专利名称：左亚叶酸钙的纯化方法
技术领域：
本发明涉及左亚叶酸钙的纯化方法。
背景技术：
左亚叶酸钙作为药物主要用于治疗巨红细胞叶酸贫血症，作为解毒药主要用于提 高叶酸拮抗物的耐药力，是肿瘤治疗中用途广泛的辅助药物。合成左亚叶酸钙只能得到左亚叶酸钙的粗品，必须纯化后方可药用。左亚叶酸钙是手性化合物，其纯化具有一定难度，现有技术的纯化方法均存在许 多不足。如US5710271，制备左亚叶酸钙是用四氢叶酸氯化环合物在有机胺等碱存在下水 解，再用大量二氯化钙置换有机胺。最后，经水重结晶得到产物。但本发明人在研究中发现 按该专利方法得到的产物中，有机残留和无机残渣等杂质较多，难以达到药用要求，如不能 达到欧洲药典的要求。另外，中国专利CN1456561提到用水对左亚叶酸或钙盐进行重结晶，该方法需进 行1 3次，但并未公开详细的重结晶方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种左亚叶酸钙的纯化方法，以得到药用要求的左亚叶酸 钙。具体目标是通过一次重结晶，即达到左亚叶酸钙的欧洲药典标准。本发明的纯化方法步骤如下①将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；②用酸调PH至6. 0 7. 5后，加入乙醇，过滤，收集滤液；③在滤液中再加入乙醇搅拌后，放置结晶。所得到的结晶即左亚叶酸钙的纯化产物。在上述步骤①中，左亚叶酸钙粗品与纯化水的用量比为1 20 32(W/W)；另外， 也可以根据情况加入适量活性炭，如加入左亚叶酸钙处理量的5% 20% (W/W)的活性炭。在上述步骤②中，所述酸可以用常用的无机酸，如盐酸；乙醇的用量与左亚叶酸钙 的投料量的比例为4 8 1(W/W)。在上述步骤③中，乙醇的用量与左亚叶酸钙的投料量的比例为30 50 1 (W/W)； 所得到的结晶的后处理方法可按制药行业的常规方法进行，如滤出固体、洗涤、烘干或晾干寸。经按EP5. 6版标准检验，用本方法制备的左亚叶酸钙纯化产物符合相应药用标 准。本方法操作可控，方便，收率高而稳定，手性含量检测合格，适合工业化生产。
具体实施例方式下面实施例为本发明的方法举例详述，但不以任何方式限制本发明的范围。说明1、实施例中左亚叶酸钙含量和手性的检测方法按EP5. 6版标准执行(1)左亚叶酸钙含量的测定检测仪器:ffaters2695-2487；色谱柱十八烷基硅烷(150mmX4. 6mm 5 u m)；检测波长254nm；流动相乙腈-10%四丁基氢氧化铵-0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(160 20 820) (用磷酸调PH为6. 8 士 0.2)；柱温35°C。(2)左亚叶酸钙手性含量的测定检测仪器:ffaters2695-2487；色谱柱大环糖肽替考拉宁(TEIcoplanin)键合硅胶为填充剂(Chirobotic T 250mm X 4. 6mm 5 y m)；检测波长289nm；流动相甲醇-1 %冰醋酸(用三乙胺调PH为4. 5) (45 55)；柱温35°C；2、左亚叶酸钙粗品用US5446156方法获得。实施例1在10L三口瓶中加入蒸馏水9. 0kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70°C (70-75°C )， 投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91. 55%, A = 254nm)，当固体物完全溶解后加入活性碳 20g，降温到25°C，用稀盐酸调节PH值6.0，然后加入乙醇2. 1kg，继续降温到18_20°C，减压 过滤，然后往滤液中加入乙醇14. 7kg。搅拌均勻后室温(10-25°C )静置12-15小时。过滤， 滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1. 2kg洗，再用适量乙醚洗两 次，50°C减压干燥8小时，得145g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99. 2% (药典标准97. 0 102% )，右亚叶酸钙含量0. 30% (药典标准< 0. 