专利名称：：具有抗感染活性的1,5-二氢-2h-吡咯-2-酮三环衍生物的制作方法具有抗感染活性的1，5-二氢-2H-处咯-2-S同三5^t生物本发明涉及一类具有药理活性的式(I)化合物，RO特别^jtb活性是抗感染、抗菌和/或抗霉菌的，其中所述X选自由-S-,-S0~，-S02-，~0~纟JLA的纟脉R是选自由G"Cs絲、d"C5)^基、非取代的CrC环烯基、4-苯基千基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>城的组中的基团，其中R"R7，R8，R,，Ru)，Ru，R12,R13，R",R15，R16,R"独立的选自由-F，-H，~CH2F,~CHF2,"CF3，~CH3，02"05絲，Cr"Cs烯基，C2"C5|Um基，C2"C5ll/R^li且成的组，Rw和Rw独立的选自-H，-F，~C1，-OH，~OCH3,~CF3，n是等于l或2的m，和k^J^零外的m。已知式(Ia)的化《^(la)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>是3，4，7，8，10，10a-六氩一2H，5H-p比咯[2，1-c:3,4-b'〗双[1,4]漆噢-5-酮，其CAS射己号为[83923-12-0]，5N^知道其为M乙基半ltt^ilL^4Jy^二聚物；它和式(lMt^结构^f以，并J^已知的^l^C其可在^^t象的血浆中和尿中、在牛脑#^中、和甚J^一些植物中被检测到。所述化^(Ia)的生理学作用A^知的，并Jii一步的^^谢^^i^殳有^fcl^测到。因此，这可以^^终端代谢物，并以这样的形iy^中排出。研究表明，该化^Kla)具有强的^L化活性，J^匕中间体半JJJttM4^^N^^N5^亚牛^^tt^'从体内生物研究中，该已知^^已显示出明显的^^俯点和甚結高剂量时总的非毒f生。才緣本发明，已首次4^人惊奇的证实，通it^杂环烯M团娱基化而^^式(IaM^^的结构，得到了新的^^,所述^^具有预料不到的絲染性质的药理活性。特别地，^^^J^4在于结构(Ia)中的杂环烯絲团的第^t方法，使用过量的、高至5摩尔当量底物(Ia)树式为R-Y的^^fWt(species),在7K^t、有才A^子或非质子溶剂中，体系温度在-78'C和所获得的^物料的沸点之间，R-是具有和式(I)中所表示的相同含义的基团^"Y是离核体，且优选自由甲^t^根，曱^根，舉A^t生物(例如lt/f^)^鳞或lL^三芳基憐)，赠根(例如二絲嫩絲二芳基嫩根)，^^t^，芳J^fe^，^4iE>titt，芳絲^lfe^，石M^根(例如二)^M^械二芳絲^^_才艮)，氯、溴、碘、重氮、重絲、2，4，6-^E^'基芳ILiiaA的组。絲m^也可以^^J至少1摩尔当量于底物(Ia)的^ii行，然后将M^WtR-Y加AJiKla)中；为了先实^种(Ia)的去质子化，所述去质子化可在-78C和+30X:之间进行，才N1^糾的不同，碱可以选自碱金属或鞋金属氢氧化物、磁^^ir属iU^i^r属醇盐、金属氢化物、碱金/ir^化物、六甲^睡叠氮4^l或钾、四甲郝、胍、脂肪族或月旨环鄉、^J-钠、^J^锂、^J^金属、^iJ^L金属、芳絲金属、芳^i金属、J^i^式试剂、芳絲式试剂。^_^4在于结构(Ia)中的杂环烯M团可以通过另一种不同的方法来实现，##所述的方法，要比M的l-5摩尔当量(Ia)还^—摩尔过量的醇树R-OH(其中所述的-R是一个前面在式(I)中描組的基团)和树(Ia)缩合；该旨R~0H可以有利地和物种(Ia)在非质子有才;i^剂中缩合，且在01C和^I物糊沸点之间的温度下，^jfe^在缩^W下进行，所鄉^H舰自由N，N'-^fej^iim、包括存在N，N-二^Jl^的五价磷卤^^、氯化顿、草絲、狄气，和存在重氮^r^的叔鄉i^的組，该M是在和已知的MitsunopuA^相同的^ff下进行。通itSl^i-化杂环烯氨基团，也可以直接通过^^雞的缩^W来实现，所鄉^^J例如为在水、醇或水峻剂，包括质子'li^剂中的l-乙基-3-(3-二甲l^丙^^1^，其在(TC和^姆的沸点之间的温度下进行。9才娥本发明，具有前面所说的两种N-^^化方法的jtb^成方法，已经被扩M为一种通用的iif呈，W目应的式(Ia)和(Ib)底物开始来制^4^p所述式(I)结构，(Ib)H0其中X基团选自由-SO-，~S02-，"O-城的组。由于通式(I)所描述的产品M物Ua)和(Ib)的结构同系衍生物，它们定义了特征是实质上均质的药理活性的一类新^^。e^f究了不同的合^j:略来形^l于^4化的式(Ia)和(Ib)的底物。