专利名称：：具有益气健脾、安神定志作用的中药胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明提供一种中药口服胶囊制剂及其制备方法，每个制剂单位含甘草酸不得低于O.15mg。技术背景目前临床应用的健脑补肾中成药的剂型主要以口服液或者传统丸剂的形式来提供药用。但是，多年的生产和临床实践证明，己有的健脑补肾口服液(健脑补肾口服液为中药成方制剂第16册收载)和传统丸剂存在着很多显而易见的缺陷。口服液质量不稳定，例如极易发生沉淀和变色；为了调节口服需要加入大量的糖份，不但不方便糖尿病人服药，大量糖份的加入又为储存带来麻烦，温度过低会析出影响外观，温度过高会大大增加制剂染菌的几率，所以又要加入大量的抑菌剂来控制微生物；口服液的生产、储存、携带均不方便；使用期限短等等。而传统丸剂的缺陷更是众所周知，丸剂是我国中药制剂的传统剂型，其在胃肠道内崩解缓慢，吸收迟缓；服用量大且味道不佳，通常很苦，使用很不方便；剂量无法准确控制；生产不规范且流程长，生产过程中如果操作不当易影响溶散，操作过程中微生物不容易控制，容易染菌，而通常为了增加丸剂的粘附里，改善口感，在制剂中需要加入大量的蜂蜜和糖份，这更加加大了染菌的可能性。在此仅以引用上述剂型的方式将现有技术的内容全部合并于此。在众多口服剂型之中，胶囊剂具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观、遮蔽不良气味等特点。众所周知，健脑补肾提取物的理化特性使之很不容易制成胶囊剂，虽然有相关的专利技术中有相关的教导。但本发明人经研究后发现，将其制成软胶囊剂，剂型虽然改良了，但需要克服很多困难，例如现有技术的胶囊贮存期内崩解变得不合格、吸潮和内容物结块等稳定性问题。而且在实际使用中受环境影响大，经常在有效期内即失效或性状不合格等等诸多问题。对于本领域技术人员而言，这些问题是难于预料的。迄今为止，鉴于健脑补肾理化性质的复杂性及其临床应用中出现的问题，也没有人对包含健脑补肾的胶囊剂的有益效果提供科学的预测。因此，本领域迫切需要开发出新的健脑补肾口服药物剂型，该制剂应在有效改善产品稳定性的同时，将其负面作用降低到最低限度。这种药物剂型可提高了患者的治疗依从性，而且必须是安全的。
发明内容本发明的目的是提供一种以人参、鹿茸、狗肾等25味中药的提取物为原料的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊胶囊制剂，该制剂在能够改善产品稳定性的同时，将其负面作用降低到最低限度。本发明的目的还在于提供一种具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，该胶囊的每个制剂单位含甘草酸不得低于0.15mg。本发明的目的还在于提供一种具有益气健脾、安神定志作用的胶囊的制备方法。为达到上述目的，本发明提供的技术方案如下-一种具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，包括以下重量配比的组分人参4565份、鹿茸718份、狗肾1824份、肉桂4565份、砂仁6585份、金牛草1530份、牛蒡子5240份、金樱子1530份、杜仲5578份、川牛膝5578份、金银花4055份、连翘3553份、蝉蜕3553份、山药75100份、远志6585份、酸枣仁6585份、当归5578份g、龙骨5578份、牡蛎6585份、茯茶120180份、白术6585份、桂枝5578份、甘草4560份、白芍5578份、豆蔻5578份；其中，该胶囊经由下述方法制得取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用10%80%的乙醇回流提取，提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮，煎液过滤，滤液浓縮，与上述乙醇提取液合并，得到合并液；在合并液中加乙醇使含醇量为60%80%，取上清液，回收乙醇，加水至3500份，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。上述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中，每个制剂单位含甘草酸不低于0.15mg0.6mg。在本发明的优选实施例中，本发明提供的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中优选包括以下重量配比的组分人参55份、鹿茸13份、狗肾26份、肉桂55.5份、砂仁77份、金牛草22份、牛蒡子33.0份、金樱子22.5份、杜仲66.5份、川牛膝66.5份、金银花48.0份、连翘44.0份、蝉蜕44.0份、山药88.0份、远志77.0份、酸枣仁77.5份、当归66.0份g、龙骨64.5份、牡顿77.5份、茯苓154.5份、白术77.5份、桂枝64.5份、甘草51.5份、白芍64.E份、豆蔻64.0份。