专利名称：含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗 结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质 瘤的药物中的应用。
背景技术：
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞 肺癌；原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤 之一；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。一般认为高脂肪饮食和纤维 素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上 升趋势；神经胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，其起源于神经间质细胞，为颅内常见恶性 肿瘤，约占颅内肿瘤的35-60%。目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调 节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越 来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性 高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。粉防己碱，又称汉防己甲素(Tetrandrine)，是从中草药粉防己的根块中提取的双 苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分。早期研究表明粉防己碱具有消炎、镇痛、 降压、抗纤维化等广泛的药理作用。临床用于治疗高血压、矽肺、肝纤维化等疾病，已取得了 较好疗效。近年来的研究证实，粉防己碱不仅能直接抑制肿瘤生长，并且具有放疗增敏、逆 转耐药、减轻放化疗毒副反应的作用，在抗肿瘤治疗中显示出良好的临床应用前景。组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化 及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、LBH589、Trichostatin(TSA)、 Π(228及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在 多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此合理的联合用药，有单用药物不 可比拟的优越性，联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出 现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。
发明内容
针对以上技术缺陷，本发明提供一种药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应 用，具体为含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及 其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺 癌或神经胶质瘤的药物中的应用。本发明含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组 合物中，所述粉防己碱及粉防己碱类衍生物可以为粉防己碱、其衍生物及其结构类似物。本发明药物组合物中的粉防己碱及粉防己碱类衍生物优选为粉防己碱，其相应 的结构式如式I所示。 本发明药物组合物中，所述组分包括但不限于粉防己碱药物本身，还可以是其可 药用的盐、水合物或衍生物等。本发明中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以为任何结构类型的组蛋白去乙酰 化酶抑制剂的药物，如羟肟酸类、环肽类、苯甲酰胺类、脂肪酸类等，具体可以为但不限于 如，suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)、Trichostatin (TSA)、LBH589、MS—275、 depsipeptide (FK228)、apicidin、西达苯胺、丁酸钠、苯基丁酸钠。本发明药物组合物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂优选为SAHAJrichostatin(TSA)、 LBH589 和 MS-275。其中SAHA 为 JMC，38，8，1995，1411-1413 和 JMC, 48,15，2005，5047-5051 中所记载
的式II的化合物 其中LBH-589由Novartis公司研发，商品名为panobinstat，正处于II期临床，其
结构式为式III所示 本发明药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的水合物、类似物、衍生物及其它有机或无机的盐。本发明含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药 物组合物中，粉防己碱及粉防己碱类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 1.0-20.0 0.001-5.0;进一步优选粉防己碱及粉防己碱类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑 制剂的摩尔比为2. 5-10. 0 0.005-2.0。本发明含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组 合物可以用于制备治疗各种肿瘤的药物，所述肿瘤包括但不限于结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、 胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤。本发明优选粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组 合物优选用于制备治疗肝癌、结肠癌、肺癌及神经胶质瘤的药物中的应用。本发明药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用中，粉防己碱与组蛋白去乙酰 化酶抑制剂的摩尔比为2. 5-10.0 0.01-2.0。本发明药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述粉防己碱和 SAHA的摩尔比为2. 5-10.0 1. 0-2. 0 ；进一步优选所述粉防己碱和SAHA的摩尔比为 5. 0-10.0 1.5-2. 0 ；最佳为所述粉防己碱和SAHA的摩尔比为10. 0 2.0。本发明药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述粉防己碱和LBH589 的摩尔比为2. 5-10.0 0.01-0.025 ；进一步优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 5.0-10.0 0. 015-0. 