专利名称：一种硫酸链霉素白蛋白微球及制备方法
技术领域：
本发明属于兽用药物领域，尤其涉及一种主要用于防治革兰氏阴性菌感染的硫酸 链霉素白蛋白微球的制备方法。
背景技术：
微球制剂有明显的控释作用，可延长药物作用时间、提高生物利用度、降低不良反 应。药物达到靶向目的时可克服有机体内的许多生物屏障，如血脑屏障、真皮、网状内皮系 统和病原体本身的生物膜系统。其作用机理分为(1)微球静脉给药的靶向效应微球悬浮 液经静注后，首先将与肺部毛细血管网接触，而肺部毛细血管网的直径为一般为3 llum， 因此大于3um的微球将被肺有效地截获。现已证实，大小合适的微球体系静注后能产生可 靠的肺部靶向作用，而且相当安全。能穿过毛细血管网的微小颗粒，静注后在体内的分布将 不同于大颗粒微球，众所周知，网状内皮系统能迅速捕获血循环中的外源性颗粒，因此直径 小于3um的微球静注后，主要集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织。这种靶向有益的一 面是利用它治疗肝、脾寄生虫、真菌感染和酶缺乏症常能取得较为满意的疗效。( 微球制 剂的非靶向给药微球体系除用于靶向目的外，还经常用于系统给药。根据药物的特性，可 选择不同的给药途径，微球制剂的非靶向给药形式有粘膜给药、口腔给药和肌肉注射等。微 球的粘膜给药除胃肠道粘膜外，其它如眼、口腔、舌下、鼻腔等部位的粘膜吸收药物后，都有 直接进人循环系统，，避免肝脏首过效应的优点。现在研究较多的是微球鼻腔给药。鼻粘膜 因其表面有大量的微绒毛存在，表面积较大，有利于药物吸收，不利因素是鼻腔对异物清除 很快，液体和固体粉末在其中滞留半衰期仅为15min。因此增加药物吸收的关键之一，是增 加药物在鼻粘膜的滞留时间。微球的口服给药可制成片剂、胶囊剂等供口服，以提高所含药 物的生物利用度，微球制剂口服给药后增加药物的生物利用度，其机制是防止了胃肠道中 酶类与药物的接触。由于球材种类不断增加，选择不同聚合物单体以适当比例混合，制得的 微球在体内代谢时间符合实验设计，且吸收完全。其次，给药方式种类较多，现在可采用肌 注、皮下植人、子宫内植人等方式。再者就是包裹的药物越来越多，有抗癌药、促甲状腺素释 放激素、抗病毒药、疫苗等。这些主动靶向微球体系，现在正越来越受到国内外药剂学工作 者的重视。链霉素(str印tomycin)是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子SC21H39N7012。1943年 美国S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。 它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。此外链霉素对许多革兰阴性杆 菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、布鲁菌属、巴斯 德杆菌属等也具有较强抗菌作用；脑膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌亦对本品敏感，链霉素主要 与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。从而从而起到强效杀菌或抑菌作 用。链霉素也常与四环素或氯霉素合用来治疗兔热症、鼠疫、严重布氏杆菌病和鼻疽病，效 果明显。本发明所述的硫酸链霉素白蛋白微球几乎适用于各种方式的给药途径，可采用静 脉注射、肌肉注射、口服、粘膜给药、皮内植人和关节腔内给药等。微球制剂有明显的控释作3用，可延长药物作用时间、提高生物利用度、降低不良反应。
权利要求
1.一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于本制剂是以硫酸链霉素主药，并加以适当 的药物辅料，经微球化制成的粉末状微球。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于硫酸链霉素含量为 0. 1 50% (W/V)，优选 5. 0% (W/V)。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于药用辅料包括混合 溶媒、分散剂、主药载体、防腐剂和抗氧化剂。
4.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于药用辅料中的 混合溶媒包括氯仿、甲苯、饱和戊二醛的甲苯溶液、2%甘氨酸水溶液、丙酮、无水乙醇及其 部分溶媒的混合液。
5.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于药用辅料中的 分散剂包括三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素衍生物、聚丙烯酰胺、脂肪 酸聚乙二醇酯，优选为十二烷基硫酸钠，用量为0.01% 0. 1% (W/V)，最佳用量为0.05% (W/V)。
6.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于主药载体包括 卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白、豆白蛋白，优选为卵白蛋白，用量为 0. 01-50. 0% (W/V)，最佳用量为 2. 5% (W/V)。
7.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于防腐剂包括 苯甲酸钠、山梨酸钾、苯酚等，优选为山梨酸钾，用量为0.01 2. 5% (W/V)，最佳用量为 0. 05% (W/V) ο
8.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于药用辅料中抗 氧化剂包括无水亚硫酸钠、无水亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、维生 素E，优选为维生素C，用量为0. 1 2. 5% (W/V)，最佳用量为0.5% (W/V)。
9.根据权利要求1或3所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于它包括以下步骤(1)先将分散剂溶入氯仿-甲苯(1 1)的混合溶剂中溶解，得溶液A。(2)取白蛋白溶于适量水中，再依次加入硫酸链霉素、抗氧化剂和防腐剂，搅拌溶解得 溶液B。(3)将溶液B逐滴加入溶液A中，边滴边搅拌，用液体快速混合器混合2.证后将溶液通 过高压均质机进行分散和微粉化，选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要 过高。得到溶液C。(4)向溶液C中加入适量戊二醛饱和的甲苯溶液，旋转胶联固化5h，离心后弃去上清 液，加入2%甘氨酸水溶液适量，搅拌旋转lh，离心弃去上清液，依次加入氯仿-甲苯混合 溶媒、丙酮，无水乙醇洗涤，40°C干燥，得硫酸链霉素白蛋白微球。
10.根据权利要求1-9所述的一种硫酸链霉素白蛋白微球，其特征在于，所述微球可制 成粉剂、颗粒剂、溶液剂、粉针剂、注射剂供临床使用。
全文摘要
本发明涉及一种硫酸链霉素白蛋白微球及制备方法，本发明所述的硫酸链霉素白蛋白微球几乎适用于各种方式的给药途径，可采用静脉注射、肌肉注射、口服、粘膜给药、关节腔内给药等。微球制剂有明显的控释作用，可延长药物作用时间、提高生物利用度、降低不良反应。药物达到靶向目的时可克服有机体内的许多生物屏障，如血脑屏障、真皮、网状内皮系统和病原体本身的生物膜系统。硫酸链霉素白蛋白微球的这些特性，能使药物在生物体内产生有效而可靠的靶向效应。
文档编号A61K47/42GK102048698SQ200910071138
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月4日 优先权日2009年11月4日
发明者刘爱玲, 富艳玲, 聂丽娜 申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司