专利名称：一种多烯磷脂胆碱注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法，属于药品制备的技术领域。
背景技术：
多烯磷脂酰胆碱注射液是一种肝细胞膜保护剂，治疗多种肝脏疾病。其主要成分为天然 多烯磷脂酰胆碱，含有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸(约占70%)、亚麻酸和油酸。各 种肝病均存在肝细胞膜与细胞线粒体超微结构损伤并伴磷脂丢失，细胞呼吸与能量合成不足， 采取补充外源性磷脂，将多不饱和磷脂引入肝细胞膜结构内，替代内源性饱和磷脂，可使膜 流动性与跨膜转运系统活性增强，受损的膜结构因之得以恢复。此药为目前疗效最为肯定的 一个保肝药物。脂质体以其低毒性、相对易制备、可避免药物的降解和可实现靶向性给药等 优点，常被广泛作为药物载体使用，是一种常用药用辅料。
利用多烯磷脂胆碱作为主药，尤其是注射剂的活性药物成分，所需溶解的浓度较高，相 对难度也大，特别在产品的稳定性和安全性方面更是研发和生产的重点难点。目前国内的多 烯磷脂酰胆碱注射液主要依靠进口，成本较高，价格昂贵。有必要发明一种安全性高，质量 稳定的多烯磷脂酰胆碱的制备方法来制造多烯磷脂酰胆碱的注射液。
发明内容
本发明针对以上问题，研究了一种处方工艺可行的的制备多烯磷脂酰胆碱注射液的方法。 产品稳定性好，安全性高。
本发明中由于多烯磷脂酰胆碱在水中不溶，制成注射剂所需浓度又较高，因此要选择恰 当的增溶剂，并且还要将两者按一定比例加注射用水进行搅拌，直至成为均匀的半透明胶体 状分散体系，所选用的增溶剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠中的一种，增溶剂与主药 的比例为1.8-2.5: 1。又由于天然多烯磷脂酰胆碱，故须在制剂的制备过程中药充氮气保护。 加0.05-0.2%活性炭进行吸附1 5-25min，然后根据制剂组份的理化性质和滤材的性能，选用 垂熔玻璃滤器过滤除去混悬于溶液的机械杂质(白点、色点、纤维等)和在配制中落入的细菌。 所选用的防腐剂为苯甲醇，其终浓度为95-105%。另外，苯甲醇还可起到止疼剂的作用。
本发明的主要步骤为将多烯磷脂酰胆碱、增溶剂、处方总量1/3-2/3注射用水，注射用水 预先用氮气处理脱氧，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭吸附，
3在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。然后加入防腐剂和余下的注射用水，循环匀化数次，补加 水至足量，循环匀化均匀。用O. 45um的微孔滤膜滤过(取样检査)合格后，灌装于5ml的安 剖中，冲氮，熔封，121'C， 15分钟灭菌。
对本发明及其成品进行了必要检测，结果如下
1、 对本发明制备出的多烯磷脂酰胆碱注射液进行澄明度检査、装量检査、有关物质检査、 无菌检查、细菌内毒素检査、含量测定，结果均符合药典标准。
2、 取处方量的多烯磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠，配置成多烯磷脂酰胆碱胶体状分散体系， 检测加活性炭吸附前后性状、pH值、有关物质及含量测定。
表l活性炭吸附最注射液参数的影响
检测项目吸附前吸附后
性状黄色澄明液体黄色澄清液体
PH8.818.80
有关物质(％)1.031.02
含量测定(％)98.6498.21
证明本发明中活性炭对苯甲醇和多烯磷脂酰胆碱均无明显吸附。
3、考察灌封灭菌对pH值、澄明度和颜色变化的影响。按常规的灭菌方法12rC，15min)，测灭菌前后性状、pH值、有关物质及含量测定。
表2灭菌工艺对注射液参数的影响
检测项目灭菌前灭菌后
性状黄色澄明液体黄色澄清液体
pH8.798.80
有关物质(％)0.991.01
多烯磷脂 含量测定(％) 胆碱99.6499.21
苯甲醇98.0298.04
明用本发明制备出的多烯磷脂酰胆碱注射液使用常规灭菌方法即可。
4、稳定性考察
按本发明制备的多烯磷脂酰胆碱注射液，在光照4500Ix+5001x的光照强度下和高温40
