专利名称:2”-o-鼠李糖基当药素及其类似物的制备和其用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及2”-0-鼠李糖基当药素及其类似物的制备和其用途,特别是涉及从天 然植物中分离纯化得到的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物在制备用于治疗II型糖尿病 及其并发症的药物中的应用,属于天然药物化学领域。
背景技术:
本发明所研究的是鸢尾科射干属植物射干Belamcanda chinensis (L. ) DC.的叶。 射干的根茎为常用传统中药,始载于《神农本草经》。全国各地均有栽培。射干药材性味苦 寒,入肝、肺经,具有清热解毒、利咽消炎的功效,主要用于咽痛肺痈、痰咳气喘等症,为治疗 喉痹咽痛之要药。目前研究较多的是射干的根茎。主要药理作用有抗炎、抗病毒、抑菌、消除自由基、 利胆、抗腹泻、抗血栓、抑制TXA2(血栓素似)合成和促进PGI2(前列环素)生成等,但尚未 见到关于射干叶中分离纯化得到的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物作为治疗II型糖尿 病及其并发症的药物用途方面的报道。糖尿病是一种常见的内分泌疾病,是一种由遗传和环境因素相互作用而引起的临 床综合症。由于胰岛素分泌绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低,引起以糖代谢 紊乱为主,继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍,临床以高血糖为主要共同标志,久病可 引起多个系统损害,病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。糖尿病人发 生冠心病、缺铁性或出血性脑血管病、失明、肢端坏疽等严重并发症的比例均明显高于非糖 尿病人群。目前一般将糖尿病分为两类,I型糖尿病(又称胰岛素依赖型糖尿病)和II型糖 尿病(又称非胰岛素依赖型糖尿病)。世界各地的糖尿病患者中有90%的人患有II型糖 尿病。据世界卫生组织估计,到2030年,全世界糖尿病患者的数目将上升为3. 6亿人以上。胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是II型糖尿病的两个主要病理生理特点,尽管两 者在糖尿病发病中的原发作用、具体机制尚不清楚,但葡萄糖转运异常可能构成其共同基 础。大量研究已证明,胰岛素抵抗的主要病理改变之一是指脂肪细胞和骨骼肌细胞内胰岛 素信号通路受损致GLUT4(葡萄糖转运蛋白4)转位障碍。GLUT4属于葡萄糖转运蛋白家族。GLUT4表达于胰岛素敏感的脂肪细胞(如白色 及褐色脂肪)和肌肉细胞(如骨胳肌和心肌),是其主要胞膜转运蛋白,对胰岛素反应敏感 而迅速并快速增加葡萄糖转运。研究发现,高脂饮食可下调大鼠白色脂肪组织的GLUT4水 平,并明显抑制受胰岛素调控的脂肪细胞GLUT4的转位及对葡萄糖的摄取,而运动训练可 提高胰岛素抵抗状态下脂肪细胞和骨骼肌中GLUT4的含量,促进脂肪细胞和肌肉组织对葡 萄糖的转运和利用,从而改善糖耐量异常和胰岛素抵抗。并且研究还发现病理性破坏小鼠 肌肉中GLUT4基因,这些小鼠出现严重的葡萄糖转运障碍,并且早期就导致严重的胰岛素 抵抗和葡萄糖耐量减退,而内源性增加GLUT4的表达可改善db/db鼠糖尿病血糖情况。因 此,GLUT4是维持体内葡萄糖正常代谢的一个关键蛋白。
在基础状态下,血胰岛素处于低水平,绝大部分GLUT4位于胞浆内,此时葡萄糖转 运吸收减少;然而当进餐后,血糖升高,血胰岛素释放增加,胰岛素分别作用于脂肪细胞和 肌细胞胰岛素受体,通过受体后信使与膜通道转运蛋白的信息交流,使GLUT4重新分布于 细胞表面,促进细胞对葡萄糖的吸收和利用,同时降低血糖水平。GLUT4在促进葡萄糖吸收 和利用上起关键限速作用。在II型糖尿病症状中,由于胰岛素抵抗,GLUT4不受胰岛素调 控转运血液中的葡萄糖进入细胞,导致血糖水平居高不下。因此,该蛋白以及调控该蛋白膜 转移的信号通路成为抗糖尿病药物开发的一个领域。
发明内容
本发明人通过对天然植物鸢尾科射干属植物射干的叶进行研究,通过分离提纯制 备得到2”-0_鼠李糖基当药素及其一系列类似物,发现这些化合物对GLUT4转位具有显著 的促进作用,进而可用于治疗II型糖尿病及其并发症。因此,本发明的目的是提供一类2”-0-鼠李糖基当药素及其类似物和包含 2"-0-鼠李糖基当药素及其类似物的药物组合物在制备治疗II型糖尿病及其并发症的药 物中的用途。本发明的另一个目的是提供一种2”-0-鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法。根据本发明的技术方案,本发明提供的一类2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物具 有如下式(I)所示的结构
权利要求
1. 2"-0-鼠李糖基当药素及其类似物的制备和其用途,其结构式为(I)
