混合均匀，压片；5)将4)制得的样品置包衣锅中，包衣，即得。实施例2(对比例)(1)处方片芯组成氯沙坦钾50g氢氯噻嗪12.5g乳糖50g交联羧甲基纤维素钠10g微晶纤维素60g预胶化淀粉15g硬脂酸镁lg包衣组成包衣粉(胃溶型)5g50%乙醇溶液50ml制成1000片(2)制备方法1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；2)分别按处方量称取原辅料，备用；3)取2)中的原辅料采用50%乙醇溶液用24目筛网制粒，6(TC干燥，24目筛网整粒；4)将3)中制得的混合均匀，压片；5)将4)制得的样品置包衣锅中，包衣，即得。实施例1采用本发明特殊工艺进行制备，实施例2采用常规方法制备样品，比较两实施例用样品的影响因素试验及稳定性试验数据。恒温加速稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>室温留样稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由以上试验数据结果可知，采用特殊工艺制备的实施例1能较好的提高氢氯噻嗪的溶出速率，进而进一歩提高生物利用度，实施例1优于实施例2。并且有较好的稳定性。权利要求1.一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，包括氯沙坦钾和氢氯噻嗪分别和药用辅料分别制粒的片芯和薄膜衣层，其特征在于(以1000片计)片芯组成组成1氯沙坦钾50g乳糖50g组成2氢氯噻嗪12.5g交联羧甲基纤维素钠10g微晶纤维素60g预胶化淀粉15g组成3硬脂酸镁1g包衣组成包衣粉(胃溶型)5g50％乙醇溶液50ml。2.根据权利要求1所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片，其中所述的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)将氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别粉碎，过筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉，硬脂酸镁分别过筛，备用；2)分别按处方量称取原辅料，备用；3)取2)中组成1和组成2的原辅料分别采用50%乙醇溶液制粒，干燥，整粒；4)将3)中制得的组成1和组成2与组成3混合均匀，压片；5)将4)制得的样品置包衣锅中，包衣，即得。全文摘要本发明涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪片及其制备方法，所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪片包括片芯和薄膜衣层，其特征在于，所述片芯以了氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可用药用辅料组成，所述药用辅料为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉。采用分别制粒工艺混合均匀后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度，能较大程度提高体外溶出度，从而提高生物利用度。文档编号A61K31/549GK101632678SQ20091007030公开日2010年1月27日申请日期2009年9月1日优先权日2009年9月1日发明者洁严,欣黄申请人:洁严