专利名称：：一种药用组合物新的临床用途的制作方法
技术领域：
：本发明为一种药用组合物新的临床用途，是由胞磷胆碱盐和肌苷或腺苷形成的组合物在制备治疗脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患药物中的应用。属于医药
技术领域：
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背景技术：
：胞磷胆碱为目前临床用量最大的神经激活剂，是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后，胞磷胆碱参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。胞磷胆碱是核苷衍生物，也可以降低脑血管阻力，增加脑血流而促进脑物质代谢，改善脑循环。另外，他可增强脑干网状结构上行激活系统的机能，增强锥体系统的机能，改善运动麻痹，故对促进大脑功能的恢复和促进苏醒，有一定作用。胞磷胆碱是目前在临床上用于治疗脑疾病药物中销量较好的一种药物。肌苷是腺嘌呤核苷酸的中间代谢产物之一，参与体内能量代谢及蛋白质合成。可能直接进入细胞内，参与糖代谢，能提高辅酶A的话性，并活化丙酮酸氧化酶，使处于低能、缺氧状态下的细胞继续腻利地进行代谢，促使受损害的肝细胞修复。临床用于治疗白细胞和血小扳减少症，慢性迁延性肝病，心功能不全及其他心脏疾患。目前还有研究发现肌苷可以通过多种途径改善缺血区能量代谢，减少神经元的凋亡，同时可以促进神经突触的生长，但其具体机制尚不十分明确。胞磷胆碱和肌苷都是体内的内源性物质，具有多种生理效应，在临床上也广泛的用于治疗多种疾病。由于二者独特的生理作用，目前将二者联合应用、提高疗效、扩展适用范围已经受到了普遍的关注。但目前已有的胞磷胆碱和肌苷的复方为注射剂，只用于治疗视神经萎缩症，对于此复方在其他疾病方面的作用效果还没有相关的研究。
发明内容本发明为胞磷胆碱盐和肌苷或腺苷形成的药用组合物新的临床用途，是在制备治疗脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患药物中的应用。脑血管功能障碍包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中及其后遗症，后遗症包括脑血管及大脑神经细胞损伤。痴呆症包括阿尔茨海默病痴呆、血管性痴呆引起的意识障碍、记忆功能减退。颅脑损伤包括急性颅脑外伤和颅脑术术后意识障碍。心脏疾患包括心肌梗塞、肺原性心脏病。胞磷胆碱盐包括钠盐、镁盐。胞磷胆碱盐的单位用量为0.Olg2.5g；肌苷的单位用量为0.005g2g。其药用组合物可制成通过静脉或肌肉注射给药的注射制剂，包括小水针、注射液、冻干粉、无菌粉，此注射剂的用法可以是静脉滴注、静脉注射和肌内注射。是其药用组合物可制成口服药用制剂，包括片、胶囊、咀嚼片、分散片、口服液。具体实施例本发明还提供了以下的实施例，进一步说明本发明所述的药用组合物的作用效果，及其适用性。实施例1药理实验复方胞磷胆碱肌苷在改善痴呆、意识障碍、学习记忆方面的作用分组给药实验动物Wistar大鼠40只。实验前30min采用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱溶液的方法制备痴呆动物模型。然后将痴呆模型鼠随机分为4组，每组10只痴呆空白模型组(A)；复方胞磷胆碱肌苷组(B)，胞磷胆碱组(C)，肌苷组(D)。30min后开始用药，复方胞磷胆碱肌苷200mg(胞磷胆碱和肌苷的配比为3:2)每日2次灌胃，胞磷胆碱200mg每日2次灌胃，肌苷200mg每日2次灌胃；并按治疗时间又将分为30、60.90、120d四个时段研究。实验方法(1)学习能力测试:4组小鼠均需于实验当日腹腔注射氢溴酸东莨菪碱，剂量为2mgAg.1。30min后将小鼠放人跳台仪内，然后通电，动物受到电击后的正常反应是跳回平台以躲避伤害性刺激，多数动物可能再次或多次跳至铜栅上，受到电击后又迅速跳回平台，如此训练5min，记录每只鼠达到连续10次正确反应之前所需的电击次数(即尝试次数)表示。尝试次数超过30次的大鼠以30次计数。(2)记忆能力测试上述达标大鼠休息48h后，用同样方法测试其记忆能力。记录每只大鼠电击10次中正确反应次数(即再显次数)作为大鼠的记忆能力。结果由表1可看出，在大鼠学习、记忆能力的测试中，复方胞磷胆碱肌苷组大鼠学习、记忆能力改善显著好于其他治疗组P<0.010.05。