专利名称：一种布洛芬液体制剂的制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种布洛芬液体制剂的制备方法及其
用途。
背景技术：
布洛芬是20世纪50年代和60年代，在开发治疗类风湿关节炎的"超级阿司 匹林"过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为"超级阿司匹林"，意味着与当 时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。1964年，当人们发现几个有前 途的化合物的临床试验结果令人失望后，选择性地开发了布洛芬，布洛芬的半 衰期比较短，并且胃肠道耐受性良好。1966年布洛芬在英国上市，1974年在美 国上市。1983年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固 醇类抗炎药(NSAID)，第二年(1984年)，布洛芬在美国也成为非处方药。布 洛芬是一种非选择性环氧合酶(COX)抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性 是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达 成的。布洛芬可能也通过发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌 症和阿尔茨海默病老年痴呆症中具有的保护作用。
布洛芬是抗炎解热止痛类OTC产品，是临床使用最普遍的非类固醇类抗炎 药类药物之一，被广大医师广泛地用于治疗风湿或类风湿疾病，以及关节肌肉 痛、头痛、痛经等多种疼痛。但到目前为止，多数非类固醇类抗炎药类药物都 只有口服剂型，常见的布洛芬剂型有片剂、散剂、胶囊等固体剂型，以上剂型 均存在溶出慢、吸收不完全等缺点。当患者不能口服用药时，注射用布洛芬能 够提供给患者用于缓解疼痛和发热。因此2009年6月11日美国FDA批准坎伯兰制 药生产的注射用布洛芬上市，但是布洛芬水溶性差，所以将其制成液体制剂存在一定困难，本发明研究人员通过实验研究发现，先将布洛芬与精氨酸制成复 合物后，再制备成液体制剂，明显的增加布洛芬的水溶性，动物实验研究显示 将该复合物制成液体制剂后具有显著的解热镇痛作用。
发明内容
本发明研究人员经过大量实验研究，将布洛芬与精氨酸先制备成复合物， 之后再与适宜辅料结合，制成液体制剂；本发明将布洛芬与精氨酸制成复合物， 解决了布洛芬水溶性差的缺点，再将该复合物制备成液体制剂，给不能口服的 患者带来便利，同时起效快，药理作用显著。
本发明的目的在于提供一种布洛芬与精氨酸的复合物。 本发明的目的在于提供一种布洛芬与精氨酸复合物制备成的液体制剂。 本发明的目的在于提供一种布洛芬液体制剂的制备方法。 本发明的目的还在于提供一种用于治疗疼痛和发热的布洛芬液体制剂。 本发明是通过以下技术方案实现的 本发明布洛芬与精氨酸复合物的制备方法
分别称取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先将精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌 0.5-2h后加蒸馏水定容至刻度，恒温25"C加盖搅拌10-14h，溶液澄清后，开盖 继续搅拌2-4h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含 布洛芬100mg/mL， pH为7.2-7.5。将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸 发除去溶剂，得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。 本发明布洛芬液体制剂制备方法-(1)布洛芬注射液的制备方法 先将安瓿瓶洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、缓冲溶液加入到80%的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，力|]0.1% (w/v)的活性炭 60-7(TC下吸附30分钟，脱炭过滤。对所得滤液进行检验，将检验合格的半成品 药液稀释含量至100%。用0.22]Lim微孔滤膜过滤后，灌装于安瓿中，封口。 115 'C下灭菌30min。检漏，灯检，包装，全检合格后储存；
(2) 布洛芬冻干粉针的制备方法
先将西林瓶、胶塞、铝盖洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、赋 形剂加入到60%的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，加0.1%(w/v) 的活性炭60-7(TC下吸附20分钟，脱炭过滤。对所得滤液进行检验，用0.22pm 微孔滤膜过滤后，灌装于西林瓶中，半压塞，冻干，轧盖，包装，全检合格后 储存；
(3) 布洛芬输液的制备方法
先将输液瓶、胶塞、铝盖洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、缓 冲溶液加入到80%的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，加0.1%(w/v) 的活性炭60-7(TC下吸附30分钟，脱炭过滤。对所得滤液进行检验，用0.22^1111 微孔滤膜过滤后，灌装于输液瓶中，压塞，轧盖，115'C下灭菌30min。检漏， 灯检，包装，全检合格后储存。