在本发明的上述组合物制剂(胶囊)中，有些组分的中药材需要经过炮制，炮制的方法用简称列于药材名称后面用括号予以标注，即，所述的"牛蒡子"为"牛蒡子(炒)"，为取干净牛蒡子，置热锅中，用文火炒至略鼓起、微有香气时，取出放凉，即得牛蒡子(炒)；所述的"杜仲"为"杜仲(炭)"，为取干净杜仲，置热锅内，用武火炒至表面焦黑色、内部焦黄色时，喷淋清水少许，熄灭火星，取出，晾干，即得杜仲(炭)；所述的"远志"为"远志(甘草水制)"，为取甘草，加适量水煎汤，去渣，加入干净远志，用文火煮至汤吸尽，取出，干燥，即得远志(甘草水制)；所述的"酸枣仁"为"酸枣仁(炒)"，为取干净酸枣仁，置热锅中，用文火炒至略鼓起、色微变深时，取出放凉，即得酸枣仁(炒)；所述的"龙骨"为"龙骨(煅)"，为取干净龙骨，砸成小块，置无烟的炉火上或置适宜的容器内，煅至红透时，放凉，取出碾碎，即得龙骨(煅)；所述的"白术"为"白术(麸炒)"，为取麸，撤在热锅中，加热至冒烟时，加入干净的白术，迅速翻动，炒至药材表面呈黄色或色变深时，取出，筛去麸皮，放凉，即得白术(麸炒)。综上所述，在本发明的另一优选实施例中，所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中包括以下重量配比的组分人参55份、鹿茸13份、狗肾26份、肉桂55.5份、砂仁77份、金牛草22份、牛蒡子(炒)33.0份、金樱子22.5份、杜仲(炭)66.5份、川牛膝66.5份、金银花48.0份、连翘44.0份、蝉蜕44.0份、山药88.0份、远志(甘草水制)77.0份、酸枣仁(炒)77.5份、当归66.0份g、龙骨(煅)64.5份、牡蛎77.5份、茯苓154.5份、白术(麸炒)77.5份、桂枝64.5份、甘草51.5份、白芍64.5份、豆蔻64.0份。本发明还提供了上述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊的制备方法，其中，该方法包括取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用10%80%的乙醇回流提取，提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮，煎液过滤，滤液浓縮，与上述乙醇提取液合并，得到合并液；在合并液中加乙醇使含醇量为60%80%，取上清液，回收乙醇，加水至3500份，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊。在研制开发本发明的胶囊的过程中，发明人发现，提取参数的确定十分重要，其关系着产品剂型(胶囊)是否合乎相关定性和定量以及胶囊的物化参数的要求。本发明对于提取工艺的参数的筛选实验如下1、乙醇提取方法考察1.1、乙醇提取吸水率的考察称取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g,分别称取2份，分别加10倍量的50%乙醇浸泡，同时观察药材润透现象，结果1小时后药材完全润透；浸泡过夜(约15个小时)后，计算吸水倍数约为l倍。结果见表l。表l、乙醇提取工艺的药材吸水率实验结果实验标号称取药材重量(g)浸泡15小时后药材重量(g)吸收率(％)1227476109.7%2227464104.4%上述2份实验数据的平均值为107%，吸水率约为l倍。由于提取溶液含有大量的乙醇，且药材均为根茎，不含草类，所以药材吸水率不高1.2、最佳提取回流条件的确定提取条件对提取液的质量影响至关重要，包括使用的溶剂、溶剂每次加入的量、每次对药材的浸泡时间、提取次数、每次提取时间等等各方面的因素对制剂质量和药物效果都会产生意想不到的甚至是截然相反的效果。例如选择水和乙醇提取出来的成分完全不同；不同的乙醇浓度不但影响提取液的质量，也会大大方便生产，如果采用50%以上的乙醇，每个设备和车间都要单独进行防爆处理，大大增加生产成本和危险性。乙醇用量的多少对有效成份的提取有重大影响乙醇加少了，则有效成份提取的量就相对减少，这影响产品的质量，并最终影响到产品的最终疗效；而乙醇加多了，一方面造成生产成本的加大，另一方面得到的产品含有杂质也多，导致最终产品的毒副作用加大，给患者造成无法估量的治疗后果；再者，加入乙醇量过多使得最终得到的提取液量也多，不但延长了浓縮时间加大生产成本，而且长时间的浓縮加热使药液出于高温状态，不但会造成一些挥发性的有效治疗成分的损失，而且对热不稳定的化学成分影响较大，最终直接影响制剂的质量。9健脑补肾胶囊的乙醇提取物中含有大量可以测定的有效成分，例如人参中的人参皂苷，肉桂中的桂皮醛。在本发明的实验研究中，经过大量的富有创造性的实验摸索和实验条件的筛选，最终以醇提提取物中的桂皮醛的含量作为提取条件考察的指标，一方面由于桂皮醛为挥发油性物质，有特殊的肉桂芳气味，是乙醇提取的有效成分；另一方面桂皮醛在持续高温状态下会部分分解，这更有利于检验试验选定的提取条件是否理想。桂皮醛测定方法色谱条件与系统适用性试验用十八垸基或者辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.1%磷酸(48:52)为流动相；检测波长为288nm。理论板数按桂皮醛峰计应不低于2000。对照品溶液的制备精密称取桂皮醛对照品适量置棕色容量瓶中，加甲醇制成每lml中含桂皮醛约10Pg的溶液。