专利名称：一种复合驻极体膜及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复合驻极体膜及其制备方法和用途，属于医药器械领域。
背景技术：
驻极体是一类能够长期储存空间电荷和偶极电荷的功能电介质材料。利用驻极体的外场 效应和微电流效应可有效调控生物体的生物驻极态和新陈代谢全过程，起到对生物体组织细 胞的电解调控、神经信号的传导诱导和修复组织驻极态的作用，从而达到治疗疾病的目的。
PTFE (聚四氟乙烯)、FEP (聚全氟乙丙烯共聚物)等驻极体材料具有优异驻电荷能力和 生物相容性，具有抑菌能力和可调节生物组织的驻极态等功能，已成为医药学领域研究的热 点，将迅速发展成具有临床和商业价值的功能材料。常用医用驻极体膜多为PTFE、 PE (聚 乙烯)、PP (聚丙烯)及其复合膜PTFE/PE/PP，用于临床骨折康复治疗、烧伤创面修复治疗、 神经修复治疗等。
据文献报道多孔FEP具有与PTFE相似的高驻电荷能力，电解调节能力强，抑菌能力突 出，可明显缩短骨折的治愈时间。PTFE/FEP驻极体膜极化强度较一般复合驻极体膜提高，同 时两者都具有氟结构，相容性好，粘合能力强。
本发明即采用高驻极性PTFE/FEP驻极体膜，同时将活血化瘀药物负载于防水层PP膜上， 制备成为具有快速活血化瘀、止痛速愈作用的复合驻极体膜，这为骨折、软组织损伤等患者 提供一种高效的治疗手段。目前尚未见本发明复合驻极体膜的报道。
发明内容
本发明采用熔融法制备PTFE/FEP驻极体膜，采用电晕法驻极，低温下将附有活血化瘀 中药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜复合制成一种含有活血化瘀中药的新型复合驻极体膜。本 发明技术设备简单可靠、驻极方法成熟，是一种集物理治疗和化学治疗于一体的速效止痛化 瘀的医药器械。在驻极体膜本身对生物体的组织细胞进行电解调控、修复组织驻极态的同时， 辅助活血化瘀药物迅速进入体内，使其通过化学治疗有效的对组织损伤起到止痛化瘀、促进 微循环作用，双重调控，达到治愈的目的。
本发明的目的是提供一种复合驻极体膜，由PTFE/FEP驻极体膜和负载三七乙醇提取物或龙血竭或二者的药物组合的PP膜制成。得到的复合驻极体膜具有更迅速有效的止痛速愈、治 疗组织损伤的作用。
本发明的另一个目的是提供一种上述复合驻极体膜的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种上述复合驻极体膜的用途。
本发明的目的是通过下述技术方案实现的。
本发明提供了一种复合驻极体膜，该复合驻极体膜由驻极体膜及活血化瘀中药制成。其 中驻极体膜由多孔PTFE膜、FEP膜、PP膜组成，PTFE膜厚为10 500|im，孔径为1 20pm; FEP膜厚为10 500nm，孔径为1 20pm; PP膜厚为10 100pm。三种膜的排列顺序为 PTFE膜、FEP膜、PP膜。更具体地说，PTFE膜在最外层，FEP膜居中，PP膜在最内侧， 直接与皮肤组织接触。其中的PP膜负载活血化瘀中药，所述中药为三七乙醇提取物或龙血竭 或三七乙醇提取物和龙血竭的药物组合。
本发明还提供了一种复合驻极体膜的制备方法，包括如下的步骤
步骤一采用多孔膜PTFE:膜厚为10 50(Vm，孔径为1 20nm;多孔膜FEP:膜厚 为10 500nm，孔径为1 20pm。采用熔融法将PTFE膜和FEP膜复合在一起，制成PTFE/FEP 驻极体膜，采用针对面恒压负电晕驻极，补偿法测定表面电压为-0.1kv -15kv。
步骤二三七乙醇提取物或龙血竭或二者混合物用乙醇溶解，制备得到药液浓度为l 1000mg/ml。取PP膜膜厚为10 100|am，浸入药液中，1 48h后取出，10 10(TC减压干 燥至恒重。