具体实施方式
实施例1
分别称取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先将精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌0.5h 后加蒸馏水定容至刻度，恒温25'C加盖搅拌10h，溶液澄清后，开盖继续搅拌 2h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含布洛芬 100mg/mL， pH为7.2。将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸发除去溶剂，得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。
实施例2
分别称取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先将精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌lh 后加蒸馏水定容至刻度，恒温25"加盖搅拌14h，溶液澄清后，开盖继续搅拌 4h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含布洛芬 100mg/mL， pH为7.5。将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸发除去溶剂， 得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。 实施例3
分别称取7.1g精氨酸和10g布洛芬。先将精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL 蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌1.5h 后加蒸馏水定容至刻度，恒温25"C加盖搅拌llh，溶液澄清后，开盖继续搅拌 3h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含布洛芬 100mg/mL， pH为7.3。将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸发除去溶剂， 得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。 实施例4
分别称取7.1 g精氨酸和1 Og布洛芬。先将精氨酸置于1 OOmL量瓶中，加30mL 蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌 0.75h后加蒸馏水定容至刻度，恒温25'C加盖搅拌12h，溶液澄清后，开盖继续 搅拌2.5h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含布洛 芬100mg/mL， pH为7.2。将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸发除去溶 剂，得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。 药理试验研究l.布洛芬液体制剂抗角叉菜胶所致大鼠足跖炎性肿的抗炎作用
雄性Wistar大鼠50只，禁食12 16h后，将大鼠随机分成5组，每组IO只。 ①生理盐水组(NS组，2ml/kg);②空白组，2ml/kg); ③布洛芬注射液组；④ 布洛芬冻干粉针组；⑤布洛芬输液组。上述药物灌胃后lh ，于大鼠右后足跖 腱膜下注射1 %角叉菜胶0. 1 ml致炎，测量4h内足跖肿胀程度，以mm表示， 每隔lh以窄带尺测量踝关节圆周长。记录致炎前后周长，以致炎后周长减去致 炎前周长所得肿胀差值进行比较。
表1布洛芬液体制剂对足跖炎性肿胀的影响(x士s , n = 10 )
不同时间足跖肿胀程度差值(mm)
(mg/kg )
1 h2h3h4h
NS组03.01±0. 034. 13 ±0. 025. 06±0. 065.14±0. 30
空白组03. 11 ±0. 044. 05±0. 115. 04±0. 115.99 ±0. 31
布洛芬注射液布洛芬1.02±0.14*2.13±0.28*2.37±0.19*3.06±0.43*
100mg/mL
布洛芬冻干粉针布洛芬1.00 ±0.08*1.93 ±0.07*2.02±0.06*2.46±0.33*
100mg/mL
布洛芬输液剂布洛芬1.06 ±0.07*2.26±0.24*2.54 ±0.41*3.17±0.25*
100mg/mL
与空白组相比，布洛芬液体制剂具有显著的抗炎作用。 2.布洛芬液体制剂对醋酸所致小鼠疼痛的镇痛作用
昆明小鼠60只，随机分为5组，每组12只。①NS组(lOmlZkg-);②空白 组(lOmlZkg-);③布洛芬注射液组；④布洛芬冻干粉针组；⑤布洛芬输液组。 各组药物灌胃lh后，于小鼠腹腔注射O. 7 n/。醋酸溶液(10ml/kg)。记录给药后 5 15min内小鼠扭体次数。以扭体次数为评价指标，评价其镇痛作用。 表2布洛芬液体制剂对醋酸所致小鼠疼痛作用的影响(x士s， n=12)组别 剂量 扭体次数
