专利名称：一种治疗痤疮的软膏药物及生产方法
技术领域：
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种治疗各种原因诱发的痤疮的软膏剂，特 别涉及一种含有红霉素、甲硝唑、维生素B6药物组合的治疗痤疮的软膏剂。
背景技术：
痤疮又称青春痘，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、发炎所引发的一种皮肤病。青春期 时，体内的荷尔蒙会剌激毛发生长，促进皮脂腺分泌更多油脂，毛发和皮脂腺因此堆积许多 物质，使油脂和细菌附著，引发皮肤红肿的反应。痤疮(青春痘)的病因是主要由厌氧性痤 疮丙酸杆菌感染引起，是多因素的疾病。由于人体内分泌雄激素水平增高，促使皮脂分泌活 跃、增多，导致毛囊皮脂腺开口被阻塞是发病机制中的重要因素，毛囊口堵塞是本病的重要 诱因。同时由于皮脂腺管过度角质化等因素也可导致。在治疗上，主要是内服抗生素药物， 以抗菌消炎为主。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗痤疮的软膏药物，对于治疗各种原因诱发的痤疮有 很好疗效。 采用的技术方案是 —种治疗痤疮的软膏药物，是由甲硝唑128-160g、红霉素12-15g、维生素B6 4-5g 加油相基质和水相基质制备成。其中油相基质硬质酸120-200g、单硬脂酸甘油酯50-100g、 液体石蜡0-200g、蓖麻油0-200g组成；水相基质由蒸馏水320-450g、甘油100-200g、三乙 醇胺2-15ml、十二烷基硫酸钠1. 5-2g和硬质醇0-50g组成。 —种治疗痤疮的软膏药物的制备方法，是取油相基质由硬质酸120-200g、单硬脂 酸甘油酯50-100g、液体石蜡0-200g、蓖麻油0-200g放入容器内，加热至50-6(TC备用。另 将水相基质蒸馏水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸钠1. 5_2g和 硬质醇0-50g放入另一容器内混合加热至50-6(TC使之全熔，再将上述制备好的油相基质 缓慢加入到水相基质中，不断搅拌至冷，制备成基质膏体。取甲硝唑128-160g放入基质膏 体内，不断搅拌与基质膏体混合均匀，再放入红霉素12-15g继续搅拌使其分散至基质膏体 中，另取维生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸馏水中后与上述膏体混匀即得。
甲硝唑具广谱抗厌氧菌作用，对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物起杀灭作 用，它在人体中还原时生成的代谢物，也具有抗厌氧菌作用，抑制细菌的脱氧核糖核酸的合 成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细胞死亡。临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起 的感染，如皮肤软组织的感染等； 红霉素抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链 球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性 菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、以及流感嗜血杆菌、拟杆菌也有相 当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用； 维生素Be在红细胞内为磷酸吡多醛，后者作为机体不可缺乏的辅酶，可参与氨基 酸，碳水化合物及脂肪的正常代谢。此外还参与色氨酸将烟酸转化为5-羟色胺的反应。并 可剌激白细胞的生长，是形成血红蛋白所需要的物质。 本发明按照国家新药审批管理办法进行了临床前药学研究，证明对痤疮有显著的 疗效，并且无明显毒副作用。
具体实施方式
实施例一 —种治疗痤疮的软膏药物，其辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、蓖麻油、 甘油、三乙醇胺、蒸馏水。其中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、蓖麻油、作为油相基质； 甘油、三乙醇胺、蒸馏水作为水相基质，油相基质和水相基质制成基质膏体。红霉素、维生素 Be、甲硝唑均匀分散在基质膏体中，制成治疗痤疮的软膏剂。取油相基质即硬脂酸12g，单 硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡20g，蓖麻油20g置适当干燥容器内，加热至50-6(TC使之全熔； 另将水相基质即蒸馏水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加热至50-60°C ;将油相基质缓 缓加入到水相基质中，不断搅拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基质膏体中，不断搅拌与基质混 匀，再取红霉素1. 5克加入膏体中不断搅拌使其均匀分散在膏体中，另取维生素B60. 5g溶 于5ml蒸馏水后将其与膏体混匀即得。