步骤三将载药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜低温软化熔融制备，得到本发明复合驻极 体膜。
更优选地，本发明含中药的复合驻极体膜的制备方法包括如下步骤
步骤一采用多孔膜PTFE:膜厚为160nm，孔径为5pm;多孔膜FEP:膜厚为50nm， 孔径为5)am。采用熔融法制备PTFE/FEP驻极膜，采用针对面恒压负电晕驻极，制备表面电 压为-lkv。
步骤二龙血竭乙醇溶解物，制备药液浓度10mg/ml。取PP微孔膜(膜厚为13pm)浸 入药液中，8h后取出，80'C减压干燥至恒重。
步骤三将载药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜低温软化熔融制备得到复合驻极体膜。 本发明还提供了一种复合驻极体膜的用途。该复合驻极体膜对生物体受到损伤的组织关 节具有快速止痛、活血化瘀、抗炎、促进骨折愈合、促进微循环、改善关节活动功能、抑制 关节退化的作用。适应症包括原发性或续发性关节病、骨关节病，例如颈关节、髋关节、 膝关节、腰胝关节、肩胛关节、关节周围炎、慢性及亚急性关节炎、骨与关节营养不良、因退化性关节炎引致的疼痛、还适用于运动性损伤、腰背痛、腱鞘炎、骨质疏松、骨质增生及 风湿痹痛等。方便使用，效果明显、快速。(一)本发明采用小鼠醋酸扭体实验，观察小鼠扭 体次数，计算镇痛率。结果复合驻极体膜组小鼠较未载药的驻极体膜组明显减少扭体次数， 表明具复合驻极体膜具有有显著止痛作用。(二)本发明采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀实验，结 果表明复合驻极体膜能显著抑制小鼠耳肿胀。(三)本发明采用肾上腺素加冰水浴法复制大鼠 急性微循环障碍模型。结果表明复合驻极体膜能显著增加大鼠血液灌注量(PU)、运动血细 胞浓度(CMBC)及血细胞运动速率(V)。
具体实施例方式
本发明的具体实施例是用于说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解为，根 据本发明的教导结合现有技术而对以下实施例的某些技术特征进行修改或省略，仍然属于本 发明要求保护范围内。 实施例l复合驻极体膜的制备
取多孔膜PTFE (膜厚约160nm，孔径为5pm)、 FEP膜(膜厚约50nm，孔径为5|am)， 300°C熔融20min，制备PTFE/FEP驻极体膜，采用针对面恒压负电晕驻极，针电压-12kv， 室温驻极lmin，制备表面电压为-lkv。干燥器中保存备用。
取龙血竭细粉lg，用100ml乙醇溶解，制备药液浓度10mg/ml。取PP薄膜(膜厚13nm， 孔径为5nm)，浸入药液中，8h后取出，8(TC减压干燥至恒重。载药量为0.053mg/cm2。
将载药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜12(TC软化熔融制备得到复合驻极体膜。
实施例2复合驻极体膜的制备
取多孔膜PTFE (膜厚约160pm孔径为5|am)、 FEP膜(膜厚约50pm，孔径为5|am)， 30(TC熔融20min，制备PTFE/FEP驻极体膜，采用针对面恒压负电晕驻极，针电压-12kv，室 温驻极lmin，制备表面电压为-lkv。干燥器中保存备用。
取三七细粉30g，用300ml乙醇回流提取，共提取3次，每次lh。提取液合并浓縮，减 压蒸干，称取干燥物lg，用100ml乙醇溶解，制备药液浓度10mg/ml。取PP薄膜(膜厚13pm， 孔径为5nm)，浸入药液中，8h后取出，8CTC减压干燥至恒重。载药量为0.078mg/cm2。
将载药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜12(TC软化熔融制备得到复合驻极体膜。