'C条件下放置10天于第5， IO天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并和0天时时样 比较。表3稳定性考察
检测项目o天5天4500LX 10天40°C 5天 10天性状黄色澄明 液体黄色澄清液黄色澄清液 体 体黄色澄清液 体黄色澄清液 体
pH8.798.808.818.818.99
有关物质(％)0.991.011.021.041.01
多烯磷 賴观啶 口w 脂胆碱 (%) 苯甲醇99.64 98.0299.65 98.0599.68 98.0799.21 98.0499.57 98.0具体实施例方式
下列的具体实施侧将对本发明进行进一步说明，但对本发明无限制作用。 实施例l
以制备5000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将多烯磷脂酰胆碱232.5g、脱氧胆酸钠500g 及2/3的注射用水(注射用水预先用氮气饱和除去溶解在水中的氧气)，在氮气流下搅拌直至 成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭5g吸附20min，在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。 然后加入苯甲醇45g和余下的注射用水，循环匀化数次，补加水至足量，循环匀化均匀。用 0. 45um的微孔滤膜滤过(取样检査)合格后，灌装予5ml的安割中，充氮，熔封，121'C, 15 分钟灭菌。
实施例2
以制备5000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将多烯磷脂酰胆碱232.5g、去氢胆酸钠420g 及3/5注射用水，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭3.6g吸附 25min，在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。然后加入苯甲醇47.5g和余下的注射用水，循环匀 化数次，朴加水至足量，循环匀化均匀。用0.45um的微孔滤膜滤过(取样检査)合格后，灌装 于5ml的安剖中，充氮，熔封，121'C， 15分钟灭菌。
实施例3
以制备5000ml多烯磷脂酰胆碱注射液为例，将232.5g多烯磷脂酰胆碱、580g胆酸钠及3/5注射用水，在氮气流下搅拌直至成均匀的半透明胶体状分散体系。加活性炭2,5g吸附 15min，在氮气流下用3号垂熔滤器粗滤。然后加入苯甲醇40g和余下的注射用水，循环匀化 数次，朴加水至足量，循环匀化均匀。用O. 45um的微孔滤膜滤过(取样检査)合格后，灌装 于5ml的安剖中，充氮，熔封，121°C， 15分钟灭菌。
动物实验表明，本发明提供的制备方法得到的多烯磷脂胆碱注射液样品对血管无刺激及 溶血性，无过敏反应。
权利要求
1、一种多烯磷脂酰胆碱注射液的制备方法，包括将多烯磷脂酰胆碱、增溶剂、注射用水搅拌至胶体状分散体系，加活性炭吸附，添加适宜防腐剂，定容，过滤，灌装，熔封。
2、 权利要求1所述的方法，其特征在于工艺过程在氮气的保护下进行。
3、 如权利要求l所述的方法，其中所述的增溶剂选自胆酸钠、脱氧胆酸钠、去氢胆酸钠。
4、 权利要求1所述的方法，其中注射用水需要预先充氮气饱和处理，置换溶解在其中的氧气，分散所用的注射用水为总体积的1/3-2/3。
5、 如权利要求l所述的方法，其中所述的增溶剂与多烯磷脂酰胆碱的比例为1.8-2.5: 1。
6、 如权利要求l所述的方法，其中所述的活性炭其终浓度为0.05-0.2%。
7、 如权利要求1所述的方法，其中所述的活性炭吸附，进行15-25min。
8、 如权利要求l所述的方法，其中所述的防腐剂为苯甲醇。
9、 如权利要求8所述的苯甲醇，其终浓度为95-105%。
全文摘要
本发明涉及一种多烯磷脂胆碱的注射液及其制备方法，处方工艺稳定可行，产品安全性、稳定性好。
文档编号A61K31/683GK101669902SQ200910085569
公开日2010年3月17日 申请日期2009年5月25日 优先权日2009年5月25日
发明者司成桃 申请人:北京诚创康韵医药科技有限公司