实施例二 —种治疗痤疮的软膏药物，其辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士 林、甘油、三乙醇胺、蒸馏水。其中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林作为油相基 质；甘油、三乙醇胺、蒸馏水作为水相基质，油相基质和水相基质制成基质膏体。红霉素、维 生素Be、甲硝唑均匀分散在基质膏体中，制成治疗痤疮的软膏剂。取油相基质即硬脂酸12g， 单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡20g，白凡士林20g置适当干燥容器内，加热至50-6(TC使之全 熔；另将水相基质即蒸馏水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加热至50_6(TC ;将油相基 质缓缓加入到水相基质中，不断搅拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基质膏体中，不断搅拌与基 质混匀，再取红霉素l. 5克加入膏体中不断搅拌使其均匀分散在膏体中，另取维生素Be0. 5g 溶于5ml蒸馏水后将其与膏体混匀即得。
实施例三 —种治疗痤疮的软膏药物，其辅料为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士 林、甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水。其中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、作 为油相基质；甘油、十二烷基硫酸钠、蒸馏水作为水相基质，油相基质和水相基质制成基质 膏体。红霉素、维生素Be、甲硝唑均匀分散在基质膏体中，制成治疗痤疮的软膏剂。取油相 基质即硬脂酸12g，单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡20g，白凡士林20g置适当干燥容器内，加 热至50-6(TC使之全熔；另将水相基质即十二烷基硫酸钠0. 2g蒸馏水45g、甘油10g、三乙 醇胺1. 5ml混合加热至50-60°C ;将油相基质缓缓加入到水相基质中，不断搅拌至冷凝；取 甲硝唑16g加入基质膏体中，不断搅拌与基质混匀，再取红霉素1. 5克加入膏体中不断搅拌 使其均匀分散在膏体中，另取维生素B60. 5g溶于5ml蒸馏水后将其与膏体混匀即得。
实施例四
—种治疗痤疮的软膏药物，其辅料为硬脂酸、液体石蜡、硬脂醇、吐温-80、甘油、三 乙醇胺、蒸馏水。其中硬脂酸、硬脂醇、液体石蜡作为油相基质；吐温-80、甘油、三乙醇胺、 蒸馏水作为水相基质，油相基质和水相基质制成基质膏体。红霉素、维生素B6、甲硝唑均匀 分散在基质膏体中，制成治疗痤疮的软膏剂。取油相基质即硬脂酸12g，硬脂醇5g，液体石 蜡20g，置适当干燥容器内，加热至50-60°C使之全熔；另将水相基质即吐温_8020g、蒸馏水 45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加热至50-6(TC;将油相基质缓缓加入到水相基质中，不 断搅拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基质膏体中，不断搅拌与基质混匀，再取红霉素1. 5克加 入膏体中不断搅拌使其均匀分散在膏体中，另取维生素B60. 5g溶于5ml蒸馏水后将其与膏 体混匀即得。
实施例五
—.皮肤过敏性试验方法 取健康白色豚鼠30只，体重在250 300g，雌雄各半，用10%硫化钠将豚鼠背部 两侧对称脱毛，去毛3 X 3cm2。脱毛24小时后，将豚鼠按体重性别随机分成三组，每组10只。
第一组取治疗痤疮软膏剂2g涂敷在豚鼠左侧脱毛区，并以无剌激胶布固定封闭， 持续6小时；第二组给基质对照组；第三组阳性对照组，阳性致敏物用2、4_ 二硝基氯代苯 配成1%的致敏浓度和0. 1%激发浓度(用70%酒精配制)。连续7天同样方法重复。于 末次给药后即刻观察，并于24、48、72小时再观察有无过敏反应的情况。
结论治疗痤疮软膏剂外用对豚鼠无皮肤过敏反应。
二.皮肤剌激性试验方法 取12只成年健康大耳白家兔，雌雄各半，体重2kg左右。将家兔腹部用10%硫化 钠脱毛，脱毛面积大约150cn^，将大耳白家兔随机分为3组，即完整皮肤组、破损皮肤组、基 质组，每组4只。破损皮肤的制作采用砂纸磨损，并作"#"字形切口 (以渗血为度)。
去毛后，完整皮肤组、破损皮肤组动物腹部分别涂敷治疗痤疮软膏剂2g/kg，对照 组涂敷基质对照，并用无剌激胶布加以固定，涂药后24小时去除药物，清洗干净，观察动物 的一般状态、行为、体征及局部皮肤有无红斑和水肿、脱屑、结痂等反应，并观察是否有色素 沉着、出血点及皮肤粗糙或菲薄等情况。然后连续涂敷7天，每天时间为8小时，每天同上 观察皮肤反应。停药后再观察一周。观察结束后取涂敷部位的局部组织进行组织病理学检 查。 动物给药后的一般状态、行为、特征、体重等均正常，体重与基质组比较无显著性 差异。治疗痤疮软膏剂对家兔完整皮肤未发现红斑和水肿反应，对家兔破损皮肤也未发现 明显的红斑和水肿反应。 动物给药后的组织病理学检查表明，动物皮肤涂敷给药后，其涂敷部位的局部组 织的病理学检查无异常变化。 结论治疗痤疮软膏剂对家兔的完整和破损皮肤均无剌激作用。
