专利名称：含有钙通道阻滞剂和双胍类降糖药物的药物组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有钙通道阻滞剂和双胍类降糖药物及可药用载体的药物组合物以 及该药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。本发明属于药 学领域。
背景技术：
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌和/ 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。2004年10月12日卫生部、科技部和国家统 计局公布的《中国居民营养与健康现状》的报告中指出我国18岁及以上居民糖尿病患病 率为2. 6%，空腹血糖受损率为1. 9%。估计全国糖尿病现患病人数2000多万，另有近2000 万人空腹血糖受损。城市患病率明显高于农村。与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城 市20岁以上糖尿病患病率由4. 6%上升到6. 4%、中小城市由3. 4%上升到3. 9%。糖尿病 仍是中国一个严重的公共卫生问题。糖尿病高血压研究(HDS)发现，在45岁左右的II型糖尿病患者中40%伴有高血 压，而在75岁左右的患者中高血压患病率更上升至60%，UKPDS发现新诊断的II型糖尿病 38%合并高血压。研究表明，高血压合并糖尿病是微血管病变发生的重要因素，高血压也是 糖尿病视网膜病变的一个独立危险因素。由于高血压是II型糖尿病患者发生大血管和微 血管病变的独立危险因素，因此，对II型糖尿病病人，降压治疗同降糖治疗一样重要，其降 低大血管并发症危险性的重要程度甚至超过了严格的血糖控制。双胍类降糖药物主要作用于胰岛外组织，增加肌肉内葡萄糖酵解，增加周围组织 对葡萄糖的利用，抑制葡萄糖的吸收，抑制肝脏内糖异生，增加靶细胞中胰岛素受体数目和 对胰岛素的亲和力，从而达到降血糖的目的。双胍类降糖药物包括苯乙双胍(phenformin)、 二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)。钙通道阻滞剂用于治疗高血压已经有30多年的历史，通过降低血管平滑肌细胞 内的游离钙浓度，使血管扩张，血压下降，还能抑制血小板聚集，增强红细胞在缺氧的情况 下的变形能力，对脂质代谢无不良影响。临床上有效治疗各种程度高血压，尤其是老年 高血压或合并心绞痛时。常用钙通道阻滞剂分为二氢吡啶类氨氯地平(amlodipine)、 非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯 地平(nifedipine)、尼索地平(nisodipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平 (lacidipine)等；和非二氢吡啶类地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)等。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物，该药物组合物含有钙通道阻滞剂中的一 种、双胍类降糖药物中的一种及可药用载体。本发明的另一目的是提供含有钙通道阻滞剂、 双胍类降糖药物及可药用载体的药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。为实现本发明的上述目的，本发明采用以下技术方案一种药物组合物，含有药用含量的钙通道阻滞剂中的一种、药用含量的双胍类降 糖药物中的一种及可药用载体。在本发明提供的药物组合物中，所述钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类和非二氢吡 啶类，优选二氢吡啶类钙拮抗剂。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨 氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地 平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼 群地平，更加优选氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平和硝苯地平；非二氢吡啶类钙拮抗剂 包括地尔硫卓、维拉帕米等。优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、拉西地 平、尼索地平、尼群地、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，硝苯地平 含量为20mg-120mg、氨氯地平含量为2. 5mg_20mg、左旋氨氯地平含量为2. 5mg_10mg、尼卡 地平含量为30mg-240mg、拉西地平含量为2mg_8mg、尼索地平含量为5mg_60mg、尼群地平 含量为10mg-60mg、非洛地平含量为2. 5mg_40mg、伊拉地平含量为2. 5mg_20mg、地尔硫卓 含量为30mg-240mg、维拉帕米含量为40mg-480mg。上述药物的更佳含量分别为硝苯地平 20mg-60mg、氨氯地平2. 5mg_10mg、左旋氨氯地平2. 5mg_5mg、尼卡地平60mg_120mg、拉西 地平4mg-6mg、尼索地平10mg_60mg、尼群地平20mg_60mg、非洛地平2. 5mg_20mg、伊拉地平 2. 5mg-10mg、地尔硫卓90mg_240mg、维拉帕米80mg_360mg等。钙拮抗剂的活性代谢产物或 盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。在本发明提供的药物组合物中，除双胍类降糖药物化合物本身外，还可以选 自双胍类降糖药物化合物的活性代谢产物或其盐类。双胍类降糖药物包含苯乙双胍 (phenformin)、二甲双胍(metformin)、丁二胍(bufonamin)等。其中，苯乙双胍含量为 25mg-200mg, 二 甲双胍含量为 250mg_1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，含量为2. 5mg-20mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，含量为2. 5mg-20mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为非洛地平，含量为2. 5mg-40mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为非洛地平，含量为2. 5mg-40mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为伊拉地平，含量为2. 5mg-20mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为伊拉地平，含量为2. 5mg-20mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼卡地平，含量为30mg-240mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼卡地平，含量为30mg-240mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。
