专利名称：：骨化三醇滴丸及其制备方法
技术领域：
：本发明属制药
技术领域：
，具体涉及一种治疗骨质疏松症的骨化三醇滴丸及其制备方法
背景技术：
：骨化三醇(Calcitriol)其他名称la，25—二羟基维生素D3，la，罗鈣全，溉纯，la，25--0化7&(^^1&1^1103，是由瑞士Roche公司开发，首次上市时问为1982年6月(瑞士)。国内首次注册时间为1988年，注册号为X880091。该品为白色结晶粉末，对光和空气敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm为111一115'C。本品是维生素la，25D3的一种最重要的活性代谢物。此代谢物通常是在肾脏内形成的。近年来发现肾外也可以生成钙三醇，已证实胎盘、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞上清液、结节病病人淋巴结和角朊细胞均存在la羟化酶而能产生钙三醇，钙三醇前体是25—羟基胆钙化醇(阿法骨化醇)。本品具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。有明显的肾功能不全的病人.特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至几乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。U服本品能使肠正常吸收钙，因而可纠正低血钙，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外己开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床。体内过程口服吸收迅速，血浆药物浓度达峰时间为3—6h，7h后尿钙水平会增加，生物反应与剂量有关，血桨半衰期为3.5—6h。经代谢后由胆汁及尿液中排泄。该品主要用于慢性肾功能衰竭病人的肾性骨营养不良，特别是需要长期血液透析的病人。手术后自发性及假性甲状旁腺机减退。维生素D3依赖性佝偻病以及血磷酸盐过少维生素D抗性佝偻病，近年来还用于治疗银屑病等皮肤病的治疗。目前，我国主要有骨化三醇软胶囊剂、软膏剂，片剂。骨化三醇作为一种特殊品种，剂型比较单调，因对光和空气敏感，软膏剂和片剂的稳定性不好。
发明内容本发明的目的，在于提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，药物含量高，服用方便，价格低廉，药物稳定性好，且在生产中无污染的骨化三醇滴丸，既增加了临床用药剂型，又给患者提供了选择用药机会。本发明所涉及的骨化三醇滴丸，以骨化三醇为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的骨化三醇滴丸制备方法11.原料骨化三醇页其他名称la,25—二羟基维生素D3.la,罗钙全，溉纯，la,25—DihydroxyvitaminD3,2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二垸基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.骨化三醇与基质的配比按照重量份计，骨化三醇基质=1:600001:120000;其中更为实用的配比为骨化三醇基质=1:800001:120000;4.按照原、辅料及比例，准确称取骨化三醇和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入骨化三醇，直至得到含有骨化三醇和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用通用的滴丸机，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在6(TC9(rC，冷凝剂的温度冷却，并保持冷凝剂的上部温度3(TCl(rC，底部温度1(TC-5i:的状态；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有骨化三醇和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收縮成形，即得。注冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。l有益效果〗骨化三醇具有促使小肠吸收钙并调节骨质中无机盐转运等作用。在有明显的肾功能不全的病人.特别是需要长期血液透析者，内源性钙三醇成份大幅度地降低，甚至儿乎停止合成，因而导致肾性骨营养不良。口服本品能使肠正常吸收妈，因而可纠正低血鈣，减轻骨与肌肉的疼痛，使已增高的血浆碱性磷酸酶降低或趋正常，降低已增高的血浆甲状旁腺浓度而使之趋于正常，从而促进骨质矿化。本品还有加速骨骼胶原成熟的作用。近年来还发现其对细胞的增殖，分化以及对免疫系统都有重要的作用，国外己开始作为一种新的免疫调节激素应用于临床利用本发明制备的骨化三醇滴丸，其主要有益效果是-1.发挥药效迅速，生物利用度髙，副作用小；2.因药物与基质溶合后，与空气接触面积减少，不易氧化，不易水解，有利于增加药物的稳定性；3.生产设备简单，操作容易，重量差异小，成本低，无粉尘，有利于劳动保护。4.与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。具体实施例方式现以几组具体实施例，就本发明所述骨化三醇滴丸的制备方法作进一步说明。l配方的选择l1.药物原料骨化三醇2.单一基质选自聚乙二醇m)o、聚乙二醇4咖、聚乙二醇6咖、聚乙二醇咖加、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等载体中的一种；3.组合基质以g或kg为单位，按重量份计，选择聚乙二醇、硬脂酸聚烃氧40酯、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精、吐温-80等载体进行组合试验；3.1两种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取l份的硬脂酸聚烃氧40酯或倍他环糊精或羧甲基淀粉钠或吐温一80，与110份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇,wo聚乙二醇20000中的任意一种或两种以上的混合物；3.2三种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取l份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.55份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精或吐温一80)与110份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇wo聚乙二醇2,0中的任意一种或两种以上的混合物；3.3四种不同基质的组合以g或kg为单位，按重量份计，取l份的硬脂酸聚烃氧40酯与0.55份的羧甲基淀粉钠(或倍他环糊精)与0.55份的吐温一80与110份的聚乙二醇进行组合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇,。。。聚乙二醇中的一种或两种以上的混合物；4.按照重量份计，骨化三醇与基质的配比骨化三醇:600001:120000。实验一单一基质的试验为了观察骨化三醇与不同基质配合所制得的骨化三醇滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，按照1:60000、80000、1:120000的比例，将骨化三醇分别与聚乙二醇100o、聚乙二醇4,、聚乙二醇6咖、聚乙二醇H)卿、聚乙二醇2咖Q、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等基质相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组骨化三醇与不同基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表1表3。