专利名称：：一种血脂灵片的制备方法及制得的产品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及的是一种治疗痰浊阻滞型高脂血症的中成药新制备方法及制得的产品，尤其是指一种以泽泻、决明子、山楂、制何首乌为原料，为保留有效成份提高疗效，采用新工艺制成的片剂，属于中药制药
技术领域：
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背景技术：
：中药泽泻为泽泻科植物Alismaorientalis(Sam.)Juz印.的干燥块茎；决明子为豆科植物决明CassiaobtusifoliaL.或小决明CassiatoraL.的干燥成熟种子；山楂为蔷薇禾斗植物山里红Crataeguspi皿atifickBge.var.majortiE.Br.或山楂CrataeguspinnatifidaBge.的干燥成熟果实；制何首乌为蓼科植物何首乌PolygonummuLtiflorumTh皿b.的干燥块根的加工炮制品。由上述四味配伍组成的血脂灵片，具有化浊降脂，润肠通便之功能，主治中医辨证属痰浊阻滞型高脂血症，症见头昏胸闷、大便干燥。血脂灵片为我公司80年代研发的新药，源于名老中医吴士元多年临床验方，由于当时条件所限，其制备工艺落后(采用常压浓縮、湿法制粒、热循环烘箱干燥)、生产周期长、有效成份损耗大、质控指标低。我公司于1999将原糖衣片改为薄膜衣片，但对其制备工艺的合理性未进行深入研究。随着制药技术及质量控制水平的提高，发现原制备工艺存在一些不足。为了克服上述缺点，对血脂灵片的制备方法重新进行了进一步研究，提出了一种制备血脂灵片的新方法，不仅有效成份损失少、疗效提高明显，而且生产效率高。
发明内容本发明目的在于提供一种用中药材泽泻、决明子、山楂、制何首乌为原料，针对原血脂灵片的制备技术进行了研究和创新，使产品质量、临床疗效及生产效率得到明显提高的技术方案。本发明通过以下方案予以实施。本发明一方面提出一种血脂灵片的新制备方法，包括下列步骤(1)取原料泽泻500g、决明子500g、山楂500g、制何首乌500g;(2)取制何首乌400g、泽泻500g，加入90%乙醇加热回流提取二次，每次3小时，合并提取液，备用；(3)取山楂500g、决明子500g，加入70X乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，备用；(4)将步骤(2)、(3)提取后的药渣，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液，备用；(5)取步骤(2)制备的何首乌、泽泻提取液，回收乙醇并浓縮至适量，备用；(6)取步骤(3)制备的山楂、决明子提取液，回收乙醇并浓縮至适量，备用；(7)将步骤(4)制备的水提上清液浓縮至适量；(8)合并步骤(6)浓縮液和步骤(7)浓縮液，减压干燥，粉碎成细粉，备用；(9)取制何首乌100g，粉碎成细粉，备用；(10)将步骤(8)和步骤(9)制备的细粉及适量的淀粉混匀，用喷雾制粒的方法，将步骤(5)制备的浓縮液与上述混合粉末制成颗粒，干燥，加入适量的润滑剂，压制成1000片，包薄膜衣，即得。其中优选地，步骤(2)中将制何首乌粗碎后与泽泻用90%的乙醇回流，90%的乙醇加入量按重量计为24倍(优选为3倍量)。其中优选地，步骤(3)中将决明子与山楂用70%的乙醇回流，70%的乙醇加入量按重量计为24倍(优选为3倍量)。其中优选地，步骤(4)中煎煮时的加水量第一次加按重量计14倍量的水煎煮(优选为3倍量)，第二次加按重量计13倍量的水煎煮(优选为2倍量)，第三次加按重量计13倍量的水煎煮(优选为2倍量)。其中优选地，步骤(4)中煎煮时用常压提取，蒸汽压力为0.02Mpa0.15Mpa(优选为0.03Mpa0.06Mpa)。其中优选地，步骤(4)中煎煮出水量为46倍(按重量计)，浓縮后相对密度为1.101.40(优选为1.151.25)。其中优选地，步骤(8)中合并后的浓縮液的干燥方法为减压干燥。其中优选地，步骤(10)中用喷雾制粒的方法，将制何首乌和泽泻的醇提浓縮液与混合粉末制成颗粒，其中喷雾制粒时物料温度4560°C、内层喷雾压力1.02.Obar、粘合剂流量1525Hz。本发明另一方面提出了按照上述制备方法制得的血脂灵片。