专利名称：一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品的制备方法，具体说是一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法。
背景技术：
脂溶性维生素包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1。是维持人体生命活动 必需的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。对于那些较大面积烧伤、严重感 染、高热、肿瘤化疗、长期腹泻、坏死性结肠炎以及其他原因不能暂时进食的，可以依靠静脉 滴注补充机体所缺失的脂溶性维生素。由于一般需要通过静脉滴注补充脂溶性维生素的患 者通常为体质状况非常差的患者，因此对药品安全性的要求必须更高。但脂溶性维生素稳 定性差，因此质量难以控制。为解决这一问题，许多研究人员希望通过加入稳定剂来提高药 品的稳定性。如申请号为200410021275. X中国专利，在脂溶性维生素冻干乳剂及其制备方 法中采用增加注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、赋形剂、PH调节剂等多种辅料来解决问题。 申请号为200810223046. 4中国专利，通过采用亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、EDTA_2Na、甘氨 酸、乙醇、吐温80、吐温20、甘露醇等辅料来解决问题。然而，辅料越多引起未知不良反应的 机会也就越多。申请号为200510085714. 8中国专利，一种脂溶性维生素冻干制剂及其制备 方法，它以维生素A、维生素D2、维生素E、维生素Kl为主药成份，以聚山梨酯80和甘露醇为 辅料，冻干工艺采用30度保温干燥制成。该方法虽然所含辅料较少，但按此方法制得的样 品在放置一个月后维生素A棕榈酸酯含量降低30%。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种脂溶性维生素冻干粉针剂的制备方法，其配方简 单、产品外型饱满，复溶性好，稳定性高。本发明的目的是这样实现的本发明所提供的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，包括以下步骤(a)工艺配方为每1000支注射剂中含维生素A棕榈酸酯1552mg 2328mg，维生素D24mg 6mg， 维生素E7280mg 10920mg，维生素K1 120mg 180mg，吐温8040g 60g，丙二醇40g 60g，注射用水2000ml ；(b)取维生素E及配方量的90%的吐温80，搅拌均勻，加入维生素K搅拌均勻，再 加入维生素A棕榈酸酯搅拌均勻，制成混合液备用；(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均勻后，与(b)步中混合液的合并，搅拌， 作为A液备用；(d)取总体积80%注射用水，将水温控制在2_8°C，加入丙二醇搅拌使其溶解，制 成B液备用； (e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6. 7-7. 2，加入活性炭，吸 附、脱炭，精滤分装；
(f)冻干，冻干曲线为预冻期_40°C保温3小时；升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa ；升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。本发明优选的工艺操作环境为工艺操作在500勒克斯的照度下进行，分装环境在空气洁净度在百级条件下进 行。本发明优选的工艺配方为每1000支注射剂中含有维生素A棕榈酸酯1940mg， 维生素D2 5mg，维生素E 9100mg，维生素K1 150mg，吐温8050g，丙二醇50g，注射用水 2000ml ο本发明的创新之处在于将主药成分按照特定的混合方法，分步进行混合，再配合 特定的冻干曲线，由此保证了主药成分的稳定性、提高了产品质量。同时由于减少了所用辅 料的种类及用量，故可还避免各种辅料所带来的难以预料的副作用。采用本发明方法制备的产品其外观饱满，疏松易溶，复溶快，且澄清度和稳定性 好。
具体实施例方式以下结合具体实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其并非是对本发 明的限制。实施例1 制备脂溶性维生素冻干粉针(a)工艺配方为每1000支注射剂中含维生素A棕榈酸酯1940mg;维生素D2 5mg;维生素E 9IOOmg ；维生素K1 150mg ；吐温80 50g ；丙二醇50g ；注射用水2000ml ；在500勒克斯的照度，空气洁净度百级的条件下，室内温度控制2_8°C ；(b)取45g的吐温80、维生素E9. 1 g搅拌20分钟使其搅拌均勻，加入维生素 K1O. 15g搅拌20分钟，接着加入维生素A棕榈酸酯1. 94g搅拌20分钟，制成混合液备用。(c)取维生素D2O. 0052g及5g吐温80搅拌搅拌20分钟，与(b)步中混合液的合 并，搅拌，作为A液备用；选择维生素D2单独与吐温80溶解，有利于稳定维生素D2的效价。(d)将注射用水温始终控制在2_8°C，取2000ml注射用水加入丙二醇50g搅拌使 其溶解，制成B液备用；(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，使其全部溶解后，加入适量氢氧化钠溶液 调节PH6. 7，加入0. lg/ml活性炭，搅拌30脱炭，精滤分装；(f)冻干，冻干曲线为预冻期_40°C保温3小时；升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa ；升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。实施例2制备脂溶性维生素冻干粉针(a)工艺配方为