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本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，含量为20mg-120mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，含量为20mg-120mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼索地平，含量为5mg-60mg ；双胍 类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼索地平，含量为5mg-60mg ；双胍 类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼群地平，含量为10mg-60mg ；双胍 类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为尼群地平，含量为10mg-60mg ；双胍 类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为拉西地平，含量为2mg-8mg ；双胍类 降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为拉西地平，含量为2mg-8mg ；双胍类 降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为地尔硫卓，含量为30_240mg ；双胍 类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为地尔硫卓，含量为30mg-240mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为维拉帕米，含量为40mg-480mg ；双 胍类降糖药物为苯乙双胍，含量为25mg-200mg。本发明提供的药物组合物中，钙通道阻滞剂为维拉帕米，含量为40mg-480mg ；双 胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。术语“药用含量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体 病情严重程度对患病个体施与药物的含量。应当理解本发明提供的药物药用含量不是对本 发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该含量范围内，该药物能够对患病个体 产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤 指人类。应当理解，现有技术中，人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠 等，进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成 分来自于钙通道阻滞剂中的一种，另一个活性成分来自于双胍类降糖药物中的一种；该药 物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双 室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶 胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶 囊、含有微丸或小片的PH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有钙 通道阻滞剂和双胍类降糖药物的药物组合物制成片剂或胶囊。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片 剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如淀粉、微晶纤维素、无机盐类、蔗糖、糊精、乳糖、氯化钠、柠檬酸和 亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅 料等。所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素 和/或聚丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基 纤维素和/或其他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的 各种商品如各种规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种 商品，聚丙烯酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂 (Eudragit)0该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及 起控释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基 纤维素和/或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维 素。上述的辅料为药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、 致孔剂、膜材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙 甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化 钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉伯胶，明 胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液；润滑剂可采 用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、柠檬黄、亮兰、靛 兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸 琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基 纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处理琼 脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矫味剂等。