专利名称：包括s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及s-腺苷蛋氨酸稳定性盐制剂，更具体地，是一种包括s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法。
背景技术：
S-腺苷蛋氨酸，又称S-腺苷曱硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine， SAM)，是广泛存在于动物、植物和微生物体内的一种代谢中间物质，在 细胞和人体的代谢过程中扮演着多种角色。S-腺苷蛋氨酸作为人体组织 和体液中一种重要的生理活性分子，主要起着转甲基、转硫基、转氨丙 基的作用，是半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和辅酶A等重要物质的前体。 大量研究表明，S-腺苷蛋氨酸在促进和维护肝脏的正常功能、促进软骨 组织的损伤和愈合、维持细胞膜正常通透性、维护神经系统正常功能等 方面发挥着重要作用，对于多种肝脏疾病、关节炎、抑郁症、老年痴呆 症等均有很好的疗效，同时副作用远低于相同功效的其他药物。
但是，S-腺苷蛋氨酸在常温条件下的吸湿性和不稳定性使它在生产 和应用的过程中容易失活，这在很大程度上限制了它在临床上的应用。 将S-腺苷蛋氨酸制成稳定性盐是解决上述问题的一个有效途径，目前市 售的S-腺苷蛋氨酸制剂一般均为包含S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的片剂，雅 培制药有限公司生产的S-腺苷蛋氨酸丁二磺酸盐的肠溶片(商品名思美 泰，Transmetic)就是其中的代表。但是由于这类肠溶片是单一剂量给药 的制剂，存在着药物突释的危险以及药物突释后会造成局部药物浓度过 高的弊端，使得S-腺苷蛋氨酸在实际应用中的治疗效果并不理想，并没有将其优异的生理调节作用充分发挥出来。
发明内容
本发明目的在于提供一种包括s-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 该制剂无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药 物发挥作用充分、不良反应轻。
上述目的是通过如下技术方案实现的
一种包括S-腺苦蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，该制剂由多个独立的 包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶嚢制作而成。所述的肠溶 微丸由含有S-腺苦蛋氨酸稳定性盐活性成分的载药芯体以及包裹其外的 包衣层组成。
载药芯体
所述载药芯体中4安重量百分比可以含有以下组分10% 90%的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐、0 90%的赋形剂、0 40%的辅助成型剂和0 15%
的崩解剂。
所述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐选自但不限于对曱苯磺酸二硫酸盐、丁 二磺酸盐、盐酸盐、聚对苯乙烯磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚乙烯磷酸盐、 聚乙烯硫酸盐、N-酰化-l-油酰牛磺酸钠盐等。
所述赋形剂为微晶纤维素。
所述辅助成型剂选自但不限于淀粉、乳糖、蔗糖等的一种或几种的组合。
所述崩解剂选自但不限于交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠、交联 羧曱基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等的一种或几种的组合。进一步地，所述载药芯体中还可以含有重量百分比为0 6%的黏合 剂，所述翁合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，羟丙 基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素，淀粉，预胶 化淀粉，改性玉米淀粉，明胶，藻酸盐，壳多糖，乙基纤维素，丙烯酸 树脂等的一种或几种的组合。包衣层
所述包衣层为载药芯体增重5% 60%，优选15% 30%。包衣层又 分为起到功能性肠溶效果的肠溶包衣层，以及隔离载药芯体和肠溶包衣 层的隔离包衣层，其中肠溶包衣层为载药芯体增重4.5% 50%、优选 10% 30%,隔离包衣层为载药芯体增重0.5% 10%、优选2% 5%。
成，肠溶包衣材料选自但不限于丙烯酸树脂类、对苯二甲酸羟丙基甲基 纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙曱基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶 欧巴代，Eudragit E 30D-55, Eudragit RL 30D等，可以为上述一种或几 种的组合。
所述隔离包衣层由隔离性包衣材料溶于适当溶剂或分散介质中制 成，隔离性包衣材料选自但不限于羟丙纤维素以及商业可获得的 Opadry , Opatint , Opaspray , Opalux⑧等的高分子聚合物包衣材料 及其预混粉，可以为上述一种或几种的组合，优选羟丙曱基纤维素。
进一步地，为调整包衣层的性能，肠溶包衣层和隔离包衣层中均可 以加入增塑剂和致孔剂，二者分别占包衣层材料干重的0 60%和 0.01% 10%，优选增塑剂和致孔剂分别占包衣层材料干重的0 20%和 1% 6%。所述增塑剂选自但不限于柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰 柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、 甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二曱酸二乙酯、
聚山梨酯-80、蓖麻油等，可以为上述一种或几种的组合。