供试品溶液的制备精密称取提取液约0.5g，置100ml量瓶中，加70%甲醇适量，超声30分钟，放冷，用70%甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各icmi，注入高效液相色谱仪测定，按照中国药典2005版中规定的外标方法进行计算即得桂皮醛的含量。1.2.1、乙醇提取工艺的选择称取人参110g、鹿茸26g、狗肾52g、肉桂lllg、砂仁154g，分别称取2份，分别加10倍量50%乙醇，一份直接加热提取，另一份釆用回流提取；将获得的提取液分别过滤后，然后分别测定桂皮醛的含量。结果见表2表2、乙醇提取工艺的选择实验标号投料量fe)桂皮醛含量(mg)1455985.62455897.1结论回流提取可以保证挥发性成分桂皮醛的最大含量，所以选择回流提取工艺。101.2.2、乙醇浓度的选择考察称取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，分别称取6份，加入不同浓度的IO倍量的乙醇溶液，分别进行回流提取实验，将获得的提取液分别过滤后，减压浓缩、真空干燥，得浸膏粉，然后分别测定桂皮醛的含量。结果见表3。表3、乙醇浓度选择实验实验标号乙醇浓度(％)浸膏粉(g)桂皮醛含量(mg/g)175%87.66.09260%83.16.25350%76.26.46440%75.16.51530%69.66.11620%57.74.39结论从桂皮醛提取的绝对量来说，浓度为75%的乙醇所获得的浸膏粉最多，但同时提取的杂质也多，因此其桂皮醛的百分含量反而降低，结合两部分数据分析，乙醇浓度从50%到40%，桂皮醛含量几乎无显著差异，从节约生产成本考虑选择40%浓度的乙醇。1.2.3、回流提取次数对提取液影响称取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，分别称取6份，加入10倍量40%乙醇溶液，分别进行回流提取实验，回流次数分别为l次、2次、3次，将获得的提取液分别过滤后，然后测定桂皮醛的含量，结果见表4。表4、乙醇提取液回流次数选择实验实验标号回流提取次数桂皮醛含量(mg)11311.422491.233496.3结论回流提取2次和3次，桂皮醛含量几乎无显著差异，从节约生产成本11考虑选择40%乙醇回流提取2次。1.2.4、提取回流时间的考察称取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，分别称取7份，加入10倍量40%的乙醇溶液，分别进行回流提取2次，回流时间如下，将获得的提取液分别过滤后，然后分别测定桂皮醛的含量。结果见表5。表5、提取回流时间考察实验实验标号第一,細司(柳第二^M司(柳，桂皮醛含量(mg)131451.3232490.5333487.9421398.2522423.1611365.2712387.1结论回流提取第一次3小时和第二次2小时，桂皮醛的含量最好。1.2.5、加入乙醇的量对提取液的影响称取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，分别称取6份，每次加入不同倍量的40%的乙醇溶液，分别进行回流提取2次，第一次3小时，第二次2小时，将获得的提取液分别过滤后，减压浓縮、真空干燥，得浸膏粉，然后分别测定桂皮醛的含量。结果见表6。表6、加入乙醇量的考察实验实验标号第一次加入40%乙醇量第二次加入40%乙醇量浸膏粉(g)桂皮醛含量(mg/g)1101076.56.4628875.86.4436670.46.8544453.14.8858671.96.7866467.86.6312结论加4倍量乙醇，由于提取溶剂少，因此所得提取液中桂皮醛的量也低。而加10和8倍量的乙醇，第一，由于提取溶剂量的增加，杂质量也提取的多，因此提取液的量也多，所以桂皮醛含量相对减少；另一方面，由于提取溶剂量的增加，延长了浓縮时间，桂皮醛在持续高温下，也有些分解。以上实验结果表明，本品醇提取的最佳工艺为取处方量人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用40%乙醇回流提取二次，每次加6倍量，第一次3小时，第二次2小时。2、水提取方法考察2.1、水提取吸水率的考察按1/3处方量称取金牛草、牛蒡子(炒)、金樱子、杜仲(炭)、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药等二十味药材，分别称取2份，加水5kg浸泡,同时观察药材润透现象，结果2小时后药材完全润透，浸泡过夜后，计算吸水倍数约为2倍。结果见表7。表7、水提取工艺的药材吸水率实验结果实验标号称取药材重量(g)浸泡13小时后药材重量(g)吸收率(％)14251263197.2%24251307207.5%上述2份实验数据的平均值为202.35%，吸水率约为2倍。2.2、最佳提取条件的确定提取条件对提取液的质量影响至关重要，包括使用的溶剂、溶剂每次加入的量、每次对药材的浸泡时间、提取次数、每次提取时间等等各方面的因素对制剂质量和药物效果都会产生意想不到的甚至是截然相反的效果。