实施例3复合驻极体膜的制备
5取多孔膜PTFE(膜厚约160|am孔径为5nm)、FEP膜(膜厚约50nm孔径为5nm)，30(TC 熔融20min，制备PTFE/FEP驻极体膜，采用针对面恒压负电晕驻极，针电压-12kv，室温驻 极lmin，制备表面电压为-lkv。干燥器中保存备用。
取三七细粉30g，用300ml乙醇回流提取，共提取3次，每次lh。提取液合并浓縮，减 压蒸干，称取干燥物lg，与龙血竭细粉lg，用200ml乙醇溶解，制备药液浓度10mg/ml。取 PP薄膜(膜厚13pm,孔为径5pm)，浸入药液中，8h后取出，80'C减压干燥至恒重。载药 量为0.070mg/cm2。
将载药的PP膜与PTEF/FEP驻极体膜12(TC软化熔融制备得到复合驻极体膜。
实施例4复合驻极体膜的活血化瘀、止痛速愈作用
4.1小鼠醋酸扭体实验模型
实验方法
昆明小鼠(18 22g) 50只，雄性，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、龙 血竭-CMCNa组、龙血竭-乙醇组、未载药驻极体膜组、复合驻极体膜组(实施例1制得)。 实验前将小鼠腹部剃毛〉4cm2。龙血竭-CMCNa组为0.5XCMCNa配制的龙血竭混悬液，浓 度为10mg/ml，按2mg/20g灌胃给药。龙血竭-乙醇组为75%乙醇配制的龙血竭溶解液，浓度 为10mg/ml，按2x2cm2/20g腹部涂抹给药。未载药驻极体膜组按2x2cm2/20g以医用胶布粘 贴驻极体膜于腹部。复合驻极体膜组，按2x2cm々20g以医用胶布粘贴复合驻极体膜于腹部给 药。各组给药lh后，小鼠按0.21111/20§腹腔注射1%醋酸，记录10min内扭体次数。计算镇 痛率(％)=(空白对照组扭体次数一试验组扭体次数)/空白对照组扭体次数><100%，同时 进行组间差异分析。 实验结果
试验数据用SPSS13.0软件进行统计处理，组间均数的比较采用t检验，结果用；is表示。 结果见表l。
表l复合驻极体膜对小鼠醋酸扭体影响结果(；±s)
组别 动物数(只)扭体次数 镇痛率(％)
~~空白对照组 25.02±6.35
龙血竭-CMCNa组 10 23.71±5.63 5.30
龙血竭-乙醇组 10 26.04±2.52 -4.10
未载药驻极体膜组 10 17.68±5.63* 29.4
复合驻极体膜组 10 12.57±3.41** 49.8与空白对照组比较，*P<0.05， **P<0.01 讨论
与空白对照组小鼠相比，龙血竭-CMCNa组和龙血竭-乙醇组小鼠的扭体次数无明显减 少，未载药驻极体膜组小鼠的扭体次数显著减少(P<0.05)，复合驻极体膜组小鼠的扭体次 数极显著减少(P<0.01)。说明本发明复合驻极体膜镇痛效果最好。 4.2 二甲苯致小鼠耳肿胀实验模型 实验方法
昆明小鼠U8 22g) 50只，雄性，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、龙 血竭-CMCNa组、龙血竭-乙醇组、未载驻极体膜组、复合驻极体膜组(实施例1制得)。于 每只小鼠右耳正反两面滴注二甲苯25^1，造模4h后，对应各组给药。龙血竭-CMCNa组为 0.5XCMCNa配制的龙血竭混悬液，浓度为IOmg/ml,按2mg/20g灌胃给药。龙血竭-乙醇组 为75%乙醇配制的龙血竭溶解液，浓度为10mg/ml，按0.5x0.5cm2/20g右耳涂抹给药。未载 药驻极体膜组，按0.5x0.5cm々20g以医用胶布粘贴未载药驻极体膜于右耳。复合驻极体膜组， 按0.5x0.5cm"20g以医用胶布粘贴复合驻极体膜于右耳给药。各组给药2h后，将小鼠脱颈椎 致死，用6mm打孔器分别在同一部位打取小鼠双耳片，称重，计算耳片肿胀率。耳片肿胀抑 制率(％)=(空白对照组耳肿胀度一试验组耳肿胀度)/空白对照组耳肿胀度><100%，耳肿 胀度=右耳耳片重一左耳耳片重。同时进行组间差异分析。 实验结果