表1治疗后在不同时间大鼠学习测试次数、记忆能力测试反应次数对比分析(T±S)η学习测试尝试次数记忆能力测试反应次数“组别_30d60d90d120d30d60d90d120dA组30.23土~26.09土23.01+~21.12士5.46±““5.77土6.84土6.42±101.271.782.201.680.360.520.941.06B组21.31士17.23士14.21土12.21士6.64土7.03土8.19士9.86土102.082.112.011.481.210.781.080.13C组10‘23.21士20.36士16.32土14.33士5.63士6.19土7.12土7.36土2Γθ6L98Γ3L06οΤο082L26ΓΤ2~D组25.21土22.30士18.12士15.26士5.49士6.46士6.89士7.01士101.381.361.261.081.260.980.920.96实施例2药理实验观察复方胞磷胆碱肌苷对大鼠局灶性脑缺血的保护作用实验方法取大鼠50只，随机分为5组，复方胞磷胆碱肌苷组(0.lg/kg)，胞磷胆碱组(O.lg/kg)，肌苷组(0.lg/kg)，模型对照组和假手术组，每组10只。各组分别于造模前灌胃给药，1次/d，共给药4天，给药容量均为10ml/kg。模型对照组和假手术组给等容量的生理盐水。模型制作方法末次给药后lh，用10%水合氯醛(350ms/kg)腹腔注射麻醉大鼠，仰卧固定，常规消毒皮肤，颈部正中切开，钝性分离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉。沿颈内动脉向下分离出翼腭动脉，并电凝。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉向下分离出翼动脉，并电凝。用动脉夹夹闭颈总动脉，于颈内动脉上近颈总动脉分又处剪一切口，将一鱼线(直径约0.30mm)沿颈内动脉缓慢插入至大脑中动脉口，略感阻力时停止，插入长度约(18.0士0.5)m/n，结扎固定鱼线。结扎颈内动脉近心端，取下动脉夹，恢复颈外动脉血流。假手术组除不插鱼线阻断大脑中动脉外，其余操作同手术组。观察指标(1)神经症状评分按受损程度拟定神经症状评分等级。无神经损伤症状为I级；不能完全伸展左侧前爪为II级；不能完全伸展左侧前爪，向左侧转圈为III级；不能完全伸展左侧前爪，向左侧倾倒为IV级；不能自发行走，意识丧失为V级。按上述标准，于造模后24h，采用单盲法对各组大鼠进行神经症状评分。(2)脑梗塞范围测定断头取脑，去除嗅味、小脑，生理盐水洗净，滤纸吸尽水分，将大脑沿冠状面切成厚约5mm脑片，置ITrc磷酸盐缓冲液中37°C避光温孵lOmin，洗去染色液，再用10%中性甲醛溶液固定24h，取出称总染重，然后切取梗塞区称重，计算梗塞范围。梗塞范围=梗塞区重X100%/总染重。结果(1)对神经损伤症状的影响由表2可知，给药后24h，复方胞磷胆碱肌苷组大鼠神经损伤症状显著改善，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)，明显优于胞磷胆碱组和肌苷组(P<0.05)，提示复方胞磷胆碱肌苷在修复神经损伤方面比单方具有更显著作用。表2对神经损伤症状的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>P值为各组分别与模型对照组比较n=10(2)对梗塞范围的影响由表3可知，各治疗组大鼠脑梗塞重量显著降低，与模型对照组比较有显著性差异。P<0.010.05。而且复方胞磷胆碱肌苷组降低梗塞重量和范围的作用要明显高于两个单方组。表3对梗塞范围的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例3药理实验复方胞磷胆碱腺苷对小鼠帕金森模型的行为药理学影响实验方法选取雄性C57BL型小黑鼠100只，随机分为生理盐水(Ns)组、MPTP(M)组、复方胞磷胆碱腺苷+MPTP组(F+M)、胞磷胆碱+MPTP组(C+M)，腺苷+MPTP组(Ι+Μ)，每组20只。实验第一天F+M组、C+M组和Ι+Μ组分别腹腔注射复方胞磷胆碱腺苷、胞磷胆碱和腺苷，第二天F+M组、C+M组和Ι+Μ组先分别腹腔注射复方胞磷胆碱腺苷、胞磷胆碱和腺苷(剂量同第一天)，20min后同MPTP组一起腹腔注射MPTP36mg/kg，NS组腹腔注射等容量的生理盐水，连续操作7天。观察指标(一)潜伏期和维持时间的记录潜伏期自注射药物完毕开始至出现震颤麻痹症状为止。维持时间自出现震颤麻痹症状开始至震颤麻痹症状完全消失为止。(二)震颤麻痹行为评分方法如下与生理盐水组相似(0分)；偶尔出现震颤但活动自如(1分)；出现间断性震颤，活动轻微受限(2分)；出现频繁性震颤，四肢僵直，活动受限(3分)；出现连续震颤，四肢麻痹，不能活动(4分)；全身麻痹而死亡(5分)。腹腔注射药物5分钟后，按记分方法评定震颤麻痹程度。结果每次给药度过潜伏期后.M组小鼠均表全身震颤.行动迟缓.两后肢屈蹲，前肢向前伸展，弓背竖毛，进食和饮水都困难，且随着给药次数的增加症状逐渐加重。F+M、C+M、I+M组症状明显减轻，且潜伏期长.维持时问短。而且F+M组比C+M、I+M组的疗效更为显著，P<0.05，说明复方胞磷胆碱腺苷改善震颤麻痹的作用优于单方给药。