所述致孔剂选自但不限于十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、羟丙曱基纤 维素、聚维酮等，可以为上述一种或几种的组合。
再进一步地，为了防止包衣过程中各肠溶樣i丸之间相互粘结，还可
以向包衣层中加入占包衣层材料干重0.1% 10%的抗粘剂，所述抗粘剂 选自但不限于滑石粉、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、高岭士、三硅酸镁、 硬脂酸镁等，可以为上述一种或几种的组合。其中优选滑石粉。
本发明的另 一 目的在于提供上述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂 的制备方法。
上述目的是通过如下四个步骤实现的
(1) 制备载药芯体S-腺苷蛋氨酸稳定性盐为主药，辅以赋形剂、 辅助成型剂、崩解剂等，混合均匀，采用挤出滚圆法、离心层积法、球 晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法制成微丸形式的载药芯体， 干燥；
(2) 制备包衣液将隔离性包衣材料和肠溶性包衣材料分别溶于适 当溶剂/分散介质中制成隔离包衣液和肠溶包衣液，可以加入增塑剂、致 孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；
(3) 制备肠溶微丸将步骤(1)得到的干燥后的载药芯体置于流 化床或其它包衣设备内，先喷隔离包衣液、再喷肠溶包衣液，边喷包衣 液边吹热风；(4)制备肠溶制剂将上述肠溶微丸装入胶嚢即制成本发明的S -腺苷蛋氨酸肠溶制剂。
本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂由于在包衣层中加入肠 溶性包衣材料，大大改善了药物的体内释放行为，增加了药物的体内稳 定性，提高了治疗效果。另一方面，本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的 肠溶制剂包含多个独立的具有药理活性的肠溶微丸，每个微丸又都能够 单独发挥作用，故而还具有如下优点(1)由于是多个给药单元，即使 出现个别单元体中的药物"突释"也不会明显影响药物整体的效果，避 免了单一剂量给药时经常出现的"全或无"现象；(2)药物可以较均匀 地分散在体内，从而在不同个体中释放、吸收的差异很小，适用人群广； (3)药物的分散分布亦明显减小了对某一局部的刺激，不良反应明显减 轻。即本发明的S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，具有无药物突释现 象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不 良反应轻等优点，治疗效果十分明显。此外，对于不易吞服片剂的患者， 可以将胶嚢中的微丸倒入果汁中一起服用，特别适用于于老入、妇女及 儿童患者。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但并非是对本发明的 进一步限定，根据本发明的上述内容作出其他形式的变更、替换等均属 于本发明的范围。
实施例1:
按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过ioo目筛。载药芯体
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 10g
微晶纤维素(赋形剂) 70g
乳糖(辅助成型剂) 20g
水(润湿剂) 适量 隔离包衣层
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料) 2g
聚乙二醇(增塑剂) 0.8g
吐温-80 (增塑剂) 0.8g
滑石粉(抗黏剂) 2g
水(溶剂) 96g 肠溶包衣层
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55 )(肠溶性包衣材料) 25g
滑石粉(抗粘剂) 3.77g
柠檬酸三乙酯(增塑剂) 0.76g
水(分散介质) 17.64g
将上述处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀， 以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干 燥，得到微丸形式的载药芯体；将轻丙甲基纤维素与滑石粉，聚乙二醇， 吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中緩慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬 酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙曱基纤维素隔
离包衣液，再连续喷入EudragitL30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边
吹热风，即到丁二磺酸腺苦蛋氨酸肠溶微丸。
实施例2: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 10g
微晶纤维素(赋型剂) 70g
淀粉(辅助成型剂) 20g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂) 2g
水(润湿剂) 适量 隔离包衣层
羟丙甲基纤维素(隔离性包衣材料) 2.04g
聚乙二醇(增塑剂) 0.82g
吐温-80 (增塑剂) 0.82g
滑石粉(抗黏剂) 2.04g
水(溶剂) 97.92g 肠溶包衣层
羟丙曱基纤维素乙酸琥珀酸酯(肠溶性包衣材料) 25.5g
滑石粉(抗粘剂) 3.85g
柠檬酸三乙酯(增塑剂) 0.78g
水(分散介质) 17.99g将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、淀粉、交联羧曱基 淀粉钠混合均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，