实验二两种不同基质的组合试验为了观察骨化三醇与两种不同基质配合所制得的骨化三醇滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取l份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)或倍他环糊精(e环糊精)或羧甲基淀粉钠或吐温一80，分别与1份、5份、IO份的聚乙二醇进行组合，再将骨化三醇与组合基质分别以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组骨化三醇与不词组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表4表6。实验三三种不同基质的组合试验为了观察骨化三醇与三种不同基质配合所制得的骨化三醇滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(340酯)分别与0.5份、3份、5份的fi环糊精(或羧甲基淀粉钠或吐温一80)，及1份、5份、IO份的聚乙二醇进行组合，再将骨化三醇与组合基质分别以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组骨化三醇与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表7表9。实验四四种不同基质的组合试验为了观察骨化三醇与四种不同基质配合所制得的骨化三醇滴丸在质量上的差异，以g或kg为单位，取1份的硬脂酸聚烃氧40酯(S40酯)分别与0.5份、3份、5份的0环糊精(或羧甲基淀粉钠)，及0.5份、3份、5份的吐温一80，及1份、5份、IO份的聚乙二醇进行组合，再将骨化三醇与组合基质分别以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到3组骨化三醇与不同组合基质的实验，并得到3组不同的实验结果见表10表12。表l骨化三醇与单一基质的组合实验(骨化三醇基质-1:60000)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4骨化三醇与两种基质的组合实验(骨化三醇基质-1:60000)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表8骨化三醇与三种基质的组合实验(骨化三醇基质-1:80000)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表IO骨化三醇与四种基质的组合实验滑'化三醇基质=60000)基质名称有效成分(%)圆整率(%)溶散时限(分钟)丸重差异(%)硬度S40酯e环糊精吐温聚乙二醇=1:0.5:0.5:10扁783<30>10111S40酯e环糊精吐温聚乙二醇=1:3:3:50纖785<30>10++S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=I:5:5:100.001785<30>10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細783>30>10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:3:3:50.001783>30>10111S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:5:5:100細783>30>10++表ll骨化.(骨'三醇与四种基质的组合实验ft三醇基质=1:80000)基质名称有效成分(%)圆整率(%)溶散时限(分钟)丸重差异(%)硬度S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=1:0.5:0.5:10遍2584<30>10+++S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=1:3:3:50篇2586<30<10111S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=1:5:5:100週2587<30<10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細2586>30<10++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:3:3:50細2587>30<10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:5:5:100.0012588>30<10+++表12骨化三醇与四种基质的组合实验(骨化三醇基质=1:120000)基质名称有效成分(%)圆整率(%)溶散时限(分钟)丸重差异(%)硬度S40酯e环糊精吐温聚乙二醇-1:0.5:0.5:10.000887<30<10+++S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=1:3:3:50扁888<30<10十++S40酯P环糊精吐温聚乙二醇=1:5:5:100細889<30<10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細886>30<10+++S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:3:3:50.000888>30<10S40酯羧甲基淀粉钠吐温聚乙二醇=1:5:5:100.000888>30<10+++111.由表中的结果可以看到当骨化三醇与基质的比例为l:60000时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。2.当骨化三醇与基质的比例为1:80000时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。3.当骨化三醇与基质的比例为1:120000时，圆整率、丸重差异和硬度等提高已不明显。4.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。"+"表示轻按即变形，"++"表示用力按之变形，"+++"表示按之不变形。1权利要求1.一种骨化三醇滴丸，以骨化三醇为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1所述基质选自聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.2按照重量份计，骨化三醇∶基质＝1∶60000～1∶120000；其中更为实用的配比为骨化三醇∶基质＝1∶80000～1∶120000；1.3按照配方所规定的原、辅料及比例，准确称取骨化三醇和基质，预先将基质置于加热容器内边搅拌边加热使熔融，然后在搅拌的同时分次加入骨化三醇，直至得到含有骨化三醇和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；1.4调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在60℃～90℃，冷凝剂的温度冷却，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的状态；1.5待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到上述状态时，将含有骨化三醇和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中收缩成形，即得。2.如权利要求1所述的骨化三醇滴丸，其特征在于所述冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。全文摘要本发明公开了一种治疗骨质疏松症的药物，特别涉及以骨化三醇为原料制备而成的口服滴丸制剂。本发明的目的，在于补充现有剂型少，药物不稳定之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，药物含量高，药物稳定性好，服用方便，且在生产中无污染的骨化三醇滴丸。本发明所涉及的骨化三醇滴丸，以骨化三醇为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。文档编号A61K47/34GK101554372SQ20091008451公开日2009年10月14日申请日期2009年5月20日优先权日2009年5月20日发明者莉任,王明刚,陈阳生申请人:青岛正大海尔制药有限公司