专利名称：一种治疗重症肌无力的马钱子胶囊剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属中药领域，涉及一种用于治疗神经系统难治性疾病一重症肌无力的药 物及其生产工艺，尤其是指中药马钱子与适宜的可药用的辅料按一定比例炮制而成的胶囊 剂，用于眼肌受损、肢体乏力、咀嚼无力、吞咽困难、肌肉萎缩等不同程度重症肌无力病症的 治疗。背景技术：
重症肌无力(Myasthemina Gravis, MG)属于中医“痿症”范畴，是一种与胸腺有 关的自身免疫性神经-肌肉接头的突触后膜病变，临床特征是骨骼肌无力与极易疲劳，病 情具有缓解和反复发作的倾向，某些患者有家族史。轻症患者仅有上眼睑下垂、眼外肌运动 麻痹、复视、眼球固定等眼肌受损症状，重症患者则有全身疲倦乏力、颈部竖直无力、吞咽困 难、进食或饮水呛咳，甚至呼吸困难等症状，个别患者可能出现肌无力危象而危及生命。如 何减轻和治愈重症肌无力，改善患者生活质量，已越来越成为临床关注的焦点，开发一种有 效的针对性强的治疗药物势在必行。现代医学多采用抗胆碱酯酶类药物改善症状，但作用时间短，疗效极不稳定；激素 类药物、免疫抑制剂虽有一定疗效，但不良反应大，停药后易复发；血浆交换法和胸腺切除 术应用范围窄，且有一定的危险性，迄今为止仍然没有一种行之有效的治疗方法。故我们 将发明一种对重症肌无力有明显疗效的中药制剂，由主药马钱子经过严格炮制而成的胶囊 剂。马钱子又名番木鳖，味苦有大毒，需炮制后入药，功能散结消肿、通络止痛，中医主 治风湿顽痹、麻木瘫痪和跌打损伤等，其临床应用已有近千年的历史，也取得了很好的疗 效，目前马钱子常被应用于各种疑难杂症的治疗，尤其是神经系统的疾病。马钱子的主要化 学成分含生物碱1. 5% 5%，其中主要是番木鳖碱(Strychnine，士的宁)，约占生物碱的 35% 50%，其次是马钱子碱(Brucine)，含量略低于士的宁，还有微量番木鳖次碱、伪番 木碱、伪马钱碱、双伐新碱等。马钱子中的生物碱既是有效成分又是毒性成分，士的宁对整 个中枢系统都有兴奋作用，小剂量士的宁能加强皮质的兴奋过程，促使处于抑制状态的病 人恢复，大剂量士的宁(接近中毒量)在短暂地提高兴奋过程后即发生超抑制现象(中毒 症状出现)，故我们将提供一套严谨规范的马钱子胶囊剂的制备方法，并按05版中国药典 要求严格控制士的宁和马钱子碱的含量，使之既达到治疗目的，又不致中毒。
发明内容
本发明的目的是提供一种疗效确切可靠且质量稳定安全的治疗神经系统疾病的 中药马钱子胶囊剂，具有通经、活络、止痛之功效，用于重症肌无力的痿症、痹症。本发明进 一步提供了上述马钱子胶囊剂的制备方法。本发明的目的是通过下述方案实现的—种用于治疗重症肌无力病症的中药马钱子胶囊剂，其特征在于按如下炮制方法进行药物的制备该制剂炮制过程中原辅料配比组成马钱子、麻油、六一散三者的质量比为 20 18 15。(一)、挑选药材选取颗粒饱满的马钱子，除去杂质，筛去灰屑。(二 )、浸泡药材将马钱子浸入水中，浸泡时间不得少于10天，水量高出马钱子药 材5cm左右(约5倍量的水)，每天搅拌2次。(三)、换水每天换水2次，间隔7小时以上。(四)、切片浸至内无硬心，捞出马钱子，刮去皮毛，滤干水分，切成薄片，晾干，大 小分档。(五)、油炸将分档均勻的马钱子投入沸腾的油锅中，控制油温在250°C左右，不 断搅拌翻炒，炒至黄棕色取出，油炒时间约为1分30秒。(六)、吸油将炸好的马钱子投入已准备的六一散中(六一散要100°C消毒2h)， 充分拌勻，吸尽马钱子表面的油。(七)、过筛筛去六一散。(八)、打粉将筛净六一散的马钱子打成细粉，过100目筛，即得炙马钱子粉。(九)、灌装将炙马钱子粉消毒，装入胶囊，本品为硬胶囊，规格为每粒装量0.2g， 装量差异应在10%以内。应用本发明治疗重症肌无力时，根据每一个人的体质、年龄、病情等个体差异，因 人而异，以病去为度。剂量从小到大，每次1粒，每日3次，饭后即服，每隔2 4日增服1 粒，可逐渐增加至5粒(单剂量不超过2粒)，如不到5粒，而自觉身体局部有一过性肌肉跳 动、抽动感时，不再增加服用量。最快者治疗10天即有改善，一般3个月能基本恢复，且眼 肌型患者比全身型患者起效快。