本发明另一方面提取了如上述制备方法制得的血脂灵片在制备治疗高脂血症的药物中的用途。本发明的血脂灵片制备新方法，改进了原制备工艺的不足，不仅有效成份损失少，而且生产效率高。通过实验研究，确认各步骤的最佳参数选择，具体在下文中进行论述。血脂灵片现为2005版药典标准，其制备方法称为原工艺，同时将本发明的制备方法称为新工艺。新工艺是在原工艺的基础上对各步骤的参数以及制备方法进行了研究，经过了我们的努力和不断尝试，改进各步骤中某些特定的参数及特定工艺，使得整个制备方法更为优化、更适合工业生产，同时制得的产品有效成份含量更高，具有更好的疗效。原工艺以上四味，取制何首乌100g，粉碎成细粉；剩余的制何首乌和泽泻用90%乙醇加热回流提取二次，每次3小时，合并提取液；决明子和山楂用70%乙醇回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇，浓縮成稠膏，备用；上述经醇提取后的各药渣加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮成稠膏状，加入上述醇提稠膏和细粉，搅匀，制成颗粒，干燥，压制成IOOO片，包薄膜衣，即得。新工艺以上四味，取制何首乌100g，粉碎成细粉；剩余的制何首乌和泽泻用90%乙醇加热回流提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至适量；决明子和山楂用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇并浓縮至适量；上述经醇提取后的药渣，分别加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液，浓縮至适量，与决明子和山楂醇提浓縮液合并，减压干燥，粉碎成细粉，加入制何首乌细粉及适量的淀粉，混匀；用喷雾制粒的方法，将制何首乌和泽泻的醇提浓縮液与上述混合粉末制成颗粒，干燥，加适量的润滑剂，压制成1000片，包薄膜衣，即得。经工艺及药效学比较研究，采用新工艺制备的颗粒均优于原工艺，具体创新表现如下1、将制何首乌粗碎后用于回流提取，有效成份葡萄糖苷转移率明显提高(葡萄糖苷含量平均转移率从57%提高到78%)。2、以制何首乌和泽泻的醇提浸膏作为粘合剂喷雾制粒，利于保留有效成份，提高生产效率，并对喷雾制粒参数进行了优选。采用新工艺制备的颗粒，葡萄糖苷转移率比原工艺高出40%以上，显著提高了血脂灵片成品中葡萄糖苷的含量，相应提高了药效。3、对水煎煮时的水量、压力等制备过程中出现的参数进行细致研究，发现在特定的参数选择下能使有效成分转移率得到更大提高。为了验证本发明制得的颗粒具有质量稳定、疗效显著、工艺合理，申请人进行了一系列试验研究，具体如下1.回流时将制何首乌粗碎对葡萄糖苷提取率的影响研究取制何首乌饮片160g，均分成2份，取其中的一份进行粗碎。分别加入泽泻100g，加入90%乙醇回流提取2次，每次3小时，得回流液，测定葡萄糖苷含量，结果见下表(平行两次比较)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>结果表明将何首乌粗碎后，葡萄糖苷含量平均转移率为78%，高于饮片投料(葡萄糖苷含量平均转移率为57%)，利于有效成份葡萄糖苷的提取。2.回流时乙醇用量对出膏率的影响研究。结果表明，按重量计加3倍量乙醇用于回流，出膏率较高，经济合理。表2-l:90%乙醇用量研究<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注加醇量过少时出膏率明显降低，加醇量过大时出膏率无明显提高。表2-2:70%乙醇用量研究<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注加醇量过少时出膏率明显降低，加醇量过大时出膏率无明显提高。3.煎煮加水量对出膏率的影响研究，结果表明，第一煎加3倍量水，第二煎加2倍量，第三煎加2倍量水的出膏率合理。<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注加水量过少时出膏率明显降低，加水量过大时出膏率无明显提高。4.新工艺与原工艺制备颗粒对葡萄糖苷含量的影响比较、、、、、/^,项R、、\、、.......新t，綱.