例如水用量的多少对有效成份的提取有重大影响水加少了，则有效成份提取的量就相对减少，这影响产品的质量，并最终影响到产品的最终疗效；而水加多了，一方面造成生产成本的加大，另一方面得到的产品含有杂质也多，导致最终产品的毒副作用加大，给患者造成无法估量的治疗后果；再者，加入水量过多使得最13终得到的提取液量也多，不但延长了浓縮时间加大生产成本，而且长时间的浓縮加热使药液出于高温状态，会对热不稳定的化学成分影响较大，最终直接影响制剂的质量。健脑补肾胶囊的水提取物中含有大量可以测定的有效成分，例如金银花中的绿原酸，白芍中的芍药苷，连翘中的连翘苷等，但是由于各种测定成分或者含量太少无法检测，或者转移率过低无法达到检测灵敏度的要求；经过大量的实验摸索和实验条件的筛选，最终选择了正丁醇提取物的含量及甘草酸的含量作为水提工艺的考察指标；使用正丁醇提取物含量来控制整体提取情况，而甘草酸一方面可以达到检测的各项要求，另一方面甘草酸在持续高温下容易水解，这样可以更有效的考察最终提取条件的合理性、科学性，从而筛选出最佳的水提取条件。测定方法a、正丁醇提取物取样品约3g，精密称定，置250ml锥形瓶中，精密加正丁50ml，密塞，称重，静置1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷后，称得，用正丁醇补足减失的重量，摇匀，用干燥滤器滤过，精密量取续滤液25ml，置已千燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸千后，于105'C干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量。b、甘草酸色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(63:37:2)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按甘草酸峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密称取甘草酸铵对照品适量(约相当于甘草酸12.5mg)，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备取样品，研细，精密称取约0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-36%乙酸(25:5)溶液25ml，称重，超声处理40分钟，放冷，再称重，用甲醇-36%乙酸(25:5)溶液补足损失的量，摇匀，滤过，即得。14测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各lOpl,注入高效液相色谱仪测定，按照中国药典2005版中规定的外标方法进行计算即得甘草酸的含量。2.2.1、水提取次数对提取液影响按处方量称取金牛草、牛蒡子(炒)、金樱子、杜仲(炭)、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药等二十味药材，分别称取3份，加入10倍量的水溶液，分别进行提取实验，提取次数分别为1次、2次、3次，将获得的提取液合并，滤过,滤液浓縮至相对密度为L21.4的稠膏，干燥后粉碎，得浸膏粉。然后分别测定正丁醇提取物和甘草酸的含量。结果见表8。表8、水提取次数选择实验实验标号提取次数浸膏粉(g)甘草酸含量(mg/g)正丁醇提取物(％)113450.4136.1225980.7336.7336090.7356.4结论水提取2次和3次，甘草酸含量几乎无显著差异，从节约生产成本考虑选择水提取2次。2.2.2、提取时间的考察-按处方量称取金牛草、牛蒡子(炒)、金樱子、杜仲(炭)、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药等二十味药材，分别称取6份，加入10倍量的水溶液，分别进行提取实验，提取2次，每次煎煮时间如下，将获得的提取液合并，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.21.4的稠膏，干燥后粉碎，得浸膏粉。然后分别测定正丁醇提取物和甘草酸的含量，结果见表9。表9、提取时间考察实验实验标号第一次煎煮时间(小时)第二次煎煮时间(小时)浸膏粉(g)甘草酸含量(mg/g)正丁醇提取物(％:1326237.176.02215597.406.4321.55687.396.7154225847.296.56113095.956.2结论水提取2次，第一次2小时和第二次1.5小时，正丁醇提取物最多，甘草酸的含量最好。2.2.3、加水量对提取液的影响按处方量称取金牛草、牛蒡子(炒)、金樱子、杜仲(炭)、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药等二十味药材，分别称取6份，加水量如下(图表中的数字为药材重量的倍数重量)，分别进行提取实验，煎煮提取2次，第一次煎煮时间2小时，第二次1.5小时，将获得的提取液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.21.4的稠膏，干燥后粉碎，得浸膏粉。然后分别测定正丁醇提取物和甘草酸的含量。结果见表IO。表10、加水量的考察实验<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>结论加6倍量水，由于提取溶剂少，因此所得提取物甘草酸的量也低。