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括 赋形剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八 酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材料包 括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂(如邻苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三 乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等) 与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂 可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、 聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和 亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各 种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂 等剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种或几种 物质的组合物。本发明制剂可以同时使用或以任何顺序顺次使用，最佳的以同时使用。上述同时 使用中包括以固定组合和非固定组合，最佳的以固定组合使用。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释或控释方式每天或隔天或间隔 数日服用一次。其中优选每日服用一次。所述药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式使用。上述“组合药盒”是一种盒 状容器，内置多种含量形式的药物组合，及其服用说明书。“组合药盒”更适用于个体化用 药。本发明的另一目的是提供含有钙通道阻滞剂、双胍类降糖药物及可药用载体的药 物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。在本发明所述用途中，所述钙通道阻滞剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，优选 二氢吡啶类钙拮抗剂。二氢吡啶类钙拮抗剂包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼 莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地 平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平，优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼群地平， 更加优选氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平和硝苯地平；非二氢吡啶类钙拮抗剂包括地 尔硫卓、维拉帕米等。优选硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼卡地平、拉西地平、尼 索地平、尼群地、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，硝苯地平含量 为20mg-60mg、氨氯地平含量为2. 5mg_10mg、左旋氨氯地平含量为2. 5mg_5mg、尼卡地平含 量为60mg-120mg、拉西地平含量为4mg_6mg、尼索地平含量为10mg_60mg、尼群地平含量 为20mg-60mg、非洛地平含量为2. 5mg_20mg、伊拉地平含量为2. 5mg_10mg、地尔硫卓含量 为90mg-240mg、维拉帕米含量为80mg-360mg等。钙拮抗剂的活性代谢产物或盐类含量可 以根据上述物质等价换算求得；所述双胍类降糖药物包括乙双胍(phenformin)、二甲双胍 (metformin)、丁二胍(bufonamin)，其中，二甲双胍含量为250mg_1500mg，苯乙双胍含量为 25mg-200mgo在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为氨氯地平，含量为2. 5mg-20mg ；双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为非洛地平，含量为2. 5mg-40mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为伊拉地平，含量为2. 5mg-20mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为尼卡地平，含量为30mg-240mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为硝苯地平，含量为20mg-120mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为尼群地平，含量为10mg-60mg ；双胍类降糖 药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为拉西地平，含量为2mg-8mg ；双胍类降糖药 物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为地尔硫卓，含量为30mg-240mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。在本发明所述用途中，钙通道阻滞剂为维拉帕米，含量为40mg-480mg ；双胍类降 糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。本发明提供的药物组合物制成的药物，具有明显的治疗糖尿病合并高血压的效 果，因此是更适宜的抗糖尿病合并高血压的药物。在临床实践或是已经发表的科研文献中，我们尚未发现钙通道阻滞剂和双胍类降 糖药物联合用于糖尿病合并高血压的治疗。在实验中，我们发现，本发明提供的钙通道阻滞 剂和双胍类降糖药物的组合物制成的药物，对预防或治疗糖尿病合并高血压有良好的治疗 效果。下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本 发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于 文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的 实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学 与药物动力学》等。实施例1 8 不同含量配比的复方氨氯地平双胍片的制备(1000片量)表1实施例1 8片剂处方组成 制备工艺(1)按照表1称取处方量的氨氯地平、双胍类降糖药物，过100目筛后按等量递增 法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药 等量递增法混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例9 20 复方二甲双胍片的制备(1000片量)表2实施例9 20片剂处方组成 制备工艺(1)按照表2称取处方量的钙通道阻滞剂、盐酸二甲双胍，过100目筛后按等量递 增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药 等量递增法混合均勻；(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例21 32 复方苯乙双胍胶囊的制备(1000粒量)表3实施例21 32片剂处方组成 制备工艺(1)按照表3称取处方量的钙通道阻滞剂、盐酸苯乙双胍，过100目筛后按等量递 增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的预胶化淀粉和羧甲淀粉钠混勻后再与混好的原料药等量递增法 混合均勻；