试验数据用SPSS13.0软件进行统计处理，组间均数的比较采用t检验，结果用；is表示。 结果见表2。
表2复合驻极体膜对二甲苯致小鼠耳肿胀影响o(±s)
组别动物数(只)耳肿胀度(mg)抑制率(％)
空白对照组104.12±1.150.0
龙血竭-CMCNa组103.87±0.956.1
龙血竭-乙醇组103.76±0.528.8
未载药驻极体膜组103.54±0.76*14.1
复合驻极体膜组102.31±0.63**44.0
与空白对照组比较，*P<0.05， **P<0.01 讨论
与空白对照组小鼠相比，龙血竭-乙醇组、龙血竭-CMCNa组小鼠耳肿胀度抑制不明显， 未载药驻极体膜组小鼠耳肿胀度受到显著抑制(P<0.05)，复合驻极体 鼠耳肿胀度受到极极显著抑制(P<0.01)。说明本发明复合驻极体膜的抗炎作用明显。
实施例5载药复合驻极体膜的活血化瘀、止痛速愈作用
5.1小鼠醋酸扭体实验模型
实验方法
昆明小鼠(18 22g) 50只，雄性，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、未 载药驻极体膜组、复合驻极体膜组l (实施例l制得)、复合驻极体膜组2 (实施例2制得) 复合驻极体膜组3 (实施例3制得)。实验前将小鼠腹部剃毛〉4cm2。未载药驻极体膜组按 2x2cm2/20g以医用胶布粘贴未载药驻极体膜于小鼠腹部。复合驻极体膜组，按2x2cm2/20g 以医用胶布粘贴复合驻极体膜于小鼠腹部给药。各组给药lh后，小鼠按0.2ml/20g腹腔注射 1%醋酸，记录10min内扭体次数。计算镇痛率(％)=(空白对照组扭体次数一试验组扭体 次数)/空白对照组扭体次数><100%，同时进行组间差异分析。 实验结果
试验数据用SPSS13.0软件进行统计处理，组间均数的比较采用t检验，结果用；士s表示。 结果见表3。
表3复合驻极体膜对小鼠醋酸扭体影响结果(？±s)
组别
动物数(只)
扭体次数
镇痛率(％)
空白对照组 未载药驻极体膜组 复合驻极体膜1组 复合驻极体膜2组 复合驻极体膜3组
10 10 10 10 10
17.74±4.21 15.35±3.64* 12.36±5.47* 13.82±6.28* 13息3.53*
0.0 13.5 30.4 22.1 25.7
与空白对照组比较，*P<0.05， **P<0.01
讨论
与空白对照组小鼠相比，未载药驻极体膜组和复合驻极体膜组小鼠扭体次数均显著减少 (P<0.05)。复合驻极体膜1组镇痛效果最好。 5.2 二甲苯致小鼠耳肿胀实验模型 实验方法
昆明小鼠U8 22g) 50只，雄性，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、未 载药驻极体膜组、复合驻极体膜组l (实施例l制得)、复合驻极体膜组2 (实施例2制得)、 复合驻极体膜组3 (实施例3制得)。于每只小鼠右耳正反两面滴注二甲苯25nl，造模4h后，
8对应各组给药。按0.5x0.5cm々20g以医用胶布粘贴驻极体膜于右耳。各组给药2h后，将小鼠 脱颈椎处死，用6mm打孔器分别在同一部位打取小鼠双耳片，称重，计算耳片肿胀率。耳片 肿胀抑制率(％)=(空白对照组耳肿胀度一实验组耳肿胀度)/空白对照组耳肿胀度x100 %，耳肿胀度=右耳耳片重/左耳耳片重。同时进行组间差异分析。 实验结果
试验数据用SPSS13.0软件进行统计处理，组间均数的比较采用t检验，结果用；is表示。 结果见表4。
表4复合驻极体膜对二甲苯致小鼠耳肿胀影响(^士s)
组别