丄细粉数M(kg)纖80原料葡萄織普含tt(g)1260812608浸H数M(kg)238346S粒葡萄糖昔含S(g)3幼55295从投料至制粒全过.程葡萄糖—，转移率(％)3805/12608=30,2%5295/12608=42。/。上述数据表明血脂灵片采用新工艺明显比原工艺优，新工艺葡萄糖苷转移率比原工艺明显提高，相应提高了药效。5.对喷雾干燥的工艺参数研究喷雾压力有助于将流体状液滴细化成雾状小液滴，增大液滴的覆盖面积，不易结块。但喷雾压力过大，液滴粒径太小，大部分小液滴在未撞击到粉末粒子表面就已经变成干粉；喷雾压力过小，容易形成较大的液滴，颗粒成长过快，内部来不及干燥，水分偏高。物料流速与液滴的粒径成正比，流速增加，粒径增大。但流速过大会使得颗粒来不及干燥，易形成白心颗粒；而流速过小延长喷雾时间，且小液滴易被带向过滤室。流化床温度过高，液滴干燥过快，在下降的过程中由于自身的膨胀作用，密度减小，容易形成中空颗粒，大而不实；温度过低会造成颗粒结块、粘壁。所以选择喷雾压力、物料流速、流化床温度作为考察因素，选用L9(34)正交表进行试验，对颗粒的一次行合格率进行考察。表5.1因素水平表H素浸膏流速(Hz)物温(。C)内层喷雾压力(bar)空白ABC)1.(高)60752.03.02(屮)456《)1.()2.03(低)51535450.51.0注(l)颗粒的粒径要求在2065目之间，大于20目或小于65目的颗粒列为不合格；(2)水分2.06.0%为合格品。正交试验表及结果由方差分析表可以看出，A、B、C三个因素对颗粒的合格率影响程度不同，各因素的影响程度依次为B>C>A，其中，B对制粒的合格率有显著的影响。表5.2L9(34)正交试验表因紊ABCD合袼率(，)1111173.312287,6313368.44i371,152189,1623i276.87，174*1S321372.493j2i77.1Kl(%)2293218.5222*.o2(%)237.0249,123o*8K3(%)223,6222.323L6Kl76,4372.8374.14K279,聽83.0378.60K3745374.1077.204,4710.20结果表明影响最大的因素是B，即物料温度。结果表明482(:2组合优，故最优组合工艺条件为浸膏流速(1525Hz)、物温(4560)、内层喷雾压力(1.02.Obar)。6.新工艺制得的颗粒与原工艺制得的颗粒的稳定性及颗粒质量比较研究6.1采用加速稳定性试验方法，考察新工艺制得的颗粒与原工艺制得的颗粒在实验条件下的稳定性情况。在加速试验条件下保存(温度4(TC±2°C，75%±5%RH)，于1月、2月、3月、6月考核其性状、葡萄糖苷及大黄素含量。\、、、、—\考核项1..|\第o月第1月第2月第3月第6H汁状原[:艺合格合格合格合格新i:艺合格合格合格合格合格葡萄糖iT原r.艺"mg/g5,6mg/g5,6mg/g5.7mg/g5.5mg/gz、丄.丄H教"7.2nig/g7.4mg/g7.1ing/g7.4mgZg7.3mgZg人莫实原i:艺I.17nig/gl.l4mg/g，.20ing/gl.l4mg/'g1,14mg('g新i:艺1.53rag/g1.56画ngZg1.56mg/g1.50mg/g1.53nig/g结果表明新工艺制得的颗粒葡萄糖苷和大黄素含量较高，且质量稳定。6.2血脂灵片"原工艺"与"新工艺"颗粒吸湿性比较取血脂灵片(新工艺)颗粒5g，取血脂灵片(原工艺)颗粒5g，精密称定，置编号、重量已知的表面皿中，摊平。置湿度75±5%、温度25±2°C的恒温恒湿箱内，分别于lh、2h、4h、8h、12h、24h、48h精密称定颗粒重量，颗粒所增加重量与起始重量的比值，即为吸湿百分率，结果见下表吸湿率=(吸湿后重-取样重)/取样重X100%<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果表明新工艺颗粒与原工艺颗粒型吸湿性无明显区别。6.3血脂灵片颗粒流动性的考察研究休止角为考察颗粒流动性的参数，用固定漏斗法测定。将上下两个锥形漏斗固定在水平玻璃板中心点上面，取约200g样品由第一个漏斗边上逐渐落入第二个漏斗边上，再落入下面的玻璃板上，在玻璃板上堆积成山形，测下山形高度和圆形半径，按tga=h/r，计算休止角a。结果表明平均休止角均小于35度，颗粒流动性良好。