5% )，其余项目均符合欧洲药典标准。实施例2在10L三口瓶中加入蒸馏水7. 8kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70°C (70-75°C )， 投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91.55%，A = 254nm)，降温到25°C，用稀盐酸调节PH值 7. 1，然后加入乙醇1.4kg，继续降温到18-20°C，减压过滤，然后往滤液中加入乙醇11.0kg。 搅拌均勻后室温(10-25°C )静置12-15小时。过滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的 混合溶液洗，加入乙醇1.2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50°C减压干燥8小时，得137g浅黄 色固体，左亚叶酸钙含量98. 6%，右亚叶酸钙含量0. 32%，全检质量符合欧洲药典标准。实施例3在20L三口瓶中加入蒸馏水10. 0kg，通入氮气，加热升温，当内温达到70°C (70-75°C )， 投入左亚叶酸钙粗品313g(HPLC91. 55%, A = 254nm)，当固体物完全溶解后加入活性碳 6(^，降温到251，用稀盐酸调节？11值6.5，然后加入乙醇2. 3kg，继续降温到1820°C，减压 过滤，然后往滤液中加入乙醇15. 1kg。搅拌均勻后室温(10-25°C )静置12-15小时。过
4滤，滤饼用300ml蒸馏水和700ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1. 2kg洗，再用适量乙醚洗 两次，50°C减压干燥8小时，得146g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99. 4%，右亚叶酸钙含量 0. 30%，全检质量符合欧洲药典标准。实施例4在20L三口瓶中加入蒸馏水6. 6kg，通入氮气，加热升温，当内温达到 70°C (70-75°C )，投入左亚叶酸钙粗品 295g(HPLC94. 35%, A = 254nm)，降温到 25°C，用稀 盐酸调节PH值6. 2，然后加入乙醇1. 92kg，继续降温到18-20°C，减压过滤，然后往滤液中加 入乙醇11. 8kg。搅拌均勻后室温(10-25°C )静置12-15小时。过滤，滤饼用250ml蒸馏水 和600ml乙醇的混合溶液洗，加入乙醇1. 2kg洗，再用适量乙醚洗两次，50°C减压干燥8小 时，得133g浅黄色固体，左亚叶酸钙含量99. 3%，右亚叶酸钙含量0. 35%，全检质量符合欧 洲药典标准。
权利要求
左亚叶酸钙的纯化方法，步骤如下①将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；②用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，收集滤液；③在滤液中再加入乙醇搅拌后，放置结晶。
2.权利要求1所述的左亚叶酸钙的纯化方法，所述左亚叶酸钙粗品与纯化水的用量比 为1 20 32(W/W)；所述酸是无机酸；步骤②中乙醇的用量与左亚叶酸钙投料量的比例 为 4 8 1 (W/W)。
3.权利要求2所述的左亚叶酸钙的纯化方法，所述无机酸是盐酸。
4.权利要求1所述的左亚叶酸钙的纯化方法，步骤③中乙醇的用量与左亚叶酸钙粗品 的投料量的比例为30 50 1(W/W)。
5.权利要求1 5中任一所述的左亚叶酸钙的纯化方法，步骤①还包括加入左亚叶酸 钙粗品投料量的5% 20% (W/W)的活性炭。
全文摘要
左亚叶酸钙的纯化方法，将左亚叶酸钙粗品加入纯化水中，溶解；用酸调PH至6.0～7.5后，加入乙醇，过滤，滤液中再加入乙醇搅拌后结晶。用本发明的方法，仅进行一次重结晶，即可达到左亚叶酸钙的欧洲药典标准。
文档编号A61P7/06GK101863889SQ20091008221
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者蒋世盛, 邹长忠, 郝光富 申请人:重庆华邦胜凯制药有限公司