动物数(只) 耳肿胀度(mg)
抑制率(％)
空白对照组 10
未载药驻极体膜组 10
复合驻极体膜1组 10
复合驻极体膜2组 10
复合驻极体膜3组 10
与空白对照组比较，*P<0.05, **P<0.01
5.21±1.47 3,96±0.57* 3.08±0.92* 3.57士1.26* 3.64±0.63*
0.0 24 40.9 31.5 30.2
讨论
与空白对照组的小鼠相比，驻极体膜组和复合驻极体膜组的小鼠耳肿胀度受到显著抑制 (P<0.05)，复合驻极体膜1组作用最明显，抑制率达41%。
实施例6肾上腺素加冰水浴法复制大鼠急性微循环障碍模型 实验方法
SD大鼠(180 220g)， 50只，随机分为5组，每组10只，分别为正常对照组、模型组、 龙血竭CMCNa组、'未载药驻极体膜组、复合驻极体膜组(实施例l制得)。实验前SD大鼠 腹部剃毛〉20cm2。模型组大鼠用含有0.5%CMCNa和10 % 二甲亚砜混合溶液灌胃 (5ml/kg/d)。龙血竭-CMCNa组大鼠用0.5%CMCNa配制的龙血竭混悬液，浓度为24mg/ml， 按0.12g/kg/d灌胃给药(5ml/kg/d)。未载药驻极体膜组大鼠，按5x6cm2/200g/d以医用胶布粘 贴未载药驻极体膜于腹部(1.6g/200g/d)。复合驻极体膜组大鼠，按5x6cm2/200g/d以医用胶 布粘贴复合驻极体膜于腹部给药。各组连续给药四天，未载药驻极体膜组、复合驻极体膜组 为每天更换膜片。
给药前将大鼠以10。％水合氯醛麻醉，固定于观察台，用医用橡皮膏轻粘拉去耳廓处鼠毛， 再用双面胶将激光多普勒探头固定于大鼠耳廓，测定大鼠耳廓血液灌注量(PU)，运动血细胞浓度(CMBC)及血细胞运动速率(V)，作为给药和造模前大鼠微循环状况值。
第5天灌胃给药后半小时，除正常对照组外，各组均皮下注射0.1%盐酸肾上腺素
0.8ml/kg，前后共两次，间隔4h。于第一次皮下注射后2h将大鼠置于O'C冰水中浸泡5min，
从而造成大鼠急性微循环障碍模型。处置后动物禁食不禁水。
造模24h后同给药前测定微循环方法再次测定大鼠耳廓微循环状况。
实验结果
实验数据用SPSS13.0软件进行统计处理，组间均数的比较采用t检验，结果用；is表示。 结果见表5、表6。
表5给药前各组大鼠耳廓PU、 CMBC、 V状况(x士s)
组别动物数 (只)PUCMBCV
正常对照组10120.11±42.06115.52±23.28109.60±35.08
模型组10U7.48士34.25131.56土54.02124.18±24.19
龙血竭CMCNa组10128.39±46.38108.25±35.24128.19±24.39
未载药驻极体膜组10131.18±34,78109.28±28.75117.27±51.01
复合驻极体膜组10123,45±55.21118.56±37.23104.22±34.25
表6造模后急性微循环障碍大鼠耳廓PU、 CMBC、 V的影响(；±s)组别动物数(只)PUCMBCV
正常对照组10U7.25士35.56104.17±26.43121.53±51.07
模型组1023.15土2.47"30.56士2.68"36土1.59"
龙血竭CMCNa组1030.68±2.56*34,12±4.19*45.23±2.71*
未载药驻极体膜组1047.59±57*48,13±5.36*51.03±2.65*
复合驻极体膜组1050.19±1.89**6.34±24.26**60.02±11.68**
注PU:血液灌注量，CMBC:运动血细胞浓度，V:血细胞运动速率；
与模型组比较，*P<0.05， **P<0.01;模型组与正常对照组比较，AAP〈0.01
讨论