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>7.血脂灵片新工艺与原工艺降脂作用比较取大鼠40只，体重5070g，按性别随机分成4组，每组10只。正常对照组给予普通饲料喂养，模型组给予高脂饲料喂养，试验组给予高脂饲料加血脂灵压片前颗粒喂养。正式实验开始，除正常对照组外，各组先用高脂饲料喂养7天，取尾血，测定血脂以确定是否已形成高血脂症。再根据TC水平进行随机分组，原工艺和新工艺颗粒经口灌胃，每天一次，连续28天。模型组给同体积冷开水，继续给予高脂饲料。于实验开始的第二和第四周时，分别取尾血，测定血脂各项指标。结果显示，原工艺和新工艺制备的颗粒均可降低血脂，且新工艺较明显。表7.1血脂灵片原工艺与新工艺对降血脂的影响(n=7，单位mmol/L)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>90%乙醇加热回流提取二次(加2倍量90%乙醇)，每次3小时，合并提取液；取决明子500g和山楂500g，用70%乙醇加热回流提取二次(加2倍量70%乙醇)，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液；将回流提取液分别回收乙醇，制何首乌和泽泻醇提液浓縮至相对密度为1.151.18，决明子和山楂醇提液浓縮至相对密度为1.201.25，备用；上述经醇提取后的各药渣加水煎煮三次(蒸汽压力0.08Mpa0.15Mpa)，第一次2小时(加按重量计3倍量的水)、第二次各2小时(加按重量计2倍量的水)，第三次1小时(加按重量计2倍量的水)，合并煎液，100目滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮至相对密度为1.101.15;将水提浓縮液、决明子和山楂醇提浓縮液合并，减压干燥，粉碎成细粉；加入制何首乌细粉及适量淀粉，以制何首乌和泽泻的醇提浓縮液为粘合剂，喷雾制成颗粒(物料温度4560°C、内层喷雾压力1.02.Obar、粘合剂流量1525Hz)，干燥，加入适量润滑剂，压制成1000片，包薄膜衣，即得。实施例3取制何首乌100g，粉碎成细粉，备用；取400g制何首乌(粗碎)和泽泻500g，用90%乙醇加热回流提取二次(每次加4倍量90%乙醇)，每次3小时，合并提取液；取决明子500g和山楂500g，用70%乙醇回流提取二次(每次加4倍量70%乙醇)，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液；将回流提取液分别回收乙醇，制何首乌和泽泻醇提液浓縮至相对密度为1.251.35，决明子和山楂醇提液浓縮至相对密度为1.301.40，备用；上述经醇提取后的各药渣加水煎煮三次(蒸汽压力0.02Mpa0.10Mpa)，第一次2小时(加按重量计4倍量的水)、第二次各2小时(加按重量计3倍量的水)，第三次1小时(加按重量计3倍量的水)，合并煎液，100目滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮至相对密度为1.301.40;将水提浓縮液、决明子和山楂醇提浓縮液合并，减压干燥，粉碎成细粉；加入制何首乌细粉及适量淀粉，以制何首乌和泽泻的醇提浓縮液为粘合剂，喷雾制成颗粒(物料温度4560°C、内层喷雾压力1.02.Obar、粘合剂流量1525Hz)，干燥，加入适量润滑剂，压制成iooo片，包薄膜衣，即得。实施例4取制何首乌100g，粉碎成细粉，备用；取400g制何首乌(粗碎)和泽泻500g，用90%乙醇加热回流提取二次(每次加4倍量90%乙醇)，每次3小时，合并提取液；取决明子500g和山楂500g，用70%乙醇回流提取二次(每次加4倍量70%乙醇)，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液；将回流提取液分别回收乙醇，制何首乌和泽泻醇提液浓縮至相对密度为1.181.22，决明子和山楂醇提液浓縮至相对密度为1.301.35，备用；上述经醇提取后的各药渣加水煎煮三次(蒸汽压力0.03Mpa0.06Mpa)，第一次2小时(加按重量计3倍量的水)、第二次各2小时(加按重量计2倍量的水)，第三次1小时(加按重量计2倍量的水)，合并煎液，100目滤过，滤液静置12小时，取上清液浓縮至相对密度为1.151.20;将水提浓縮液、决明子和山楂醇提浓縮液合并，减压干燥，粉碎成细粉；加入制何首乌细粉及适量淀粉，以制何首乌和泽泻的醇提浓縮液为粘合剂，喷雾制成颗粒(物料温度4560°C、内层喷雾压力1.02.Obar、粘合剂流量1525Hz)，干燥，加入适量润滑剂，压制成iooo片，包薄膜衣，即得。