(4)加入适量粘合剂制软材，24目筛制粒、20目筛整粒，40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后填充胶囊。 实施例33 44 复方二甲双胍颗粒剂的制备(1000袋量) 表4实施例33 44颗粒剂处方组成 制备工艺(1)按照表4称取处方量的钙通道阻滞剂、盐酸二甲双胍，过100目筛后按等量递 增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠和阿司帕坦混勻后再与混好的原 料药等量递增法混合均勻；(4)适量加入粘合剂制软材，24目筛制粒，40 45°C干燥；(5)20目筛整粒，然后用80目筛筛去细粉；(6)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后装袋。实施例45 50 复方二甲双胍缓释片的制备(1000片量)表5实施例45 50缓释片处方组成 制备工艺(1)按照表4称取处方量的钙通道阻滞剂、盐酸二甲双胍，过100目筛后按等量递 增法混合均勻备用；(2)其他辅料分别过100目筛后备用；(3)称取处方量的HPMC K15M、预胶化淀粉、乳糖和羧甲淀粉钠混勻后再与混好的 原料药等量递增法混合均勻；(4)加入粘合剂5%聚维酮K_30(容剂为无水乙醇)适量制软材，24目筛制粒， 40 45°C干燥；(5)干颗粒加入适量硬脂酸镁混勻，含量测定后压片。实施例51 氨氯地平+盐酸二甲双胍协同对糖尿病、高血压大鼠血糖和血压的作 用健康2月龄Wistar大鼠80只，雌雄各半，平均体重(201. 2 士 18. 5)g。适应性饲 养1周后用尾动脉脉压法测定血压，尾静脉取血测定空腹血糖，并随机抽取10只作为正常 对照组，喂饲基础饲料。其余各鼠从尾静脉注射链脲佐菌素(STZ，25mg/kg)。两周后测定 葡萄糖耐量，挑选其中糖耐量异常，且血压升高的大鼠53只作为糖尿病合并高血压模型动 物，并随机抽取40只随机分为4组，即模型对照组10只，饲喂高热量饮食；盐酸二甲双胍组 10只，喂饲高热量饮食，盐酸二甲双胍50mg/kg灌胃，1次/天；氨氯地平组10只，喂饲高热 量饮食，氨氯地平lmg/kg灌胃，1次/天；氨氯地平+盐酸二甲双胍组，10只，喂饲高热量饮 食，氨氯地平lmg/kg+盐酸二甲双胍50mg/kg灌胃，1次/天。各组给药周期为60d，并于给 药后第20、40和60d时测定空腹血糖和血压。统计方法数据用表示，各组间比较采用方差分析，P < 0. 05为出现统计学差异。实验结果表明，给药第60天，正常对照组空腹血糖、血压值无明显变化；模型对照 组空腹血糖、血压较正常对照组有显著差异；盐酸二甲双胍组和氨氯地平+ 二甲双胍组空 腹血糖值明显降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，与模型对照组比较有显著性差异，且氨氯地平 + 二甲双胍组较二甲双胍组差异更为显著(P < 0. 05)；氨氯地平组和氨氯地平+ 二甲双胍 组血压明显降低(P < 0. 01或P < 0. 05)，与模型对照组比较有显著性差异，且氨氯地平+ 二甲双胍组较氨氯地平组差异更为显著(P < 0. 05)。
权利要求
一种药物组合物，含有1)钙通道阻滞剂中的一种；2)双胍类降糖药物中的一种；3)可药用载体。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的钙通道阻滞剂包括氨氯地平、非洛地 平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、地尔硫卓、维拉帕米。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的钙通道阻滞剂的含量为氨氯地 平2. 5mg-20mg、非洛地平2. 5mg_40mg、伊拉地平2. 5mg_20mg、尼卡地平30mg_240mg、硝苯 地平20mg-120mg、尼索地平5mg_60mg、尼群地平10mg_60mg、拉西地平2mg_8mg、地尔硫卓 30mg-240mg、维拉帕米 40mg-480mg。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的双胍类降糖药物包括二甲双胍和苯 乙双胍。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于所述的二甲双胍的含量为250mg-1500mg，苯 乙双胍的含量为25mg-200mg。
6.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述钙通道阻滞剂为氨氯地平，含量为 2. 5mg-20mg ；所述双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。
7.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述钙通道阻滞剂为非洛地平，含量为 2. 5mg-40mg ；所述双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。
8.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述钙通道阻滞剂为硝苯地平，含量为 20mg-120mg ；所述双胍类降糖药物为二甲双胍，含量为250mg-1500mg。
9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、缓释片剂、控释 片剂、颗粒剂、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。
10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血 压的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及含有钙通道阻滞剂和双胍类降糖药物及可药用载体的药物组合物，本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病合并高血压的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给患者这种特定用途的药物组合物不但疗效确切，而且还可以提高患者依从性，使患者服药方便，降低医疗费用，具有较好市场前景。属于药学领域。
文档编号A61K31/155GK101869708SQ20091008259
公开日2010年10月27日 申请日期2009年4月24日 优先权日2009年4月24日
发明者徐希平, 王文艳, 田敏卿, 陈光亮, 陈平 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司