而实验1和2所获得的提取物含量无显著差异，所以选择第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时。以上实验结果表明，本品水提取最佳工艺为取处方量金牛草等二十味加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时。3、除杂工艺考察将金牛草、牛蒡子(炒)、金樱子、杜仲(炭)、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药等20味药材的水提浸膏的浓缩稠膏与人参等5味药材的乙醇回流提取液合并，加乙醇进行除杂。选择甘草酸作为测定指标。3.1、乙醇浓度的筛选取上述合并提取物溶液，分别加入不同量的乙醇溶液，进行去除杂质实验筛选，静置24小时，将获得的静置液分别过滤后，减压浓缩、真空干燥，得浸膏粉，测定甘草酸的含量。测定结果见表ll。表ll、除杂实验乙醇浓度的筛选实验标号合并提取液量(ml)含乙醇浓度(％)乙醇加入量(ml)浸膏粉(g)甘草酸总含量(mg)150085425026798.62500802667289100.23500701400345135.5450060860375136.9550050556411136.1结论80%以上的上清液量过多，但是甘草酸含量却相对少，由于乙醇浓度过高，除去大量的蛋白质、鞣质，且吸附了溶液中部分甘草酸，以至甘草酸总量大大降低，说明高浓度的乙醇中含有很多杂质，去除杂质效果差；而60%、50%的含醇量，由于乙醇浓度过低，无法有效保留甘草酸等成分，达不到除杂的效果；综合筛选70%浓度的乙醇作为去除杂质的溶剂。3.2、静置时间的筛选取上述合并提取物溶液，加入乙醇适量使溶液含醇量达到70%，进行去除杂质实验筛选，静置不同时间，取上清液测定甘草酸的含量。测定结果见表12。表12、除杂实验中静置时间的筛选实验标号合并提取液量(ml)乙醇加入量(ml)静置时间(小时)浸膏粉(g)甘草酸总含量(mg)150014006359134.12500140012339135.23500140024337133.94500140036329134.717结论静置6小时甘草酸的含量明显偏少，，由于时间短，溶液中飘有絮状沉淀，造成过滤困难，从最终测定结果看，除杂不完全；而12、24和36小时基本一致。最终选择12小时，也就是通常意义上说的过夜即可。3.3、获得上清液方法的筛选取上述合并提取物溶液，加入乙醇适量，使含醇量的达到70%，进行去除杂质实验筛选，静置过夜后，采用不同方法获取上清液，测定甘草酸的含量。测定结果见表13。表13、除杂实验中获得上清液方法的筛选实验标号合并提取液量(ml)(ml)过的上清液的方法浸膏粉(g)甘草酸总含量(mg)15001400直接取上清液311127.125001400取上清液和部分混合液后过滤335133.535001400取上清液和部分混合液后离心341134.2结论直接取上清液，由于部分溶液的损失导致甘草酸含量偏低，而离心虽然含量不变，但是却造成部分杂质进入溶液中导致最终浸膏粉偏多。所以最终选择取上清液后过滤的方法。4、制剂稳定性工艺筛选考察4.1、粘合剂的选择通过试验我们发现本品浸膏粉具有很强的吸湿性，且吸湿后变粘，不易制粒，因此选用非水溶液乙醇制备软材，乙醇浓度筛选实验以及结果如表14，选择常用的抗吸湿性较好淀粉作填充剂。表14、制备软材的粘合剂乙醇浓度的筛选序号123浸膏粉量(g)58.458.458.418淀粉(g)41.641.641.675%乙醇适量——_85%乙醇—适量—95%乙醇——适量制粒情况难易易灌装情况易易易合格胶囊(粒)154318319预产量(粒)333333333成品率(％)-46.295.595.8结论由上表可知，1号工艺制粒较难，产生头子较多，成品率太低，由于其操作不易控制，故85%以下乙醇制备软材工艺不可行；95%与85%所产生的效果相当，最终选择85%乙醇溶液作为制备软材的粘合剂。4.2、辅料种类筛选以及制剂吸湿性实验通过试验我们发现本品浸膏粉具有很强的吸湿性，且吸湿后变粘，不易制粒，尽管选用非水溶液的高浓度乙醇作为粘合剂制备软材，但是填充剂对于保持制剂的千燥状态至关重要，可以保证处于储藏、运输和销售的各个环节上的产品质量稳定合格，因此，对抗吸湿性的辅料进行筛选，同时针对水分进行了吸湿性加速影响因素实验，结果见表15。表15、辅料种类筛选以及制剂吸湿性实验单位(g)12345678浸膏粉量175175175175175175175175淀粉125———----————预交化淀粉----125——----———糊精--------125—_———微晶纤维素------------125----———乳糖------------—125———碳酸钙------------——125———磷酸氢钙—————————125—19氧化镁-------------------------—12585%乙醇适量适量适量适量适量适量适量适量高湿75%、10天增重2.1%3.7%7.6%2.4%4.3%1.9%5.2%1.1%高湿75%、30天增重9.4%11.5%22.9%10.3%10.7%6.2%17.8%4.6%防潮包装后高湿92.5%、30天增重1.8%2.2%4.0%2.4%2.3%1.4%3.6%0.7%结论从上述表中可以筛选出适合本品的填充剂，包括淀粉、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙和氧化镁，其中碳酸钙和氧化镁效果最好；综合生产成本等因素，优选淀粉、碳酸钙和氧化镁。