专利名称：一种含盐酸文拉法辛的口服固体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体地说是涉及一种抗抑郁药盐酸文拉法辛的口服固体制 剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸文拉法辛片是美国Wyeth公司开发的一种新型的抗抑郁药，是5_羟色胺-去 甲肾上腺素再摄取抑制药。Wyeth公司的盐酸文拉法辛片，包含盐酸文拉法辛、纤维素、氧化 铁、乳糖、硬脂酸镁和乙醇酸淀粉钠。在PCT专利W02007138301中公开了一种盐酸文拉法 辛的口服固体制剂，辅料主要采用了乳糖或淀粉，其中盐酸文拉法辛含量为20% 40%。 Wyeth公司的盐酸文拉法辛片该药物通过显著抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而 发挥抗抑郁、抗焦虑作用，适用于严重抑郁性障碍，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛性焦虑 症。Wyeth公司还开发了该产品的缓释胶囊剂型，用于治疗严重的抑郁性障碍、泛化性 焦虑症、社交恐惧症以及惊恐性障碍。缓释胶囊Effexor XR，包含盐酸文拉法辛、纤维素、乙 基纤维素、明胶、羟丙甲纤维素、氧化铁和二氧化钛。盐酸文法拉辛片剂1994年首先在美国 上市，然后陆续在加拿大、英国、荷兰、丹麦、澳大利亚等欧洲国家上市，其缓释胶囊2001年 底在世界范围内上市。自上市以来已取得较好的临床疗效。欧洲药典已收录其原料药。本发明采用特定的辅料比例可使盐酸文拉法辛在制剂中的重量比可达45%以上， 辅料用量更低，可压制成更小的片剂，便于服用同时节约了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸文拉法辛口服固体制剂及其制备方法。本发明人发现，通过选择适宜的赋形剂，可以达到提高主药在整个组合物中的含 量，降低赋形剂的用量的目的。发明人通过筛选发现，选用微晶纤维素为稀释剂，交联聚乙 烯吡咯烷酮(简称PVP)为崩解剂，主药盐酸文拉法辛在制剂中的重量百分比可达到45%以 上。本发明所述的盐酸文拉法辛口服固体制剂，以重量百分比计，含有盐酸文拉法辛 45% 60% ；稀释剂20% 45% ；崩解剂5% 15% ；助流剂0. 5% 3% ；润滑剂0. 5% ；还可添加或不加稳定剂、表面活性剂等。所述稀释剂为微晶纤维素，优选密度约为0. 32 0. 45g/cm3的微晶纤维素；所述崩解剂为交联PVP;所述助流剂选自二氧化硅如Aerosil、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三元磷 酸钙，或其混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙，或其混合物。优选盐酸文拉法辛的含量为50% 53%。本发明还提供了上述口服固体制剂的制备方法，该方法包括如下步骤
i)将盐酸文拉法辛和药用赋剂剂研磨；ii)将磨细混合物压制成压紧物；iii)将该压紧物转化成粒化物；和iv)将该粒化物压制成所需的口服片剂。该方法在无水条件下进行，即它是一种干压制方法。该方法可在环境温度和湿度 的条件下进行；不必保证该方法在干燥气氛中进行。初始研磨步骤i)可按常规研磨方法或微粉化方法操作，盐酸文拉法辛和赋形剂 可单独地或者一起研磨到粒径在约0. 1 μ至约200 μ范围，优选为1. 0μ至100 μ，盐酸文 拉法辛和赋形剂二者的晶体至少有90%在这些范围内。该尺寸的粒子可用常规粉碎方法获 得的，例如在下列磨机中研磨空气喷射磨机、锤筛磨机、精细冲击磨、球磨或振动磨机；该 尺寸的粒子还可微粉化方法获得，微粉化优选通过已知方法用高速搅拌器搅拌悬浮物，例 如应用H0M0REX型搅拌器。将步骤i)得到的粒子混合，压制成压紧物。可应用预压片技术或者优选用辊压紧 法进行压紧。辊压紧装置是一种常规装置，主要是利用两个辊相向滚压。液压顶迫使辊之 一对着另一辊对通过螺旋输送机系统送入辊压紧机的磨细粒子施加压紧力。优选应用25 65kN的压紧力。意外地发现在该压紧力范围内，应对每种特定的 制剂采用一个最小压紧力以获得一种口服固体制剂，这种口服固体制剂中在所需速度下将 粒化物分解成离散的初级粒子，例如在比高于最小压紧力下压制的口服固体制剂大约快六 倍的速度下发生崩解。这样快的崩解速度对片剂来说不寻常，它类似于胶囊制剂的崩解速 度。具体的最小压紧力取决于任何给定制剂中的活性剂含量，因而也取决于存在的赋形剂 的量和赋形剂性质。