本发明由于采用上述方案，因而具有以下优点1、采用水浸泡、去毛、油炸等炮制工艺，显著降低了毒性成分士的宁的含量，经测 定，炮制后士的宁含量降低为58%左右。每粒胶囊含士的宁1. 30 2. 30mg，临床控制士的宁每次服用量在5mg以内，这样 既达到治疗目的，又不产生中毒症状。按《中国药典》(2005版)“马钱子散(每袋0.6g) 含士的宁7. 2 8. 8mg,马钱子散用量一次0. 2g，可增至0. 4g，最大不超过0. 6g”，计算马钱 子散每次服用的士的宁量控制在8. 8mg以内。本发明符合2005版《中国药典》标准。2、采用油炙法，操作简单，准确规范，质量可控。油炒时控制油温在250°C左右，油炒时间为1分30秒左右，使得本发明的关键步骤 具有准确可控性，进而确保了马钱子胶囊剂的质量稳定性和临床用药安全性，实际应用力 强。3、本发明使用的药材和辅料来源丰富，价格实惠，患者依从性好。4、本发明治疗重症肌无力，经过多年临床观察，疗效满意，毒副作用轻。四
图1 士的宁和马钱子碱对照品高效液相色谱2马钱子胶囊高效液相色谱图五具体实施例方式以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定，以便更好地理解本发 明的实质。实施例1马钱子胶囊剂的炮制
马钱子20kg麻油18kg六一散15kg(1)马钱子原药材，除去杂质，筛去灰屑，用水浸泡10天，浸至内无硬心，捞出，刮 去皮毛，微晾，切成薄片，晾干。(2)取麻油置锅内烧热，加入晾干的薄片，炒至黄棕色取出， 均勻撒入六一散，吸去麻油，用清水冲净六一散，晒干，备用。(3)用100目筛打成细粉，消 毒，灌装成胶囊剂。实施例2马钱子胶囊剂的质量控制(1)本品为硬胶囊，每粒胶囊含炙马钱子粉0.2g，装量差异应在10%以内，内容物 为棕灰色至棕褐色的粉末，气微、味苦。(2)鉴别取本品内容物0.5g，加浓氨试液0.5ml拌勻后，加三氯甲烷-乙醇 (10 1)混合溶液5ml，密塞，振摇5分钟，放置2小时，滤过，滤液作为供试品溶液。另取士 的宁对照品和马钱子碱对照品，加三氯甲烷制成每Iml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶 液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIIB)试验，吸取上述两种溶液各10μ 1， 分别点于同一硅胶G板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液G 5 0.6 0.4)为展开 剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品薄层色谱中，在与对照品色谱相应的位 置上，显相同颜色的斑点。(3)检查应符合胶囊剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005版一部附录I L)。(4)含量测定照高效液相色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI D)测定。色谱条件与系统适应性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙 腈-0. Olmol/L庚烷磺酸钠与0. 02mol/L磷酸二氢钾等量混合溶液(用10%磷酸调节pH值 至2.8M20 80)为流动相；检测波长为沈此！!!。理论板数按士的宁峰计算应不低于5000。对照品溶液的制备分别精密称取士的宁对照品10mg、马钱子碱对照品8mg，分别 置于25ml量瓶中，加三氯甲烷适量使溶解并稀释至刻度，摇勻。分别精密吸取5ml，置同一 25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇勻，即得(每Iml含士的宁80 μ g，马钱子碱64 μ g)。供试品溶液的制备取装量差异项下的本品0. 4g，精密称定，置回流瓶中，精密加入 甲醇-浓氨试液(9 1)混合溶液50ml，称定重量，加热回流2小时，放冷，再称定重量，用 甲醇-浓氨试液(9 1)混合溶液补足减失的重量，摇勻，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5 μ 1，注入高效液相色谱仪，测 定，即得。本品每粒胶囊含马钱子以士的宁(C21H22N2O2)计应为1. 30 2. 30mg,以马钱子碱 计(C23H26N2O4)计不得少于 0. 9Omg。(5)功能与主治通经、活络、止痛。用于重症肌无力的痿症、痹症。(6)用法与用量口服。一次1粒，一日3次，或遵医嘱。(7)注意本品应严格按医嘱服用，不可多服，孕妇忌服。
