专利名称：：一种注射给药的盐酸头孢甲肟新制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸头孢甲肟新制剂，特别是涉及含助溶剂碳酸氢钠的可注射给药的盐酸头孢甲肟新制剂及其制备方法。属医药
技术领域：
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背景技术：
：盐酸头孢甲肟，化学名称(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-基乙酰氨基]_3-[[[1-甲基-1H-四唑-5-基]-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-甲氧亚氨l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯化学结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>盐酸头孢甲肟是日本武田药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素，对革兰氏阴性和阳性的需氧菌和厌氧菌均有抗菌作用，与其它第三代头孢菌素一样具有极强的抗菌活性。革兰氏阴性菌中，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用比头孢替安稍强，明显强于第一代的头孢唑啉，对流感噬血杆菌、变形杆菌、粘质沙雷菌、柠檬酸杆菌属、肠杆菌属的抗菌作用也比较强，对拟杆菌属也有很强的抗菌作用。在革兰氏阳性菌中，对化脓性链球菌、肺炎球菌的抗菌作用也较强。对消化球菌属、消化链球菌属也有强大的抗菌作用，对e-内酰胺酶稳定。本品自1983年上市以来，临床应用不断扩大，销量逐年上升，并进入日、美等国最新版本药典。药理作用本品为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。本品对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其具有良好的细胞外膜通透性，对P_内酰胺酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。体外试验表明，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用。对革兰氏阳性菌的抗菌力，以化脓性链球菌和肺炎链球菌而论，作用强于头孢替胺(CTM)和头孢唑啉(CEZ)。对消化球菌属、消化链球菌属显示有强抗菌力。对革兰氏阴性菌的抗菌力，以大肠杆菌和肺炎杆菌而论，稍强于CTM，远强于CEZ。对流感杆菌、变形杆菌属、粘质沙雷氏杆菌，枸橼酸杆菌属、肠道菌属的抗菌力比CTM强，远比CEZ强。另外对拟杆菌属也显示有强抗菌力。目前，临床上应用的注射用盐酸头孢甲肟产品为盐酸头孢甲肟与无水碳酸钠的混粉，使用时将本品溶于0.9%氯化钠注射液或葡萄糖注射液中，静脉滴注。此制剂存在以下方面问题1、由于盐酸头孢甲肟难溶于水，因此，要在助溶条件下才能溶解。无水碳酸钠在溶解过程中会在表面首先形成水合物，致使碳酸钠溶解过程缓慢，从而影响了盐酸头孢甲肟的溶解，使得产品溶解性差，溶解时间长，给临床使用带来了不便。2、由于碳酸钠碱性强，在溶解过程中使得局部出现碱性偏高现象，使得产品在溶解过程中产生大量的杂质，给临床用药带来了风险。3、经过对上市的注射用盐酸头孢甲肟产品进行加速及长期稳定性考察试验发现，产品稳定性差，在贮存过程中颜色明显加深，有关物质和聚合物明显增加，含量明显下降。4、由于上市的注射用盐酸头孢甲肟产品溶解性差，临床使用时溶解时间长，操作不方便，且在长时间的溶解过程中，杂质明显增加，使得临床应用中的不良反应发生率高，增加了临床用药的风险。
发明内容本发明的目的是提供一种克服现有注射用盐酸头孢甲肟溶解性差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题的新制剂，能够提高产品的溶解性，且有助于提高产品质量和产品稳定性，更好的保证临床用药安全。由于碳酸氢钠碱性较碳酸钠弱，溶解过程缓和，易于和盐酸头孢甲肟中的盐酸分子结合，使得产品溶解过程均匀且迅速，且在溶解过程中ra值变化幅度小，杂质产生少，提高了产品的安全性，降低了临床用药风险。因此，本发明的注射用盐酸头孢甲肟新制剂为盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉的混粉制剂，即保证了产品在生产及贮存、使用过程中的质量和产品稳定性，又方便了临床应用。技术方案将盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合，盐酸头孢甲肟(折纯)与碳酸氢钠的重量比为i:o.ii:0.3，较佳比例为i:o.2，即ig盐酸头孢甲肟(折纯)无菌粉加入o.10.3g的碳酸氢钠无菌粉，混合均匀后，采用无菌分装工艺，按标示量装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品一注射用盐酸头孢甲肟。具体实施例方式实施例1注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠200g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。试验例1注射用盐酸头孢甲肟稳定性试验将产品于25"C放置，进行24个月的长期稳定性试验，考察其稳定性，结果显示，本制剂稳定。结果见表l。