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每1000支注射剂中含维生素A棕榈酸酯1552mg，维生素D2 4mg,维生素 E7280mg,维生素 K1 120mg,吐温 80 40g,丙二醇 40g，注射用水 2000ml ；(b)取维生素E及配方量的90%的吐温80，搅拌均勻，加入维生素K搅拌均勻，再 加入维生素A棕榈酸酯搅拌均勻，制成混合液备用；(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均勻后，与(a)步中混合液的合并，搅拌， 作为A液备用；(d)取总体积80%注射用水，将水温控制在2_8°C，加入丙二醇搅拌使其溶解，制 成B液备用；(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6. 7-7. 2，加入活性炭，吸 附、脱炭，精滤分装；(f)冻干，冻干曲线为预冻期_40°C保温3小时；升华期，升温到_15°C，并保温10 小时，保持室内压强10-20Pa 升华完毕后，将制品升温到5-8°C保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。实施例3稳定性考察实施例1所制产品在相对湿度605% 士 5%条件下加速18个月考察主药成分的含 量。结果见表1。表 1
考察项目0天6个月12个月18个月维生素A棕榈 酸酯含量105.3%104.6%103.4%103.2%维生素E含量106.8%106.5%106.2%106.3%维生素D2含量104.3%104.2%103.1%102.9%维生素K1含量105.1%105.0%104.5%103.9%通过稳定性考察可知，考察项目均未发生明显变化，说明制得的脂溶性维生素冻 干粉针性质稳定产品质量考察在50°C 士3°C，相对湿度75% 士5%条件下和在25°C 士3°C;相对湿度60% 士 10% 条件下进行加速试验，结果详见表2。表2(澄清度>2号不合格)
5从表1、表3的对比可以看出，采用本发明方法制备的产品，产品质量的稳定性更
澄清度复溶速度(S)外观形状合格率实施例1所制产品< 1号6疏松饱满98%实施例2所制产品< 1号8疏松饱满97% 结果表明采用本发明方法制备的产品外观饱满，复溶快，且澄清度好。对比例1常规方法制备脂溶性维生素冻干粉针维生素A棕榈120mg 酸酯1552mg维生素D24mg 维生索E7280mg维生素Kl 120mg聚山梨酯80 50g 甘露醇IOOg注射用水至 3000ml 1000 瓶。预处理称取甘露醇加水适量，加热溶解，冷却，备用。称取维生素A棕榈酸酯，维 生素Kl，维生素E，维生素D2及聚山梨酯80，混勻，加水溶解，加入甘露醇溶液中，用氢氧化 钠或盐酸溶液，调节PH值为6. 5，加注射用水至全量，加入0.01% (g/ml)活性炭，在室温 下，搅拌30分钟，用钦滤棒过滤，用0. 2211m微孔滤膜过滤，灌装。压半塞。冻干(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40°C时，预冻5小时。(2)升华 干燥抽真空，使真空度低于20Pa，通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40°C缓慢升温至 0°C，升华干燥时间为18小时。(3)再干燥快速升温至30°C，并保持温度7小时。充氮冻 干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。所制产品在相对湿度605% 士5%条件下加速18个月考察主药成分的含量。结果 见表3。表3
考察项目0天6个月12个月18个月维生素A棕榈 酸酯含量105.6%74.6%63.4%60.2%维生素E含量106.3%102.5°/o95.6%92.4%维生素D2含量105.4%102.2%89.1%85.5%维生素K1含量104.9%100.2%99.5%96.6%
3 6 O [Oo好
权利要求
一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其包括以下步骤(a)工艺配方为每1000支注射剂中含维生素A棕榈酸酯1552mg～2328mg，维生素D24mg～6mg，维生素E7280mg～10920mg，维生素K1 120mg～180mg，吐温8040g～60g，丙二醇40g～60g，注射用水2000ml；(b)取维生素E及配方量的90％的吐温80，搅拌均匀，加入维生素K搅拌均匀，再加入维生素A棕榈酸酯搅拌均匀，制成混合液备用；(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(b)步中混合液的合并，搅拌，作为A液备用；(d)取总体积80％注射用水，将水温控制在2 8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，制成B液备用；(e)将A液缓慢加入B液中，边加边搅拌，溶解后，调节PH6.7 7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；(f)冻干，冻干曲线为预冻期 40℃保温3小时；升华期，升温到 15℃，并保温10小时，保持室内压强10 20Pa；升华完毕后，将制品升温到5 8℃保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。
2.根据权利要求1所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的工艺 操作在500勒克斯的照度下进行，分装环境在空气洁净度在百级条件下进行。
3.根据权利要求1或2所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于所述的 工艺配方为维生素A棕榈酸酯1940mg，维生素D2 5mg，维生素E 9100mg，维生素K1 150mg, 吐温80 50g,丙二醇50g，注射用水2000ml。
全文摘要
本发明公开了一种脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其包括以下步骤(a)工艺配方；(b)按照一定顺序加入主药，混合；(c)取维生素D及剩余量的吐温80搅拌均匀后，与(6)步中混合液的合并；(d)将水温控制在2-8℃，加入丙二醇搅拌使其溶解，备用；(e)两种备用液混合调节PH6.7-7.2，加入活性炭，吸附、脱炭，精滤分装；(f)冻干，冻干曲线为预冻期-40℃保温3小时；升华期，升温到-15℃，并保温10小时，保持室内压强10-20Pa；升华完毕后，将制品升温到5-8℃保温10小时；(g)冻干完毕后采用真空压塞。本发明方法保证了主药成分的稳定性、提高了产品质量。同时由于减少了所用辅料的种类及用量，故可还避免各种辅料所带来的难以预料的副作用。
文档编号A61K31/07GK101940557SQ20091007487
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者张西果, 李晓斌, 王志良, 赵霞, 路玉锋 申请人:华北制药集团制剂有限公司