包含单位剂量为盐酸文拉法辛50mg(以文拉法辛计)、以及适量合适的药用赋形 剂的口服固体制剂优选通过这种方法制备，即其中用于产生压紧物的压紧力至少为30kN。 对该活性成分来说，适量的合适的药用赋形剂可以是31mg微晶纤维素、1.5mg无水胶态二 氧化硅、3. Omg硬脂酸镁和18mg交联PVP。包括单位剂量为盐酸文拉法辛100mg(以文拉法辛计)以及适量合适的药用赋形 剂的口服固体制剂优选通过这种方法制备，即其中用于产生压紧物的压紧力至少为25kN。 对该活性成分来说，适当量的合适的药用赋形剂可以是62mg微晶纤维素、3. Omg无水胶态 二氧化硅、6. Omg硬脂酸镁和36mg交联PVP。给定该信息，技术人员显然能应用常规试验而没有过度负担地确定其它制剂的最 小压紧力。辊速度设定在1 15rpm之间，优选为2. 5 7. 5rpm。通过辊后，压紧的物质(压 紧物)类似于成段的薄带状物。由此形成的粒化物具有很宽的粒径分布，例如从9至340微米。在辊压紧处理的 此步骤，通常分选出太小的和太大的粒子，将它们从粒化物中挑出后用于再循环。这样挑出 的太大和太小的粒子一般另外被压紧一次或多次以便获得需要的粒化物粒径分布。这种处 理费时因而将增大口服固体制剂的生产成本。此外，在这样的高压紧力下另外地通过辊压 紧机会对活性剂产生不利影响，还会使粒化物更不适合压制成口服固体制剂。将该压紧物筛分或研磨成粒化物。筛分的最简单形式包括使从辊出来的压紧物在机械压力下通过筛。更优选地，应用振动式磨机筛分该压紧物。在筛分或研磨后先从辊压 紧机出来并且包含太大的和太小的粒子的粒化物实际上可被压制成口服固体制剂而不影 响该口服固体制剂的特性。将粒化物压制成片剂芯可在常规压片机或旋转式压制机中，优选在大于5kN的压 紧力下进行。片剂芯的形状可变，例如可以是球形、椭圆形、长方形、圆柱形或其它任何合适 的形状，大小也可根据活性剂的浓度而变。本发明片剂的特征在于它们的尺寸相对于其中 包含的活性剂量来说较小。本发明制得的口服固体制剂在生产过程中和贮存期间都是稳定的，在常规包装如 密封铝泡罩包装中可贮存2年。本发明通过提高盐酸文拉法辛在制剂中的重量比，减少了 辅料的用量，降低了总片重，使其可压制成更小的片剂，方便患者服用，同时节约了生产成 本。
具体实施例方式现给出下列实施例以阐述本发明，但不限制保护范围于此。实施例1配方
权利要求
1.一种盐酸文拉法辛口服固体制剂，以重量百分计，含有盐酸文拉法辛45% 60%， 稀释剂20% 45%，崩解剂5% 15%，助流剂0. 5% 3%，润滑剂0. 5% ；所述稀释剂为微晶纤维素； 所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；所述助流剂选自二氧化硅如Aerosil、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和三元磷酸 钙，或其混合物；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙，或其混合物。
2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛口服固体制剂，盐酸文拉法辛的含量为50% 53%。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸文拉法辛口服固体制剂的制备方法，包括以下步骤i)将盐酸文拉法辛和药用赋形剂研磨； )将磨细后的盐酸文拉法辛和药用赋形剂的混合物压制成压紧物；iii)将该压紧物转化成粒化物；iv)将该粒化物压制成所需的片剂形式。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中步骤ii)是应用辊压紧法或预压片技术进行的。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述压紧物是25 65kN的压力下形成的。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸文拉法辛口服固体制剂及其制备方法。本发明的盐酸文拉法辛口服固体制剂，盐酸文拉法辛在制剂中的重量百分比可达到45％以上，药用赋形剂包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。
文档编号A61K47/38GK102100660SQ20091019194
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者曹呈勇 申请人:重庆药友制药有限责任公司