(mg/kg)
NS组~~^ ^ 52.7±2.6
空白组 0 53.6±3.7
布洛芬注射液 布洛芬 7.4±1.4** 100mg/mL
布洛芬冻干粉针 布洛芬 7.0 ±2.1**
______100mg/mL_
布洛芬输液剂 布洛芬 7.6±2.7** _100mg/mL_
与空白组相比，布洛芬液体制剂具有显著的镇痛作用。
3.布洛芬液体制剂解热作用
新西兰家兔40只，测量正常肛温3次，温度波动< 0.5°C 。体重按5.0mg/kg 静脉注射大肠杆菌类毒素生理盐水溶液，lh后，选体温升高0.6'C以上的家兔随 机分成5组，每组8只。①NS组(5ml/kg);②空白组(5ml/kg);③布洛芬注射 液组；④布洛芬冻干粉针组；⑤布洛芬输液组。观察各组药物范围4h内体温 变化，以用药前后体温差，评价其解热作用。
表3布洛芬液体制剂对内毒素所致家兔发热作用的影响(x士s， n = 8)
给药后体温与直觉体温差值rc)
(mg/kg)
lh2h3h4h
NS组01.24 ±0.061.57 ±0.051.76 ±0.091.27±0.14
空白组01.31 ±0.051.64 ±0.411.74 ±0.241.39±0.31
布洛芬注射液布洛芬0.32±0.0"0.13±0.02*0.24 ±0.09*0.09±0.03*
则mg/mL
布洛芬冻干粉针布洛芬0.28 ±0.02*0.10±0.07*0.21 ±0.06*0.08 ±0.03*
勤rag/mL
布洛芬输液剂布洛芬0.36 ±0.02*0.11±0.04*0.24 ±0.01*0.11 ±0.05*
100rag/mL
与空白组相比，布洛芬液体制剂具有显著的解热作用。
权利要求
1.一种布洛芬液体制剂，其特征在于该液体制剂是由布洛芬与精氨酸先制成复合物，再制成液体制剂。
2. 如权利要求1所述的一种布洛芬液体制剂，其特征在于该液体制剂中布洛芬与精氨酸的制备方法步骤如下分别称取7.1g精氨酸和10g布洛芬，先将精氨酸置于100mL量瓶中，加30mL蒸馏水于室温下搅拌至全溶，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓缓加入并搅拌0.5-2h后加蒸馏水定容至刻度，恒温25'C加盖搅拌10-14h,溶液澄清后，开盖继续搅拌2-4h，挥散乙醇，反应完毕即得布洛芬精氨酸复合物溶液，该溶液含布洛芬100mg/mL， pH为7.2-7.5，将布洛芬精氨酸复合物溶液于室温下旋转蒸发除去溶剂，得淡黄色结晶粉末，即得布洛芬精氨酸复合物。
3. 如权利要求1所述的一种布洛芬液体制剂，其特征在于液体制剂制备方法如下(1) 布洛芬注射液的制备方法先将安瓿瓶洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、缓冲溶液加入到80%的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，加0.1% (w/v)的活性炭60-7(TC吸附30分钟，脱炭过滤；对所得滤液进行检验，将检验合格的半成品药液稀释含量至100%;用0.22pm微孔滤膜过滤后，灌装于安瓿中，封口； 115"C下灭菌30min;检漏，灯检，包装，全检合格后储存；(2) 布洛芬冻干粉针的制备方法先将西林瓶、胶塞、铝盖洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、赋形剂加入到60%的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，加0.1% (w/v)的活性炭60-7(TC下吸附30分钟，脱炭过滤；对所得滤液进行检验，用0.22pn微孔滤膜过滤后，灌装于西林瓶中，半压塞，冻干，轧盖，包装，全检合格后储存；(3)布洛芬输液的制备方法先将输液瓶、胶塞、铝盖洗涤灭菌后备用，称取布洛芬精氨酸复合物、缓冲溶液加入到80n/。的注射用水中，搅拌溶解，调pH在5.0-6.0之间，加0.1%(w/v)的活性炭60-70'C下吸附30分钟，脱炭过滤；对所得滤液进行检验，用0.22,微孔滤膜过滤后,灌装于输液瓶中，压塞，轧盖，115'C下灭菌30min;检漏，灯检，包装，全检合格后储存。
4. 如权利要求1所述的一种布洛芬液体制剂，其特征在于该液体制剂具有治疗疼 痛的作用。
5. 如权利要求1所述的一种布洛芬液体制剂，其特征在于该液体制剂具有治疗发炎的作用。
6. 如权利要求1所述的一种布洛芬液体制剂，其特征在于该液体制剂具有治疗发热的作用。
全文摘要
本发明公开了一种布洛芬液体制剂的制备方法及其用途，本发明研究人员经过大量实验研究，将布洛芬与精氨酸先制备成复合物，之后再与适宜辅料结合，制成液体制剂；本发明将布洛芬与精氨酸制成复合物，解决了布洛芬水溶性差的缺点，再将该复合物制备成液体制剂，给不能口服的患者带来便利，同时起效快，抗炎镇痛作用显著。
文档编号A61K31/185GK101669929SQ20091009331
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月27日 优先权日2009年9月27日
发明者漆新国, 王立强, 阚迎昕, 颜文革 申请人:北京博时安泰液体制剂科技有限公司