(8)贮藏密封。(9)有效期2年。实施例3马钱子胶囊剂治疗重症肌无力的临床观察(1)病例选择与分组观察病例共58例，男性36例，女性22例；年龄最小者20岁， 最大者65岁；病程最短者M天，最长者21年；眼肌型34例，延髓型2例，脊髓型4例，全身 型18例。分为马钱子胶囊组31例，溴吡啶斯的明对照组27例。两组之间(年龄、性别、病 程)无显著性差异(P > 0. 05)。(2)治疗用药治疗组以马钱子胶囊治疗，每次2粒，每日3次口服，若患者原服用 溴吡啶斯的明、泼尼松或阿赛松药物者继续服用，待马钱子胶囊服用10 20天后，逐渐减 量至完全停用。对照组溴吡啶斯的明60 120mg，每日3次口服；泼尼松每日5mg，逐渐加 量至每日最大剂量不超过60mg，一次顿服，达到最佳效果或临床症状开始缓解后每周减少 5mg，直至停药，若不能停药，则维持最小剂量。两组3个月为1个疗程，共用3个疗程。(3)疗效标准参照许贤豪《神经免疫学》，采用绝对记分和治疗前后记分相对率的 方法，将治疗重症肌无力的临床疗效分为临床痊愈、显效、有效、无效4级。临床痊愈治疗 前后临床相对记分100% ；显效50 99% ；有效10 49% ；无效< 10%。(4)治疗结果两组临床疗效比较见表1表1两组治疗药物临床疗效比较(η)
权利要求
1.一种用于治疗重症肌无力的马钱子胶囊剂，其特征在于按如下炮制方法进行药物的 制备(1)挑选药材选取颗粒饱满的马钱子，除去杂质，筛去灰屑。(2)浸泡药材将马钱子浸入水中，浸泡时间不得少于10天，水量高出马钱子药材5cm 左右(约5倍量的水)，每天搅拌2次。(3)换水每天换水2次，间隔7小时以上。(4)切片浸至内无硬心，捞出马钱子，刮去皮毛，滤干水分，切成薄片，晾干，大小分档。(5)油炸将分档均勻的马钱子投入沸腾的油锅中，控制油温，不断搅拌翻炒，炒至黄 棕色取出。(6)吸油将炸好的马钱子投入已准备好的六一散中(六一散要100°C消毒池)，充分 拌勻，吸尽马钱子表面的油。(7)过筛筛去六一散。(8)打粉将筛净六一散的马钱子打成细粉，即得炙马钱子粉。(9)灌装将炙马钱子粉消毒，灌装成胶囊。
2.权利要求1所述的马钱子胶囊炮制方法，其特征在于炮制过程所选用的原辅料配比 组成为马钱子、麻油、六一散三者的质量比20 18 15。
3.权利要求1所述的马钱子胶囊炮制方法，步骤( 油炸过程，其特征在于控制油温为 250°C左右，油炒时间约为1分30秒。
4.权利要求1所述的马钱子胶囊炮制方法，步骤(7)打粉过程，要求所得到的炙马钱子 粉能过100目筛。
5.权利要求1所述的马钱子胶囊炮制方法，步骤(9)灌装胶囊过程，其特征在于本发明 为硬胶囊剂，规格每粒装量0. 2g，装量差异在10 %以内。
6.权利要求2所述的药用辅料六一散，其组成为6份质量的滑石粉与1份质量的甘草。
7.权利要求7的马钱子胶囊剂，其特征在于用于治疗神经系统难治性疾病——重症肌 无力的痿症、痹症。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗重症肌无力病症的中药马钱子胶囊剂，其特征在于采用水浸泡、去毛、油炸等炮制工艺，显著降低了主要有效成分士的宁的毒性，该制剂工艺严谨规范，操作简单，质量可控，能够确保马钱子胶囊的质量稳定性和临床用药安全性。本发明经过多年临床观察，疗效满意，毒副作用轻，对轻症重症肌无力可单药控制，对重型重症肌无力予以协同治疗，可明显减少西药用量及相关毒副作用，提高疗效，因而具有良好的开发和临床应用前景。
文档编号A61K9/48GK102048825SQ200910154438
公开日2011年5月11日 申请日期2009年10月27日 优先权日2009年10月27日
发明者裘昌林, 许家鸾, 钱松祥 申请人:浙江省中医院