5、健脑补肾胶囊放大工艺验证实验取10倍处方量药材，按照上述提取工艺进行操作，获得的浸膏粉与适量淀粉混匀，用85%乙醇制软材后过16目筛制粒，干燥后整粒装囊，结果见表16表16、三批中试工艺验证放大实验批次浸膏粉量(kg)淀粉(kg)85%乙醇(L)成品数(粒)每粒甘草酸含量(mg)11.711.291.1791630.3921.861.141.0594220.3331.641.361.2395160.36综上所述，在本发明的优选实施例中，本发明的胶囊的制备方法优选包括:取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用40%的的乙醇回流提取至少2次，每次加6倍量，每次23小时，合并提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮至少2次，第1次加10倍量水浸泡1小时，煎煮13小时，第2次以及以后每次加8倍量水，煎煮12小时，合并煎液过滤，滤液浓縮，与上述乙醇提取液合并，加20乙醇使含醇量为70%，静置，取上清液，回收乙醇，加水至3500ml份，搅匀，静置；取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。本发明提供了健脑补肾胶囊，其特征在于该胶囊的每个制剂单位含甘草酸不得低于0.15mg。在本发明的健脑补肾胶囊内容物中，每粒胶囊含甘草酸不得低于0.15mg都可以达到本发明的有益效果和目的。本发明中甘草酸的测定方法如下首先制备所述的健脑补肾胶囊，该胶囊的内容物的提取物按照以下的步骤方法进行制备-取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，用40%乙醇回流提取二次，每次加6倍量，每次23小时，合并提取液，滤过，备用；其余金牛草22g、牛蒡子(炒)33.0g、金樱子22.5g、杜仲(炭)66.5g、川牛膝66.5g、金银花48.0g、连翘44.0g、蝉蜕44.0g、山药88.0g、远志(甘草水制)77.0g、酸枣仁(炒)77.5g、当归66.0g、龙骨(煅)64.5g、牡蛎77.5g、茯苓154.5g、白术(麸炒)77.5g、桂枝64.5g、甘草51.5g、白芍64.5g、豆蔻64.0g共20味加水煎煮2次，第1次加10倍量水浸泡1小时，煎煮13小时，第2次加8倍量水，煎煮12小时，合并煎液，滤过，滤液浓縮，与上述备用提取液合并，加乙醇使含醇量为70%，静置，取上清液，回收乙醇，加水至3500ml，搅匀，静置。取上清液滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥后粉碎，加适量辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。色谱条件与系统适应性试验用十八烷基或者辛垸基硅垸键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(63:37:2)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按甘草酸峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密称取甘草酸铵对照品适量(约相当于甘草酸12.5mg),置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取5ml21置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备取胶囊内容物适量，研细，精密称取约0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-36。/。乙酸(25:5)溶液25ml，称重，超声处理40分钟，放冷，再称重，用甲醇-36%乙酸(25:5)溶液补足损失的量，摇匀，滤过，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各lOpl,注入高效液相色谱仪测定，按照中国药典2005版中规定的外标方法进行计算即得甘草酸的含量。本发明提供了健脑补肾胶囊，它能显著增强其有益效果，比目前市售产品有显著的稳定性和治疗优点。同时，本发明提供了一种选择，它提供了一种新的安全产品作为现有技术的替代，这种剂型将是医生推荐使用并且得到医患双方的认可的。本发明的目的在于提供一种健脑补肾胶囊药物制剂，其克服了现有健脑补肾口服制剂的缺陷，而且克服了口服液常常出现的颜色变色、有效成分沉淀析出和染菌、有效期短等稳定性差的问题，并增强了该制剂的有益效果。在本发明的优选实施例中，所述的健脑补肾胶囊，每粒胶囊含甘草酸不得低于0.15mg。