第一种方法能够通过一种通用ii^呈合成式(Ia)化合物和式(Ib)化合物，其中X是"O-,该过程包^f吏式(II)的丙酮酸衍生物0O与半胱胺的缩合^来得到4化物(Ia),或与2-氨基乙醇缩合来得到化#(Ib)，其中X是"0";该缩合M在水htt子或非质子溶剂或它们的;^^物中，J^"碱的存在，在-78"和A^4W^沸点之间的温度下进行。所4M的半^L^2-氨基乙醇的量必须至少是等摩尔于A^旨(II)的量。^合反应的最后，酸m^WI"来分离产品。丙酮酸衍生物(n)的取^^-Y，是离核体，舰自由甲>^^根，甲辆酸根，^iJL^t4、芳^iJE^S^5^i^^，芳^t^，石1^W艮(例如二^PM^^絲二芳^5M^^根)，氯、溴、碘、重氮、重絲、2，4，6-^'基芳IUia^的组。该雄中所^^的碱，其量3摩尔当量过量于^^(n)，絲自包含碱金属iUUi金属il4M^K^^^r属^i^r属醇盐、金属氬化物、碱金^M^化物、六曱基disilazide的钠或钾、四曱基胍、胍、脂肪;^J旨絲脒、氨基钠、10^J^锂、^JJ5^金属、^JJ^i金属芳^J5^金属、芳JJ5^i金属、；^^式试剂、芳^^式试剂M的组。一种前面所述的用于合成^^物(Ia)和(Ib)的方法的变体，包括#在时利用相应的半皿或2-氨基乙醇的碱金属iU^i金属的确辟盐或醇盐(其摩尔量不少于相应的^Ji旨(n)的量)，徊目同的温度条降下，且并用相同的溶剂(所ii^剂^皮用于,(n)和半^^或2-氨基乙醇的缩合)，通it^^gjl物料分离产品;^^J^。合成^^(Ia)和(Ib)的另一种方法包^^吏5,6-二氢-2H-l，4-噢嚷基-3-m自缩合来得到产品(Ia)，使5，6-二氩-2H-1，4-鳴唤基-3-舰自缩合来得到产品(Ib)(其中X是-O")，使5,6-二氩-2H-l-氧化-l，4^^基-3-羧酸自缩合来得到产品(Ib)(其中X是-SO-)，或者使5，6-二氢-2H-l，1-二氧化-l，4-蓉溱基-3-m自缩合来得到产品(Ib)(其中X是-S02-)。这些A^^4在下iMt-78'C和^物料的沸点之间的温度下发生，其中所^I的溶剂是7J0M子或非质子溶剂。碱的摩尔用量不少于相应于在自缩合i^呈中所^^l的断尔量的值这些m自碱金属或^i金属氩氧^^、碱金属^Ui金属醇盐、金属氩化物、碱金^^化物、六甲基disilazide的钠或钾、四甲絲、胍、脂肪族和脂环鄉、^iJ^钠、^J^锂、)^金属、^J^i金属、芳絲金属、芳JJ5^i金属、^J^式试剂、芳絲式试剂；所得到的产品，(Ia)和(Ib),然后通it^f^I物^fe^离。用于前述自缩合A^的5，6-二氢-2H-1，l-二氧化-l，4-漆唤类型的杂环底物可以各自^k^+M^fe教导被合成，M^在杂环v^成中已知的环vf^jL的合理的等^f^h^(equivalents)来合成，如阐#^例如"HandbookofHeterocyclicChemistry"(作者A.R.Katritzky-1985-出版商PergamonPress)，"ContemporaryHeterocyclicChemistry"(作者G.R.Newkome和W.W.Paudler-1982-出版商JohnWiley&Sons)，"TheChemistryofHeterocycles"(作者T.Eicher和S.Ha卯t咖nn-第二版一出版商JohnWiley&Sons)和"ChimicaEterociclica"(作春G.A.Pagani和A.Abbotto-1995-出版商Piccin)。所述杂环底物中的亚^,可以通^目应的石;M匕物来制备。5，6-二氢一2H-1，l-二氧化-1，4-漆唤基-3—^^也可以^目应的W(^到。将石jltM^化成iiii^^砜的已知方法包^^JD有才;ut^或iilL化氢、过^l^钾、高1_钾、二甲J-^f氧乙烷、高^lk、氯、次氯酸钠、次氯酸叔丁酯、溴、碘、过硼酸钠和N-芳^i^^ltJl丙咬(sulphonyloxaziridine)。M(Ia)4^^出发合M中X是一S0-或-S0厂的(Ib)^^的第三种方法，包^L^f^I前述试剂，所述前述试剂用于将^miL化成ilL^^^;并且，勒以于已经i)Ut的，其中X是-SO广的砜(Ib)可以AM目应的其中X是-SO"的亚砜(Ib),通过使用选自包括已经狄的用于将石jlt^转化为亚^^砜的氧化剂的文献中M的试剂来得到。如已经iM的，即物种(Ia)的烷基化可以扩展至式(Ib)所泉氛的所有^^物，且其显示出和已经描iiit的，R-Y或R"OH相比勒以的反应性。