滚圆制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙曱基纤维素与 滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣 液；将羟丙曱基纤维素乙酸琥珀酸酯分散在适量水中，向其中緩慢加入 已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制 得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内， 先连续喷入羟丙曱基纤维素隔离包衣液，再连续喷入羟丙甲基纤维素乙 酸琥珀酸酯肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋 氨酸肠溶微丸。
实施例3: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 100g
微晶纤维素(赋型剂) 90g
乳糖(辅助成型剂) 10g
5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液(黏合剂) 适量 隔离包衣层
羟丙曱基纤维素(隔离性包衣材料) 4g
聚乙二醇(增塑剂) 1.6g
吐温-80 (增塑剂) 1.6g
滑石粉(抗黏剂) 4g水(溶剂) 192g 肠溶包衣层
聚丙烯酸树脂(EudragitL30D-55)(肠溶性包衣材料) 50g
滑石粉(抗粘剂) 7.54g
柠檬酸三乙酯(增塑剂) 1.52g
水(分散介质) 35.28g
将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以 适量5%聚乙烯吡咯烷酮水溶液做黏合剂混合制备软材，然后挤出机挤 出，滚圆制备并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙曱基纤维素与 滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣 液；将EudmgitL30D-55分散在适量水中，向其中緩慢加入已在水中匀 化的滑石粉和柠檬酸三乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣 液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入 羟丙甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入Eudragit L 30D-55肠溶包衣液， 边喷包衣液，边吹热风，即到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。 实施例4: 丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体
丁二磺酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 500g
微晶纤维素(赋型剂) 125g
乳糖(辅助成型剂) 12.5g
水(润湿剂) 适量隔离包衣层
羟丙曱基纤维素(隔离性包衣材料) 12.75g
甘油(增塑剂) 5.1g
吐温-80 (增塑剂) 5.1g
滑石粉(抗黏剂) 12.75g
水(溶剂) 612g 肠溶包衣层
聚丙烯酸树脂(EudragitL30D-55)(肠溶性包衣材料) 159.4g
滑石粉(抗粘剂) 24.0g
柠檬酸三乙酯(增塑剂) 4.85g
水(分散介质) 112.5g
将处方量的丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合均匀，以 适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圆制备微丸并干燥， 得到微丸形式的载药芯体；将羟丙曱基纤维素与滑石粉，甘油，吐温-80 溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将EudragitL30D-55分 散在适量水中，向其中緩慢加入已在水中匀化的滑石粉和柠檬酸三乙酯， 补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置 于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙甲基纤维素隔离包衣液， 再连续喷入EudragitL30D-55肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即 到丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。
实施例5:对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。载药芯体
对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 10g
微晶纤维素(赋型剂) 70g
乳糖(辅助成型剂) 20g
水(润湿剂) 适量 隔离包衣层
羟丙曱基纤维素(隔离性包衣材料) 2g
聚乙二醇(增塑剂) 0.8g
吐温-80 (增塑剂) 0.8g
滑石粉(抗黏剂) 2g
水(溶剂) 96g 肠溶包衣层
聚丙烯酸树脂(Eudragit L 30D-55 )(肠溶性包衣材料) 25g
滑石粉(抗粘剂) 3.77g
邻苯二曱酸二乙酯(增塑剂) 0.76g
水(分散介质) 17.64g
将处方量的对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖混合 均匀，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出机挤出，滚圓制备微 丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙曱基纤维素与滑石粉，聚 乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的隔离包衣液；将 Eudragit L 30D-55分散在适量水中，向其中緩慢加入已在水中匀化的滑 石粉和邻苯二曱酸二乙酯，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续喷入羟丙