025 最佳为所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为7. 5 0.025、或 10. 0 0.025。本发明药物组合物在制备治疗结肠癌的药物中的应用中，所述粉防己碱和LBH589 的摩尔比为2. 5-10.0 0.01-0. 03;进一步优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 5. 0-10. 0 0. 02-0. 03 ；最佳优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为10. 0 0. 03。本发明药物组合物在制备治疗肺癌的药物中的应用中，所述粉防己碱和LBH589 的摩尔比为2. 5-10.0 0.01-0.03 ；进一步优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 5. 0-10. 0 0. 02-0. 03 ；最佳优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为10. 0 0. 03。本发明药物组合物在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中，所述粉防己碱与组 蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为2. 5-7. 5 0.005-1.0。本发明药物组合物在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中，所述粉防己碱 和SAHA的摩尔比为2. 5-7. 5 0. 25-1. 0 ；进一步优选所述粉防己碱和SAHA的摩尔比为 5.0-7.5 0.5-1.0:最佳为所述粉防己碱和SAHA的摩尔比为7. 5 1.0。本发明药物组合物在制备治疗神经胶质瘤的药物中的应用中，所述粉防己碱和 LBH589的摩尔比为2. 5-7. 5 0. 005-0. 015 ；进一步优选所述粉防己碱和LBH589的摩尔比 % 5. 0-7. 5 0. 01-0. 015 最佳为所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为7. 5 0.015。含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂组合物在制备治 疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶 质瘤的药物的应用中，在将本发明组合物制成同时给药的药剂的方案中，粉防己碱及粉防 己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以含在同一种药物制剂如片剂或胶囊中，也可 以将粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂分别做成制剂，如分别做成 片剂或胶囊，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书的指示同时服用；在将本发明组合物制成先后给药的药剂的方案中，可以将粉防己碱及 粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的 方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照药品说明书指示的先后顺序进行服用，或将 上述组合物中的两种成分制成一种控释的制剂，先释放组合物中的一种成分、然后再释放 组合物中的另一种成分，患者只需要服用该控释组合物制剂；在将本发明组合物制备成交 叉给药的药剂的方案中，可以将粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂 分别做成不同的制剂，并采用本领域常规的方式将它们包装或结合在一起，患者然后按照 药品说明书指示的交叉顺序服用，或者将该药物组合物制备成粉防己碱及粉防己碱类衍生 物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂交叉释放的控释制剂。粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂组合物在制备治疗结 肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤 的药物中的应用中，所述组合物中的粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑 制剂可以同时使用或以任何先后的顺序使用，如可以将粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组 蛋白去乙酰化酶抑制剂同时给患者服用；也可以先将粉防己碱及粉防己碱类衍生物药物给 患者服用、然后服用组蛋白去乙酰化酶抑制剂，或先服用组蛋白去乙酰化酶抑制剂、然后服 用粉防己碱及粉防己碱类衍生物药物，对于两者服用的时间间隔没有特别要求，但优选服 用两种药物的时间间隔不超过一天；或者两种药物交替给药。本发明中，可将本发明粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂 采用本领域常规的方法制备成适于胃肠道给药或非胃肠道给药的药物制剂，本发明优选将 粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂制成胃肠道给药的药物制剂，其 制剂形式可以为常规片剂或胶囊、或控释、缓释制剂。在本发明粉防己碱及粉防己碱类衍 生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂组合物的药物制剂中，根据不同的制剂形式和制剂规格， 所述组合物在制剂中的含量可以为质量计为1_99%，优选为10% -90% ；制剂使用的辅料 可采用本领域常规的辅料，以不和本发明组合物发生反应或不影响本发明药物的疗效为前 提；所述制剂的制备方法可采用本领域常规的制备方法进行制备。本发明中，组合物的制备方法没有什么限制，粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组 蛋白去乙酰化酶抑制剂两者可以进行直接混合然后做成制剂，或分别和/或相应的辅料混 合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装在一起，或分别和相应的辅料混合然 后再混合做成制剂。本发明中的药物组合物的给药剂量根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式不 同可以进行适当的变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度 为前提。本发明分别进行了粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂组 合杀死H印G2、PLC/PRF/5(肝癌细胞株)、A549(肺癌细胞株)、DLD1 (结肠癌细胞株)、 D37(神经胶质瘤细胞株)的试验，结果提示，本发明粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋 白去乙酰化酶抑制剂组合治疗肝癌、结肠癌、肺癌及神经胶质瘤具有显著的协同效应，提高 了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