M,用式(Ia)或(Ib)描述的物种的鍵基化(iMl物种R-Y或采用旨R-0H)也可以当在^环境中一旦生成^^物(Ia)或(Ib)时不必分离它们iikiii行，^HM任一由前述描述的那些中可用于合成所述^^物的合成策略。例如，包括于(I)中的其中x是-s-的一些产品被合成，作为中间体(Ia)的^J^^f生物，其中R选自包括甲基(Ii)，乙基(11)，丙基(Im)，异丙基(In)，~CH2"CH=C(CH3)2异/^i烯基(Io)，~CH2-Ph千基(Ip)，-CH2"CH2-Ph苯乙基(Iq)，"CH2~CH=C(CH3)~CH2~CH2"CH=C(CH3)~€H「^^h^(Ir)—Ph-Ph^^基(Is)的基团这些产品已经显示出lW耐受p-内酰胺抗菌素的病原体，树具有多药耐药性特点的那些，或者^#母菌的抗菌活性。"^了物质(Ii)，(11)，(InO，(In)，(Io),(Ip)，(Iq)，(Ir)和(Is)对于11种临^Ji独立的革兰氏阴性和阳性菌林(大多lbl多抗菌耐药性(MDR))中的4^t物活性，和对于两种做酵^t的酵母的^t^物活性。^^标^:方法(琼月旨点方法^J:扩散W-点量10pl，细菌内接种108CFU/ml和DMS0阴'雖制)使用的(Io)和(Ir)的减是1OOmM。通淑'量表达为毫米的微生物生长抑制晕环的直径4^J量繊生物活性，报道^4^次实验点的平均值。和已知^^物(Ia)》嫩的^r^物(Io)和(Ir)的结果列于以下表A<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>^^J物质的标量进^r查，表明抗菌活性范围直^物质的4量成正比。特别的，衬(Ir)it4JSL出最宽镨的絲的活性，X^m出对革兰氏阳性菌的最强的活性(葡萄球菌和肠球菌)。物质(Io)和(Ir)对耐甲氣西林^"色葡萄球菌菌林(MRSA)的最小抑制絲(MIC)船通錄肉汤中的#^#^法^，量应当注意到妙色葡萄球菌(MRSA)是--#在医院中导致严重问题的主要的多药耐药性的细菌。测量的MIC分别对(Io)和(Ir)而言是6.25咖o1/1和1.56咖o1/1。^Jl些te^iiE^中，因而发S(L^质(Ir)显示出缺的宽镨抗菌洽hi特点，甚J^对于多抗菌素耐受性细菌和一些酵母菌；而(Ir)显示出对经常导lUC^感染的葡萄球菌特别的絲，因jHl^的一种可能的用it^I于制备药物组^^中，所iiia絲用于局部施用，例如洗剂、乳骨剂、油骨和软貪。下面列出的实验实施例不是用于限争l^发明。实施例13，4，7，8，10，10a-六氢-2H，5H-败咯[2，l-c:3，4-b']双[l，4]漆"秦-5-酮，化合物(Ia)的制备将3.34g(20咖o1)3-溴丙酮総于5ml水和将2.27g(20mmo1)半^!^盐啦溶于由10ml6N氢氡^#17]<^#lml水所纟赋的溶夜中后再将其加入。30分钟后，加入4ml6N盐酸，并JLil^^HP至0匸至+5X:之间的温度，经过另一个30^t后注意到有浅黄色^纽成。it;虑W定并将其悬浮于120ml水中，所述悬浮液加热至沸腾，并且搅拌30分钟，之后体系被冷却至+4TC并在室温中放置12小时析出晶体。过滤J5ti定并用总量为10ml的水分两部^^冼涤。产物最终在離糾下干燥，得到1.15g(Ia)。熔点s(308nm):60001/(mol.cm)FT-IR:3390cm—1,1730cnf1,1685cm—1,1640cnf1。糾片辆质i瞽(GC):(m/z)228,213,200，191，181,167，154，140，126，112，99，90，80,71，54。实施例2>M^(Ii)，(11)，(InO，(In)，(Io)，(Ip)，(Iq)，(Ir)，(Is)的制备。^^成前面所述的^^，开始时通it^加合适的M、千J^芳M将产品(Ia)溶于异丙醇，(Ia)的3-5摩尔当量的禾嫂。X^"^NfcM于+40C的温度中并^^应4小时，或者iti于+30C的温度中^^24小时。在结^^时，所选辆产品(Ii)，(II),(Im)，(In),(Io),(Ip)，(Iq),(Ir)或(Is)^HP^J定。顿^^定并用乙醇絲，然后^A干燥。所有通itii种方法得到的yt^产品絲出通过W目色镨/质镨(GC/MS)测定的超过95%的M,;5M1合适的烷基化试剂从(Ia)开始的每种产品的产率列于下表表B<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>m^(Ir)的糾片辆质i普(GC):(m/z)364,307，281,228,200，182，154，126，99，84，69，41。