甲基纤维素隔离包衣液，再连续喷入EudragitL30D-55肠溶包衣液，边 喷包衣液，边吹热风，即到对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸。 实施例6:对甲苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸肠溶微丸(IOOO粒) 按照如下配方备料，粉碎原料药及各种药用辅料，过100目筛。
载药芯体
对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸(药物活性成分) 10g
微晶纤维素(赋型剂) 70g
乳糖(辅助成型剂) 20g
交联羧甲基淀粉钠(崩解剂) 2g
水(润湿剂) 适量 隔离包衣层
羟丙曱基纤维素(隔离性包衣材料) 2.04g
聚乙二醇(增塑剂) 0.82g
吐温-80 (增塑剂) 0.82g
滑石粉(抗黏剂) 2.04g
水(溶剂) 97.92g 肠溶包衣层
对苯二甲酸羟丙基曱基纤维素(肠溶性包衣材料) 25.5g
滑石粉(抗粘剂) 3.85g
水(分散介质) 17.99g
将处方量的对曱苯磺酸二硫酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基淀粉钠混合均勻，以适量水做润湿剂混合制备软材，然后挤出
机挤出，滚圓制备微丸并干燥，得到微丸形式的载药芯体；将羟丙曱基 纤维素与滑石粉，聚乙二醇，吐温-80溶于适量水中制得具有隔离作用的 隔离包衣液；将对苯二甲酸羟丙基曱基纤维素分散在适量水中，向其中 緩慢加入已在水中匀化的滑石粉，补足处方量水，搅拌均匀，制得肠溶 包衣液；将制备得到的载药微丸置于流化床或其它包衣设备内，先连续 喷入羟丙曱基纤维素隔离包衣液，再连续喷入对苯二甲酸轻丙基甲基纤 维素肠溶包衣液，边喷包衣液，边吹热风，即到对曱苯磺酸二硫酸腺苷 蛋氨酸肠溶贫i丸。
权利要求
1、一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，其特征在于该肠溶制剂是由多个独立的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成。
2、 根据权利要求1所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述肠溶微丸由含有S-腺苷蛋氨酸稳定性盐活性成分的载药 芯体以及包裹其外的包衣层组成。
3、 根据权利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述载药芯体中按照重量百分比含有以下组分10% 90% 的S-腺苷蛋氨酸稳、定性盐、0 90%的赋形剂、0 40%的辅助成型剂和 0 15%的崩解剂。
4、 根据权利要求2所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述包衣层为载药芯体增重5% 60%，其中包括起到功能性 肠溶效果的肠溶包衣层、其为载药芯体增重4.5% 50%，以及起到隔离 载药芯体和肠溶包衣层作用的隔离包衣层、其为载药芯体增重0.5% 10%。
5、 根据权利要求1 3所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制 剂，其特征在于所述S-腺苷蛋氨酸稳定性盐可以为对甲苯磺酸二硫酸盐、 丁二磺酸盐、盐酸盐、聚对苯乙烯磺酸盐、聚乙烯磺酸盐、聚乙烯磷酸 盐、聚乙烯硫酸盐、或者N-酰化-l-油酰牛磺酸钠盐。
6、 根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述肠溶包衣层为载药芯体增重10% 30%。
7、 根据权利要求4所述的包括S-腺普蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂，二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二曱酸纤维素、羟丙甲基纤维素乙 酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代等。
8、 根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述隔离包衣层为载药芯体增重2% 5%。
9、 根据权利要求4所述的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂， 其特征在于所述隔离包衣层中的隔离性包衣材料为羟丙曱基纤维素。
10、 一种制备权利要求1所述的S-腺苦蛋氨酸稳定性盐肠溶微丸的 方法，其特征在于包括如下四个步骤(1) 制备载药芯体S-腺苷蛋氨酸稳定性盐为主药，辅以赋形剂、 辅助成型剂、崩解剂等，混合均匀，采用挤出滚圆法、离心层积法、球 晶造粒法、乳化法、振荡滴制法的任一方法制成微丸形式的载药芯体， 干燥；(2) 制备包衣液将隔离性包衣材料和肠溶性包衣材并+分别溶于适 当溶剂/分散介质中制成隔离包衣液和肠溶包衣液，可以加入增塑剂、致 孔剂、抗粘剂等调整包衣液的成膜性能和/或粘度；(3) 制备肠溶微丸将步骤(1)得到的干燥后的载药芯体置于流 化床或其它包衣i殳备内，先喷隔离包衣液、再喷肠溶包衣液，边喷包衣 液边吹热风；(4) 制备肠溶制剂将上述肠溶微丸装入胶嚢即制成本发明的S -腺苷蛋 氨酸肠溶制剂。
全文摘要
本发明提供一种包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶制剂及其制备方法，该肠溶制剂是由多个独立的包括S-腺苷蛋氨酸稳定性盐的肠溶微丸装入胶囊制作而成，具有无药物突释现象、无局部药物浓度过高现象、不受食物影响、药物发挥作用充分、不良反应轻等优点。
文档编号A61P19/02GK101584684SQ200910143949
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月4日 优先权日2009年6月4日
发明者刘福双, 斌 李, 沈立新, 邹济高 申请人:无锡鼎福药业有限公司