6、健脑补肾胶囊药效学实验实验目的观察健脑补肾胶囊治疗老年性健忘、痴呆的疗效。实验模型的建立皮下注射D-半乳糖的方式，建立老年痴呆的小鼠模型。实验方法模型组、试验组和对照组分别给药后，观察小鼠脑神经元细胞凋亡率。模型组为小鼠痴呆模型组，试验组为给予健脑补肾胶囊组，对照组为给予健脑补肾口服液组。测定方法采用共聚焦、流式细胞技术检测神经元细胞凋亡的数量。结果模型组的小鼠脑神经元细胞凋亡率为58.2±10.8，试验组小鼠脑神经元细胞凋亡率为10.2±9.3，对照组为29.3±7.6。结论老年痴呆动物模型脑神经元有明显的细胞凋亡发生，说明该模型的可22靠性，而试验组和对照组的实验数据也同时说明健脑补肾胶囊较口服液有更显著的抑制老年痴呆，改善老年人健忘等作用。具体实施例方式以下详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。实施例l.本发明的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊组成和配比人参55份、鹿茸13份、狗肾26份、肉桂55.5份、砂仁77份、金牛草22份、牛蒡子(炒)33.0份、金樱子22.5份、杜仲(炭)66.5份、川牛膝66.5份、金银花48.0份、连翘44.0份、蝉蜕44.0份、山药88.0份、远志(甘草水制)77.0份、酸枣仁(炒)77.5份、当归66.0份g、龙骨(煅)64.5份、牡蛎77.5份、茯苓154.5份、白术(麸炒)77.5份、桂枝64.5份、甘草51.5份、白芍64.5份、豆蔻64.0份。制备方法取人参55g、鹿茸13g、狗肾26g、肉桂55.5g、砂仁77g，用40%乙醇回流提取二次，每次加6倍量，每次23小时，合并提取液，滤过，备用；其余金牛草22g、牛蒡子(炒)33.0g、金樱子22.5g、杜仲(炭)66.5g、川牛膝66.5g、金银花48.0g、连翘44.0g、蝉蜕44.0g、山药88.0g、远志(甘草水制)77.0g、酸枣仁(炒)77.5g、当归66.0g、龙骨(煅)64.5g、牡蛎77.5g、茯苓154.5g、白术(麸炒)77.5g、桂枝64.5g、甘草51.5g、白芍64.5g、豆蔻64.0g共20味加水煎煮2次，第1次加10倍量水浸泡1小时，煎煮13小时，第2次加8倍量水，煎煮12小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，与上述备用提取液合并，加乙醇使含醇量为70%，静置，取上清液，回收乙醇，加水至3500ml，搅匀，静置。取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加适量辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。其中-牛蒡子(炒)，为取干净牛蒡子，置热锅中，用文火炒至略鼓起、微有香气23时，取出放凉，即得。杜仲(炭)为取干净杜仲，置热锅内，用武火炒至表面焦黑色、内部焦黄色时，喷淋清水少许，熄灭火星，取出，晾干，即得远志(甘草水制)(为取甘草，加适量水煎汤，去渣，加入干净远志，用文火煮至汤吸尽，取出，干燥，即得酸枣仁(炒)为取干净酸枣仁，置热锅中，用文火炒至略鼓起、色微变深时，取出放凉，即得龙骨(煅)为取干净龙骨，砸成小块，置无烟的炉火上或置适宜的容器内，煅至红透时，放凉，取出碾碎白术(麸炒)为取麸，撤在热锅中，加热至冒烟时，加入干净的白术，迅速翻动，炒至药材表面呈黄色或色变深时，取出，筛去麸皮，放凉，即得。试验l、甘草酸含量测定色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.2mol/L醋酸铵溶液-冰醋酸(63:37:2)为流动相；检测波长为250nm。理论板数按甘草酸峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密称取甘草酸铵对照品适量(约相当于甘草酸12.5mg)，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取5ml置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备取胶囊内容物适量，研细，精密称取约0.5g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇-36%乙酸(25:5)溶液25ml,称重，超声处理40分钟，放冷，再称重，用甲醇-36%乙酸(25:5)溶液补足损失的量，摇匀，滤过，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各lOpl,注入高效液相色谱仪测定，按照中国药典2005版中规定的外标方法进行计算，结果为每粒胶囊中甘草酸的含量为0.35mg。2权利要求1.