实施例34^^Klo)的制备。(Io)是式(I)中当X是-S-和R是"012~01=0(CHs)2的4^^。将119mg(0.5咖ol)的(Ia)溶于1.25ml的1.5/1(v/v)的异丙醇/2-曱|^乙醇的混#中，然后加入0.180ml的二曱1#丙基溴(1.5咖ol)。在室温下^1^銜良48小时直到注意到形，色沉淀，然后#沉淀，用少量乙醇洗J^后^^干氣得到140mg的^tt^Kl。)。4"b^(Io)的糾片辆质镨(GO:0n/z)296，281，253，241，228，213，200，182，167，154，140，126，112，99，85，69，53，41。权利要求1.具有药理活性，特别是抗感染、抗菌和/或抗霉菌活性的式(I)化合物，其中X选自由-S-，-SO-，-SO2-，-O-组成的组且R是选自由C1-C5烷基、C3-C5烯基、非取代的C3-C7环烯基、4-苯基苄基、组成的组中的基团，其中R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17独立地选自由-F，-H，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH3，C2-C5烷基，C2-C5烯基，C2-C5氟代烷基，C2-C5氟代烯基组成的组，R18和R19独立地选自由-H，-F，-Cl，-OH，-OCH3，-CF3组成的组，n是等于1或2的整数，而k是除零外的整数。2.制4^^权矛J^求1的化合物的方法，其中使式(Ia)的化#<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Ia)Yvv(Ib)HO，其中X选自由-S(K,"S0厂^M)-组成的组，与R-Y类型的娱基4Wt反应，其中R-是具有与^U'J要求1中式(I)所示的相同的4^义的基团而-Y是离核体。3.制^M^5^，J^求1的化合物的方法，其中使4^^(Ia),S、或化合物(Ib)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>，其中X基团选自由-S0"，"S02-^H)-M^的组，与SWtR-OH^I，其中R-是具有与权利要求l中式(I)所示的相同的含义的基团。4.制备式(Ia)或式(Ib)化#的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X是-O",通过使式(II)的丙酮酸^t生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中取^J^-Y，是离核体，与半^L^^得到式(Ia)化合物，或与2-M乙醇v^I得到式(Ib)化合物，或与半皿的碱金属i^i金^WJL^得到式(Ia)化合物，或与2-M乙醇的碱金属iU^L金属醇ik^得到式(Ib)^^。5.制4"式(Ia)或式(Ib)化合物的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X选自由-S0",~802-^"0-组成的组，通过使5，6-二氢-2H-l，4-錄基-3-魏自缩合来得到式(la)>rt^，通过使5，6-二氩-2H-l，4-嚙溱基-3-微自缩合来得到其中X是夸的式(IbH化物，通过使5，6-二氬-2H-l-氧化-1，4-逸嗪基-3-m自缩合来得到其中X是-SO"的式(Ib)^^，或者通iif吏5，6-二氩-2H-l，l-二氧化-l，4-瘗溱基-3-自缩合来得到其中X是-S0厂的式(Ib)^^。6.制备式(Ib)化合物的方法，(Ib)HO其中X选自由-S0"和"502-组成的組,包括氧化式(Ia)的4^^(Ia)(Ib)HO6.其中X选自由-S0"、302~^0-组成的组。7.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>8.才^^U'j^求l的化^用于制备抗感染药物的用途。9.拟'漆求8中所述的用途，其中所述的药物財絲菌和酵母菌的活性。10.;M，溪求8中所述的用途，其中所述的药物具有抗革兰氏P月性和革兰氏阳性细菌的洽性。全文摘要一类具有抗感染药理活性的其结构与1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮相关的新杂环化合物的制备。文档编号A61K31/542GK101497621SQ20091012672公开日2009年8月5日申请日期2009年1月23日优先权日2008年1月28日发明者F·L·阿伦吉申请人:Cpc生物技术有限责任公司