表4给药后各组出现震颤的潜伏期和维持时间的比较(T±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注:#与生理盐水组比较，*与MPTP组比较表5小鼠震颤麻痹评分结果(Y±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注:#与生理盐水组比较，*与MPTP组比较实施例4、片剂的制备以如下重量配比的原料制成1000粒胞磷胆碱钠和肌苷片。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>硬脂酸镁3g_纯化水__制备工艺1.胞磷胆碱钠和肌苷原料与辅料分别过80目筛，备用。2.取胞磷胆碱钠和肌苷与预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素充分混合均勻，用纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，整粒。3.加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁充分混合均勻，压片，即得。实施例5胞磷胆碱钠和肌苷糖浆剂处方组分丨Sl胞磷胆碱钠Io^0.5M枸橼酸溶液适量’0.5M枸橼酸钠溶液适量液体柠檬香精Ig羟苯甲酯0.5g羟苯丙酯0.5g乙醇30ml纯化水适量单糖浆加至IOOOmlI制备方法取纯化水300ml，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，取处方量的羟苯甲酸及丙酯加入到乙醇中使溶解，加入药液中，加入处方量的香精，用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节PH值为5.0-7.5，滤过，加入单糖浆至1000ml。中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，封口，即可实施例6、注射液的制备处方‘胞磷胆碱钠250g亚硫酸氢钠Ig乙二胺四乙酸钠钙Ig1%盐酸溶液适量1%氢氧化钠溶液适量注射用水加至5000ml共制成1000瓶/500瓶-1-制备方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸钠钙搅拌溶解，加入处方量的胞磷胆碱钠和肌苷，搅拌溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠，使溶解，用盐酸溶液与氢氧化钠溶液调节PH值为5.5-7.5，加适量针用活性炭，将药液加热至约50°C—60°C，搅拌20min，过滤脱炭后，加注射用水至总量，中间体检测。中间体检测合格后，再采用0.22μm微孔滤膜精滤，灌装于安瓿瓶中，每瓶5ml或IOml，封口，湿热灭菌，即可。权利要求本发明为一种药用组合物新的临床用途，其特征在于是由胞磷胆碱盐和肌苷或腺苷形成的组合物在制备治疗脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患药物中的应用。2.权利要求1所述的应用，其特征在于脑血管功能障碍包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中及其后遗症。3.权利要求2所述的应用，其特征在于后遗症包括脑血管及大脑神经细胞损伤。4.权利要求1所述的应用，其特征在于痴呆症包括阿尔茨海默病痴呆、血管性痴呆引起的意识障碍、记忆功能减退。5.权利要求1所述的应用，其特征在于颅脑损伤包括急性颅脑外伤和颅脑术术后意识障碍。6.权利要求1所述的应用，其特征在于心脏疾患包括心肌梗塞、肺原性心脏病。7.权利要求1所述的应用，其特征在于胞磷胆碱盐包括钠盐、钾盐等药用盐。8.权利要求1所述的应用，其特征在于，胞磷胆碱盐的单位用量为0.Olg2.5g；肌苷的单位用量为0.005g2g。9.权利要求1所述的应用，其特征在于其药用组合物可制成通过静脉或肌肉注射给药的注射制剂，包括注射液、冻干粉、无菌粉。10.权利要求1所述的应用，其特征在于其药用组合物可制成口服药用制剂，包括片、胶囊、咀嚼片、分散片、口服液。全文摘要本发明为一种药用组合物新的临床用途，其特征在于是由胞磷胆碱盐和肌苷或腺苷形成的组合物在制备治疗脑血管功能障碍、颅脑损伤，痴呆症、帕金森综合征、心脏疾患药物中的应用。胞磷胆碱盐单位用量为0.01g～2.5g；肌苷的单位用量为0.005g～2g，此药用组合物可为可制成复方制剂应用，包括口服制剂及注射制剂。文档编号A61P9/00GK101829134SQ200910079738公开日2010年9月15日申请日期2009年3月9日优先权日2009年3月9日发明者王晓丹申请人:北京利乐生制药科技有限公司