一种具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，包括以下重量配比的组分人参45～65份、鹿茸7～18份、狗肾18～24份、肉桂45～65份、砂仁65～85份、金牛草15～30份、牛蒡子52～40份、金樱子15～30份、杜仲55～78份、川牛膝55～78份、金银花40～55份、连翘35～53份、蝉蜕35～53份、山药75～100份、远志65～85份、酸枣仁65～85份、当归55～78份g、龙骨55～78份、牡蛎65～85份、茯苓120～180份、白术65～85份、桂枝55～78份、甘草45～60份、白芍55～78份、豆蔻55～78份；其中，该胶囊经由下述方法制得，取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用10％～80％的乙醇回流提取，提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮，煎液过滤，滤液浓缩，与上述乙醇提取液合并，得到合并液；在合并液中加乙醇使含醇量为60％～80％，取上清液，回收乙醇，加水至3500份，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液浓缩成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。2.如权利要求1所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中，该胶囊的每个制剂单位含甘草酸0.15mg0.6mg。3.如权利要求1所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中包括以下重量配比的组分人参55份、鹿茸13份、狗肾26份、肉桂55.5份、砂仁77份、金牛草22份、牛蒡子33.0份、金樱子22.5份、杜仲66.5份、川牛膝66.5份、金银花48.0份、连翘44.0份、蝉蜕44.0份、山药88.0份、远志77.0份、酸枣仁77.5份、当归66.0份g、龙骨64.5份、牡蛎77.5份、茯苓154.5份、白术77.5份、桂枝64.5份、甘草51.5份、白芍64.5份、豆蔻64.0份。4.如权利要求1所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中，牛蒡子为炒制的牛蒡子，杜仲为炭制的杜仲，远志为用甘草水制的远志，酸枣仁为炒制的酸枣仁，龙骨为煅制的龙骨，白术为麸皮炒制的白术。5.如权利要求4所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，其中包括以下重量配比的组分人参55份、鹿茸13份、狗肾26份、肉桂55.5份、砂仁77份、金牛草22份、牛蒡子(炒)33.0份、金樱子22.5份、杜仲(炭)66.5份、川牛膝66.5份、金银花48.0份、连翘44.0份、蝉蜕44.0份、山药88.0份、远志(甘草水制)77.0份、酸枣仁(炒)77.5份、当归66.0份g、龙骨(煅)64.5份、牡蛎77.5份、茯苓154.5份、白术(麸炒)77.5份、桂枝64.5份、甘草51.5份、白芍64.5份、豆蔻64.0份。6.权利要求1所述的具有益气健脾、安神定志作用的胶囊的制备方法，其中，该方法包括取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用10%80%的乙醇回流提取，提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮，煎液过滤，滤液浓縮，与上述乙醇提取液合并，得到合并液；在合并液中加乙醇使含醇量为60%80%，取上清液，回收乙醇，加水至3500份，搅匀，静置，取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊。7.如权利要求6所述的制备方法，其中，该方法包括取人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁，用40%的的乙醇回流提取至少2次，每次加6倍量，每次23小时，合并提取液过滤，得到乙醇提取液；金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草、白芍、豆蔻加水煎煮至少2次，第1次加10倍量水浸泡1小时，煎煮13小时，第2次以及以后每次加8倍量水，煎煮12小时，合并煎液过滤，滤液浓縮，与上述乙醇提取液合并，加乙醇使含醇量为70%，静置，取上清液，回收乙醇，加水至3500份，搅匀，静置；取上清液滤过，滤液浓縮成稠膏，干燥后粉碎，加辅料混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。8.如权利要求6或7所述的制备方法，其中，牛蒡子为炒制的牛蒡子，杜仲为炭制的杜仲，远志为用甘草水制的远志，酸枣仁为炒制的酸枣仁，龙骨为煅制的龙骨，白术为麸皮炒制的白术。全文摘要本发明提供了一种具有益气健脾、安神定志作用的胶囊，包括人参、鹿茸、狗肾、肉桂、砂仁、金牛草、牛蒡子、金樱子、杜仲、川牛膝份、金银花、连翘、蝉蜕、山药、远志、酸枣仁、当归、龙骨、牡蛎、茯苓、白术、桂枝、甘草份、白芍、豆蔻；本发明还提供了该胶囊制剂的制备方法制得；该制剂在能够改善产品稳定性的同时，将其负面作用降低到最低限度。文档编号A61K35/02GK101530591SQ20091013687公开日2009年9月16日申请日期2009年4月18日优先权日2009年4月18日发明者姚俊华申请人:姚俊华