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>试验例2注射用盐酸头孢甲肟在0.9%氯化钠注射液中的室温稳定性试验将本品1支用0.9%氯化钠注射液10ml溶解，溶液于室温(25°C)下保存，考察其稳定性，结果显示，溶液在室温下2小时内稳定。结果见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>试验例3注射用盐酸头孢甲肟安全性试验以本品按《化学药物剌激性、过敏性和溶血性研究技术指导原贝U》进行试验(1)豚鼠分别每只隔日肌肉注射注射用盐酸头孢甲肟的生理盐水溶液(15mg/ml)O.5ml/只致敏，共3次，首次致敏后第14和21天分别每只单剂量静脉注射注射用盐酸头孢甲肟的生理盐水溶液(30mg/ml)lml进行攻击，攻击后，豚鼠未出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、死亡等过敏反应症状。(2)注射用盐酸头孢甲后在临床最大给药浓度时(200mg/ml)对兔红细胞无溶血和凝集作用。(3)家兔耳缘静脉连续5天缓慢注射注射用盐酸头孢甲肟的生理盐水稀释液(75mg/ml，2ml/kg，1次/天)，肉眼观察血管未见异常变化；病理组织学检查结果显示，给药侧耳缘静脉血管及周围组织与对照侧比较无明显差异。结果显示，本品家兔耳缘静脉给药对家兔血管及肌肉无明显剌激作用；静脉注射给药对豚鼠无致敏作用；对家兔红细胞无体外溶血及致凝集作用，说明了本品安全可靠，符合注射剂要求。实施例2注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠100g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表3。表3项目颜色澄清度PH值含量％总杂质％结果<黄色2号澄清5.095.20.8实施例3注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠300g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例4注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟iooog(折纯)碳酸氢钠130g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例5注射用盐酸头孢甲肟的处方碳酸氢钠150g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实施例6注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠180g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表7。表7项目颜色澄清度PH值含量％总杂质％结果<黄色3号澄清6.494.90.9实施例7注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠210g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表8。表8项目颜色澄清度ra值含量％总杂质％结果<黄色3澄清6.995.00.9实施例8注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲肟1000g(折纯)碳酸氢钠220g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表9。表9项目颜色澄清度ra值含量％总杂质％结果<黄色3号澄清7.394.31.2实施例9注射用盐酸头孢甲肟的处方盐酸头孢甲月亏1000g(折纯)碳酸氢钠250g_制成1000支制备工艺将盐酸头孢甲肟无菌粉与碳酸氢钠无菌粉按处方量准确称量后混合，混合均匀后，分装于经无菌处理的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装。检查结果见表IO。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>权利要求一种可注射给药的盐酸头孢甲肟新制剂，含活性成份盐酸头孢甲肟和助溶剂碳酸盐。2.如权利要求1所述的新制剂，其特征是助溶剂为无菌碳酸氢钠。3.如权利要求l所述的新制剂，其特征是活性成分盐酸头孢甲肟(折纯)与碳酸氢钠的重量比为i:o.ii:o.3，较佳比例为i:o.2。4.如权利要求1和3所述的新制剂的制备方法，即lg盐酸头孢甲肟(折纯)无菌粉加入0.10.3g的碳酸氢钠无菌粉，混合均匀后，采用无菌分装工艺，按标示量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品一注射用盐酸头孢甲肟。全文摘要本发明提供一种新的盐酸头孢甲肟制剂。该制剂由盐酸头孢甲肟无菌粉与助溶剂碳酸氢钠无菌粉混合制得，其中盐酸头孢甲肟(折纯)与碳酸氢钠的重量比为1∶0.1～1∶0.3，较佳比例为1∶0.2。即1g盐酸头孢甲肟(折纯)无菌粉加入0.1～0.3g的碳酸氢钠无菌粉，混合均匀后，采用无菌分装工艺，按标示量分装于灭菌后的西林瓶中，压塞，轧盖，全检，合格后包装，即得到本产品——注射用盐酸头孢甲肟。本产品能够克服现有注射用盐酸头孢甲肟溶解性差、稳定性差、有关物质和聚合物等杂质高、含量低等问题，更好地保证临床用药安全。属医药
技术领域：
。文档编号A61K31/546GK101697961SQ20091020826公开日2010年4月28日申请日期2009年10月24日优先权日2009年10月24日发明者张轶伦,徐斌申请人:徐斌