表4可见，与表3给药前自身和正常对照组比，造模后大鼠各组耳廓血液灌注量(PU)、 运动血细胞浓度(CMBC)及血细胞运动速率(V)均出现不同程度降低，其中模型组PU、 CMBC及V值均十分显著降低(P<0.01)，说明大鼠急性微循环障碍造模成功。与模型组大鼠比，龙血竭CMCNa组和未载药驻极体膜组大鼠的PU、 CMBC、 V改善作 用显著(P<0.05)，复合驻极体膜效果最显著(P<0.01)。说明本发明复合驻极体膜可明显促 进体内微循环作用。
权利要求
1.一种复合驻极体膜，其特征在于该复合驻极体膜由多孔PTFE膜、FEP膜、PP膜及活血化瘀中药复合制成。
2. 根据权利要求1所述的一种复合驻极体膜，其特征在于该复合驻极体膜中的多孔PTFE膜厚为10 500nm，孔径为l 20|am; FEP膜厚为10 500(im,孔径为1 20pm， PP 膜厚为10 100,。
3. 根据权利要求1所述的一种复合驻极体膜，其特征在于该复合驻极体膜中三种膜的 排列顺序为PTFE膜、FEP膜、PP膜。更具体地说，PTFE膜在最外层，FEP膜居中，PP 膜在最内侧，直接与皮肤组织接触。
4. 根据权利要求2所述的一种复合驻极体膜，其特征在于该复合驻极体膜中的PP膜 负载活血化瘀中药。
5. 根据权利要求4所述的活血化瘀中药，其特征在于该中药为三七乙醇提取物或龙血 竭或三七乙醇提取物和龙血竭的药物组合。
6. —种复合驻极体膜的制备方法，其特征在于制备方法包括如下步骤-步骤一采用多孔膜PTFE:膜厚为10 500pm，孔径为1 2(^m;多孔膜FEP:膜厚 为10 500nm，孔径为1 20nm。采用熔融法将PTFE膜和FEP膜复合在一起，制成PTFE/FEP 驻极体膜，采用针对面恒压负电晕驻极，补偿法测定表面电压为-0.1kv -15kv。步骤二三七乙醇提取物或龙血竭或二者混合物用乙醇溶解，制备得到药液浓度为l 1000mg/ml。取PP膜膜厚为10 100pm，浸入药液中，1 48h后取出，10 10(TC减压干 燥至恒重。步骤三将载药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜低温软化熔融制备，得到本发明复合驻极 体膜。
7. 根据权利要求6所述的药液，其特征在于:该药液为三七乙醇提取物药液或龙血竭药 液或三七乙醇提取物和龙血竭的药物组合的药液。
8. —种复合驻极体膜的用途，其特征在于该复合驻极体膜对生物体受到损伤的组织关节具有快速止痛、活血化瘀、抗炎、促进骨折愈合、促进微循环、改善关节活动功能、抑制关节退化的作用。适应症包括原发性或续发性关节病、骨关节病，例如颈关节、髋关节、 膝关节、腰胝关节、肩胛关节、关节周围炎、慢性及亚急性关节炎、骨与关节营养不良、因 退化性关节炎引致的疼痛、还适用于运动性损伤、腰背痛、腱鞘炎、骨质疏松、骨质增生及 风湿痹痛等。
全文摘要
本发明涉及一种复合驻极体膜及其制备方法和用途，属于医药器械领域。该复合驻极体膜由多孔膜PTFE、FEP、PP和活血化瘀中药三七乙醇提取物或龙血竭或三七乙醇提取物和龙血竭的药物组合组成。本发明采用熔融法制备PTFE/FEP驻极体膜，用电晕法驻极，低温下将附有活血化瘀中药的PP膜与PTFE/FEP驻极体膜复合制成一种新型复合驻极体膜。得到的复合驻极体膜具有快速止痛、活血化瘀、抗炎、促进骨折愈合、促进微循环、改善关节活动功能、抑制关节退化的作用。适应症包括原发性或续发性关节病、骨关节病，还适用于运动性损伤、腰背痛、腱鞘炎、骨质疏松、骨质增生及风湿痹痛等。
文档编号A61P19/00GK101559255SQ200910083780
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月14日 优先权日2009年5月14日
发明者孟薇薇, 群 曹, 强 王, 王瑶瑶, 妍 赵 申请人:北京中英联动技术服务有限公司