权利要求一种血脂灵片的制备方法，该方法包括下列步骤(1)取原料泽泻500g、决明子500g、山楂500g、制何首乌500g；(2)取制何首乌400g、泽泻500g，加入90％乙醇加热回流提取二次，每次3小时，合并提取液，备用；(3)取山楂500g、决明子500g，加入70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，备用；(4)将步骤(2)、(3)提取后的药渣，分别加水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，取上清液，备用；(5)取步骤(2)制备的制何首乌、泽泻提取液，回收乙醇并浓缩至适量，备用；(6)取步骤(3)制备的山楂、决明子提取液，回收乙醇并浓缩至适量，备用；(7)将步骤(4)制备的上清液浓缩至适量；(8)合并步骤(6)浓缩液和步骤(7)浓缩液，减压干燥，粉碎成细粉，备用；(9)取制何首乌100g，粉碎成细粉，备用；(10)将步骤(8)和步骤(9)制备的细粉及适量的淀粉混匀，用喷雾制粒的方法，将步骤(5)制备的浓缩液与上述混合粉末制成颗粒，干燥，加入适量的润滑剂，压制成1000片，包薄膜衣，即得。2.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中将制何首乌粗碎后与泽泻用90%的乙醇回流，90%的乙醇加入量按重量计为24倍(优选为3倍量)。3.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中将决明子与山楂用70%的乙醇回流，70%的乙醇加入量按重量计为24倍(优选为3倍量)。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中煎煮时的加水量第一次加按重量计14倍量的水煎煮(优选为3倍量)，第二次加按重量计13倍量的水煎煮(优选为2倍量)，第三次加按重量计13倍量的水煎煮(优选为2倍量)。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中煎煮时用常压提取，蒸汽压力为0.02Mpa0.15Mpa(优选为0.03Mpa0.06Mpa)。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中煎煮时出水量为46倍(按重量计)，浓縮后相对密度为1.101.40(优选为1.151.25)。7.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于步骤(8)中合并后的浓縮液的干燥方法为减压干燥。8.如权利要求l所述的制备方法，其特征在于步骤(10)中用喷雾制粒的方法，将制何首乌和泽泻的醇提浓縮液与混合粉末制成颗粒，其中喷雾制粒时物料温度456(TC、内层喷雾压力1.02.Obar、粘合剂流量1525Hz。9.如上述任一项权利要求的制备方法制得的血脂灵片。10.如权利要求9的血脂灵片在制备治疗高脂血症的药物中的用途。全文摘要本发明公开了一种血脂灵片的新制备方法及其制得的产品，它是以泽泻、决明子、山楂、制何首乌为原料，取20％制何首乌粉碎成细粉；剩余的制何首乌(粗碎)和泽泻用90％乙醇加热回流提取二次，决明子和山楂用70％乙醇加热回流提取二次；将回流提取液分别回收乙醇并浓缩至适量，经回流提取后的各药渣加水煎煮三次，取上清液浓缩至适量，与决明子和山楂醇提浓缩液合并，减压干燥，粉碎成细粉，加入制何首乌细粉及淀粉适量，混匀；用喷雾制粒的方法，将制何首乌和泽泻的醇提浓缩液与混合粉末制成颗粒，干燥，加润滑剂适量，压制成1000片，包薄膜衣。本发明的血脂灵片改进了原制备方法，产品质量稳定、有效成份保留率高、疗效显著、生产效率高，其制备工艺成熟合理可行。文档编号A61P3/06GK101698032SQ20091016583公开日2010年4月28日申请日期2009年8月12日优先权日2008年12月9日发明者樊雪君,王天亮,王永华申请人:浙江天一堂集团有限公司