三.急性毒性试验方法 将18只家兔随机分为3组，即基质组、完整皮肤的治疗痤疮软膏剂组及破损皮肤 的治疗痤疮软膏剂组。每组6只，雌雄各半。 用10%硫化钠给家兔背部脱毛，去毛面积约150cm2。破损皮肤的制作采用消毒铁 锉划破(以渗血为度)，去毛后将受试药治疗痤疮软膏剂2g/kg涂敷于脱毛区并用无剌激性
5胶布加以固定，每只动物分笼饲养，给药24小时后1、24、48、72小时至第七日，每日观察并
记录动物的体重、皮毛、光泽、饮食、眼和粘膜的变化，呼吸中枢、神经系统、四肢活动和死亡
情况，并于七日后处死家兔，解剖观察其心、肝、脾、肺、肾等脏器的变化。 治疗痤疮软膏剂对完整皮肤家兔和破损皮肤家兔的行为、活动、饮食、皮毛光泽、
呼吸中枢、神经系统和体重无任何不良影响，无一家兔死亡。七日后处死家兔，解剖观察其
心、肝、脾、肺、肾等主要脏器未见异常。 结论治疗痤疮软膏剂在完整或破损皮肤上对家兔均未引起急性毒性反应。
四.质量标准研究 分别对软膏剂中甲硝唑、红霉素、维生素B6三种药物成分，采用高效液相色谱法进 行测定。 1.甲硝唑、维生素B6的含量测定 系统适用性试验色谱柱0DS柱(直径4. 6mm，长度不小于150mm，粒度5 y m);流 动相甲醇_水(10 : 90);流速1. Oml/min ;柱温25。C ;检测波长277nm、291nm。
供试品溶液制备取软膏1. 2g，精密称定，置锥形瓶中，精密加入70%甲醇溶液 25ml，在70-8(TC水浴上加热，使之溶解，摇匀。于冰箱(_4°C )放置两小时后迅速过滤，取 续滤液放置室温；精密吸取lml置10ml量瓶中，用70%甲醇稀释至刻度，作为供试品溶液。
对照品溶液制备取甲硝唑对照品、维生素B6对照品适量，配制成每lml中含甲硝 唑、维生素B6各0. lmg的溶液，作为混合对照品溶液。 测定法分别精密吸取供试品溶液和混合对照品溶液各10ul，进行测定。在该色
谱条件下，待测组分色谱峰与阴性液色谱峰完全分离，阴性液无干扰，测定方法的重复性、
精密度、稳定性良好。 2.红霉素的含量测定 系统适用性试验色谱柱ODS柱(直径4. 6mm，长度不小于150mm，粒度5 y m);流 动相0. lmol/L磷酸二氢铵(三乙胺调节pH = 6. 5)-甲醇(80 : 20);流速1. Oml/min ; 柱温25。C ;检测波长215nm。 供试品溶液制备取软膏5g，精密称定，分液漏斗中，加入石油醚溶液80ml，缓缓 振摇，使基质溶解，用磷酸缓冲液(pH = 6. 0)提取4次，每次25ml，合并提取液，置100ml量 瓶中，用磷酸盐缓冲液(PH= 7. 0)稀释至刻度，作为供试品溶液。 对照品溶液制备取红霉素对照品适量，制成每lml含红霉素0. 65mg的溶液，作为 对照品溶液。 测定法分别精密吸取供试品溶液和混合对照品溶液各10ul，进行测定。在该色
谱条件下，待测组分色谱峰与阴性液色谱峰完全分离，阴性液无干扰，测定方法的重复性、
精密度、稳定性良好。 五.临床有效率研究 经过临床实验研究，有效率为95%以上。
权利要求
一种治疗痤疮的软膏药物，其特征是由甲硝唑128-160g、红霉素12-15g、维生素B6 4-5g加油相基质和水相基质混合制备成，其中油相基质由硬质酸120-200g、单硬脂酸甘油酯50-100g、液体石蜡0-200g、蓖麻油0-200g组成；水相基质由蒸馏水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸钠1.5-2g和硬质醇0-50g组成。
2. —种治疗痤疮的软膏药物的制备方法，其特征是取油相基质由硬质酸120-200g、单 硬脂酸甘油酯50-100g、液体石蜡0-200g、蓖麻油0-200g放入容器内，加热至50-60°C备用， 另将水相基质蒸馏水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸钠1. 5-2g 和硬质醇0-50g放入另一容器内混合加热至50-6(TC使之全熔，再将上述制备好的油相基 质缓慢加入到水相基质中，不断搅拌至冷，制备成基质膏体，取甲硝唑128-160g放入基质 膏体内，不断搅拌与基质膏体混合均匀，再放入红霉素12-15g继续搅拌使其分散至基质膏 体中，另取维生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸馏水中后与上述膏体混匀即得。
全文摘要
一种治疗痤疮的软膏药物，是由甲硝唑128-160g、红霉素12-15g、维生素B64-5g加油相基质和水相基质混合制备成。其中油相基质由硬质酸120-200g、单硬脂酸甘油酯50-100g、液体石蜡0-200g、蓖麻油0-200g组成；水相基质由蒸馏水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸钠1.5-2g和硬质醇0-50g组成。甲硝唑具广谱抗厌氧菌作用，它在人体中还原时生成的代谢物，也具有抗厌氧菌作用；红霉素抗菌谱与青霉素近似；维生素B6在红细胞内为磷酸吡多醛，后者作为机体不可缺乏的辅酶，可参与氨基酸，碳水化合物及脂肪的正常代谢。此外还参与色氨酸将烟酸转化为5-羟色胺的反应。并可刺激白细胞的生长，是形成血红蛋白所需要的物质。
文档编号A61K9/06GK101732335SQ20091022057
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者刘威, 张振秋, 李峰, 王海波, 邓雪男 申请人:辽宁中医药大学