具体实施例方式结合以下实施例对本发明作进一步的阐述，但本发明并不受限于此。实施例试剂和方法细胞IfepG2、PLC/PRF/5 (肝癌细胞株)、A549 (肺癌细胞株)、DLD1 (结肠癌细 胞株)、D 37 (神经胶质瘤细胞株)，均购自 American Type Culture Collection (ATCC)， Rockville, MD, USA。药品以下实施例中所用药物组合物均按下列方法1或方法2所述来制备；粉防 己碱购自Sigma ；组蛋白去乙酰化酶抑制剂均按文献合成而得，SAHA的合成参考文献为 J.Med. Chem.，1995，38，1411-1413 ；LBH-589 的合成参考文献为W02002022577。方法1 准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成 10mM的贮存液，在-20°C下保存，使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1 微升的各组分的溶液，混合在一起备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应< 5g/L， 以便不影响细胞的活性。将所有的细胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640 培养基中，37°C、5% C02的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种 2X105/孔，然后向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物溶液，使各组分达到其工作浓 度，具体见表1中第1-27。药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37°C用胰蛋 白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通 过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染 料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡 细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。方法2 准确称量相应的药物组合物的各组分，以二甲基亚砜分别溶解，各自配成 10mM的贮存液，在-20°C下保存。使用时用新鲜的培养基稀释到合适的浓度，然后各自取1 微升的各组分的溶液备用。所有的试验中，二甲基亚砜的最终浓度应< 5g/L，以便不影响细 胞的活性。将所有的细胞于含10%小牛血清、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的RPMI 1640 培养基中，37°C、5% C02的湿度条件下培养，在加药的前一天，在六孔板上进行细胞接种 2X105/孔，然后以任意次序向细胞中加入按上述方法制备的药物组合物的各组分溶液，使 各组分达到其工作浓度，具体见表1中第28-51。药物处理后，通过台盼蓝(Trypan Blue)测定细胞死亡，细胞通过在37°C用胰蛋 白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10分钟。因为死亡的细胞从培养器上脱落进入培养基中，通 过在1200转/分钟下离心收集所有的细胞，然后再用培养基重新悬浮沉淀物，与台盼蓝染 料混合。染色之后，用光学显微镜和血细胞计数器进行计数。被染料染成蓝色的计为死亡 细胞。随机选取500个细胞进行计数，死亡的细胞以占总计数细胞的百分比来表达。下列表1所示的药物组合中，第1-12的组合按方法1，第13-21的组合按方法2制备。表 1
8 实施例1不同比例的粉防己碱(Tetrandrine)与SAHA的组合协同增效促进H印G2 细胞死亡试验，见表2。表2 在考察相关化合物导致肝癌细胞株H印G2细胞死亡的试验中，发现当单独使用 5. Oil M粉防己碱或更低浓度、1.5 iiM SAHA或更低浓度时只有很少量的细胞死亡；即使增 加单药的浓度至10. Oil M粉防己碱、2. Oil MSAHA时，也只有约10-20%细胞死亡；而当两 者在较低浓度下合用时(5.0^11粉防己碱+1.511|1 SAHA)则产生明显的协同作用，导致约 32%的癌细胞死亡；当两者以10. Oil M粉防己碱+2. Oil M SAHA的比例合用时，则产生更加 显著的协同作用，导致约85%的癌细胞死亡。实施例2不同比例的粉防己碱与LBH589的组合协同增效促进H印G2细胞死亡试 验，见表3。表3 在考察相关化合物导致肝癌细胞株H印G2细胞死亡的试验中，发现当单独使用 5.0UM粉防己碱、0. 015 u M LBH589或更低浓度时只有很少量的细胞死亡；即使增加单药 的浓度至10. 0 u M粉防己碱、0. 025 u MLBH589时，也只有约20%细胞死亡；而当两者在较低 浓度下合用时(5.011|1粉防己碱+0.01511|0^11589)则产生较明显的协同作用，导致约20% 的癌细胞死亡；当两者以10. 0 u M粉防己碱+0. 025 u MLBH589的比例合用时，则产生更加显 著的协同作用，导致91%的癌细胞死亡。实施例3不同比例的粉防己碱与LBH589的组合协同增效促进PLC/PRF/5细胞死 亡试验，见表4。表 4 在考察相关化合物导致肝癌细胞株PLC/PRF/5细胞死亡的试验中，发现当单独使 用5. Oil M粉防己碱、0.015 iiM LBH589或更低浓度时只有约15%的细胞死亡；即使增加单 药的浓度至7. 5 u M粉防己碱、0. 025 u MLBH589时，也只有约20-25%细胞死亡；而当两者在 较低浓度下合用时(5.011|1粉防己碱+0.01511|0^11589)则产生较明显的协同作用，导致约 34%的癌细胞死亡；当两者以7. 5 ii M粉防己碱+0. 025 u M LBH589的比例合用时，则产生更 加显著的协同作用，导致95%的癌细胞死亡。实施例4不同比例的粉防己碱与LBH589的组合协同增效促进DLD1细胞死亡试 验，见表5。表 5 在考察相关化合物导致结肠癌细胞株DLDl细胞死亡的试验中，发现当单独使用 5. O μ M粉防己碱、0.02 μ M LBH589或更低浓度时只有约10%的细胞死亡；即使增加单药的 浓度至10. O μ M粉防己碱、0. 03 μ M LBH589时，也只有约20%细胞死亡；而当两者在较低浓 度下合用时(5.0 μ M粉防己碱+0.02 μ M LBH589)则产生较明显的协同作用，导致约23%的 癌细胞死亡；当两者以10. 0 μ M粉防己碱+0. 03 μ MLBH589的比例合用时，则产生更加显著 的协同作用，导致82%的癌细胞死亡。实施例5不同比例的粉防己碱与LBH589的组合协同增效促进Α549细胞死亡试 验，见表6。表6 在考察相关化合物导致肺癌细胞株Α549细胞死亡的试验中，发现当单独使用 5. O μ M粉防己碱、0.02 μ M LBH589或更低浓度时只有约15%的细胞死亡；即使增加单药的 浓度至10. O μ M粉防己碱、0. 03 μ M LBH589时，也只有约20%细胞死亡；而当两者在较低浓 度下合用时(5.0 μ M粉防己碱+0.02 μ M LBH589)则产生较明显的协同作用，导致约30%的 癌细胞死亡；当两者以10. 0 μ M粉防己碱+0. 