2.2"-O-鼠李糖基当药素及其类似物,其特征在于所述2”-0_鼠李糖基当药素及其 类似物包括但不限于2”-0_鼠李糖基当药素、当药素、2”-0-鼠李糖基异牡荆素和异牡荆
3.根据权利要求1所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物,其特征在于所述 2"-0-鼠李糖基当药素及其类似物包括但不限于通过从天然物中分离、化学合成或是在一 个2”-0_鼠李糖基当药素类似物的基础上进行结构修饰或生物转化得到。
4.根据权利要求1所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的用途,其特征在于 2"-0-鼠李糖基当药素或其类似物经胃肠道或不经胃肠道途径施用,包括但不限于口服、 皮下、肌肉内、静脉内、透皮、鼻内、直肠内给药。
5.根据权利要求1所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的用途,其特征在于该 一系列2”-0_鼠李糖基当药素或其类似物与医学上可接受的药用辅料组成的药物组合物 或其制剂;所述的制剂包括但不限于各种类型的丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服剂、 注射剂,以及临床上适宜的其它剂型;所述的制剂含有必要的附加剂,包括但不限于填充 剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、PH调节剂。
6.一种2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法,其特征在于将射干叶粉碎后 经溶剂提取、弱极性大孔吸附树脂分离、聚酰胺色谱柱分离、葡聚糖凝胶色谱柱分离、半制 备型高效液相色谱仪纯化等工艺制成2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物。
7.根据权利要求6所述的2”-0-鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法,其特征在 于将射干叶碎片进行提取及初步分离,所述的提取及初步分离方法是指包括水提及初步 分离、醇提及初步分离或有机溶剂提取及初步分离在内的方法之一,所述弱极性大孔吸附 树脂包括但不限于HP20、AB-8。
8.根据权利要求6所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法,其特征在于 将射干叶碎片进行提取及初步分离后得到的浸膏采用聚酰胺色谱柱进行分离,以蒸馏水或 50%以下乙醇水溶液洗脱,用聚酰胺薄层色谱法跟踪相应组分的洗脱情况,相同斑点组分 施行合并,减压回收溶剂至无醇味,冷冻干燥,称重,得粗分产物,用HPLC分析粗分产物的 纯度,如果粗分产物纯度大于60%,则可认作等同于细分产物直接用半制备型高效液相色 谱仪进行纯化;如果粗分产物纯度小于60%,则采用kphadex LH-20型葡聚糖凝胶色谱柱 进一步分离。
9.根据权利要求6所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法,其特征在 于粗分产物用蒸馏水或50%以下甲醇水溶液充分溶解,用kphadex LH-20型葡聚糖凝胶 色谱柱进行分离,蒸馏水或50 %以下甲醇水溶液洗脱,用聚酰胺薄层色谱法跟踪相应组分 的洗脱情况,相同斑点组分施行合并,减压回收溶剂至呈固状物,冷冻干燥,精密称重,得细 分产物。
10.根据权利要求6所述的2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物的制备方法,其特征在 于细分产物用50% 100%甲醇水溶液充分溶解,用半制备型高效液相色谱仪,以ODS为 固定相,以40% 80%甲醇水溶液或10% 50%乙腈水溶液为流动相,进行纯化,用分析 型高效液相色谱法检测纯度,纯度大于98%的组分施行合并,减压回收溶剂至呈固状物,冷 冻干燥,精密称重,得纯化合物,即本发明2”-0_鼠李糖基当药素及其类似物。
全文摘要
本发明涉及2”-O-鼠李糖基当药素及其类似物的制备和其用途。所述2”-O-鼠李糖基当药素及其类似物可显著增强葡萄糖转运蛋白GLUT4的转位作用,促进葡萄糖的吸收和利用,显著抑制血糖升高,可单独应用或与医学上可接受的药用辅料组成药物组合物或制剂,作为抗II型糖尿病及其并发症药物,经胃肠道或不经胃肠道途径施用。其制备方法包括从天然植物原料中分离及化学合成等手段,经粉碎、溶剂提取、弱极性大孔吸附树脂分离、聚酰胺色谱柱分离、葡聚糖凝胶色谱柱分离、半制备型高效液相色谱仪纯化等工艺制成。
文档编号A61K31/352GK102050852SQ20091008843
公开日2011年5月11日 申请日期2009年7月7日 优先权日2009年7月7日
发明者吴崇明, 孟薇薇, 张良, 戴荣继, 李玉娟, 李良, 林凡凯, 邓玉林, 陈艳 申请人:北京理工亘元医药技术开发中心有限公司, 北京理工大学