03 μ M LBH589的比例合用时，则产生更加显著 的协同作用，导致76%的癌细胞死亡。实施例6不同比例的粉防己碱与SAHA的组合协同增效促进D37细胞死亡试验，见 表7。表 7 在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株D37细胞死亡的试验中，发现当单独使 用5. 0 μ M粉防己碱、0. 5 μ M SAHA或更低浓度时只有很少量的细胞死亡；即使增加单药的 浓度至7. 5 μ M粉防己碱、1. 0 μ M SAHA时，也只有约20%细胞死亡；而当两者在较低浓度下 合用时(5.0 μ M粉防己碱+OjyMSAHA)则产生较明显的协同作用，导致约21%的癌细胞死 亡；当两者以7. 5 μ M粉防己碱+1. 0 μ M SAHA的比例合用时，则产生更加显著的协同作用， 导致99%的癌细胞死亡。实施例7不同比例的粉防己碱与LBH589的组合协同增效促进D 37细胞死亡试 验，见表8。表8 在考察相关化合物导致神经胶质瘤细胞株D37细胞死亡的试验中，发现当单独使 用5. ομ M粉防己碱、0.01 μ M LBH589或更低浓度时只有很少量的细胞死亡；即使增加单 药的浓度至7. 5 μ M粉防己碱、0. 015 μ MLBH589时，也只有约20%癌细胞死亡；而当两者在 较低浓度下合用时(5.(^11粉防己碱+0.0111|0^!1589)则产生较明显的协同作用，导致约26 %的癌细胞死亡；当两者以7. 5 μ M粉防己碱+0. 015 μ MLBH589的比例合用时，则产生更加显著的协同作用，导致99%的癌细胞死亡。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述粉防己碱及粉防己碱类衍生 物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为1.0-20.0 0.001-5.0。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述粉防己碱及粉防己碱类衍生 物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为2. 5-10. 0 0. 005-2. 0。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉防己碱及粉防己碱类衍生 物为粉防己碱；组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA、MS275、LBH589、TSA或西达苯胺。
5.权利要求1-4任一所述的药物组合物在制备治疗结胃癌、脑瘤、卵巢癌、乳腺癌、结 肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、肉瘤、胰腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，粉防 己碱与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为2. 5-10. 0 0. 01-2. 0。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述 粉防己碱和SAHA的摩尔比为2. 5-10. 0 1. 0-2. 0 ；或所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 2. 5-10. 0 0. 01-0. 025。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述 粉防己碱和SAHA的摩尔比为5. 0-10. 0 1. 5-2. 0 ；或所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 5.0-10.0 0.015-0.025。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中， 所述粉防己碱和SAHA的摩尔比为10.0 2.0 ；或所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为 7. 5 0. 025 或 10. 0 0. 025。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌、肺癌的药物中的应 用中，所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为2. 5-10. 0 0.01-0.03。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌、肺癌的药物中的应 用中，所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为5. 0-10. 0 0.02-0.03。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌、肺癌的药物中的应 用中，所述粉防己碱和LBH589的摩尔比为10 0.03。
13.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物的应用 中，所述粉防己碱与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为2. 5-7. 5 0. 005-1. 0。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物的应用 中，所述粉防己碱与SAHA的摩尔比为2. 5-7. 5 0. 25-1. 0 ；或所述粉防己碱与LBH589的 摩尔比为 2.5-7.5 0.005-0.015。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物的应用 中，所述粉防己碱与SAHA的摩尔比为5. 0-7. 5 0. 5-1. 0 ；或所述粉防己碱与LBH589的摩 尔比为 5. 0-7. 5 0. 01-0. 015。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，在制备治疗神经胶质瘤的药物的应用 中，所述粉防己碱与SAHA的摩尔比为7. 5 1.0 ；或所述粉防己碱与LBH589的摩尔比为 7. 5 0. 015。
17.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物组合物中的粉防己碱及粉防己碱类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂同时使用或以任何先后的顺序使用.
全文摘要
本发明涉及一种含有粉防己碱及粉防己碱类衍生物与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物组合物及其在制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或神经胶质瘤的药物中的应用，本发明药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。
文档编号A61K31/167GK101836989SQ200910129319
公开日2010年9月22日 申请日期2009年3月19日 优先权日2009年3月19日
发明者赵镭 申请人:鼎泓国际投资(香港)有限公司