专利名称：乌拉地尔果糖注射液及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体的说，涉及一种乌拉地尔果糖注射液及制备方法。
背景技术：
目前，我国高血压患者近1.6亿，糖尿病患者近3000万，其中90％为2型糖尿病，高血压合并糖尿病的患者约1500万。高血压患者中，糖尿病的患病率约为10％～20％，糖尿病患者中约50％合并高血压。
高血压是糖尿病患者极其常见的合并症，糖尿病人群中高血压的患病率很高，世界卫生组织(WHO)报道在糖尿病患者中，高血压的患病率为20％～40％，我国大约是40％～50％，糖尿病患者高血压患病率是非糖尿病人群的1.5～3倍。反之，高血压患者比血压正常的人更容易发生糖尿病。高血压人群中糖尿病的患病率是正常血压人群的2～2.5倍，85％的高血压患者易发生糖尿病，大约50％的高血压病患者也同时有2型糖尿病(T2DM)。
高血压和高血糖都是导致心脑血管疾病的重要原因，合并高血压的糖尿病患者更是心脑血管疾病的高危人群。糖尿病人一旦合并高血压后死亡率成倍增高。据《中华医学杂志》2008年1月22日报道，一项全国性调查表明，我国糖尿病合并高血压患者血压控制不理想，控制达标率至多只有31％。
在手术麻醉期间，患者受调节激素的影响，血糖升高。在糖尿病及非糖尿病患者中，较大的手术常使血糖升高至8.3～11.1mmol/L或更高，因此糖尿病患者尤其是胰岛素缺乏或用量不足者，在进行较大手术时更易发生严重高血糖，甚至诱发酮症或酮症酸中毒。
α受体阻滞剂选择性阻滞血管平滑肌α受体，使小动脉和小静脉舒张，副作用小，对糖化代谢无不良影响，可改善糖耐量，也可改善胰岛素敏感性，长期应用还有一定的调脂作用，因此是糖尿病高血压可供选择的药物；乌拉地尔为苯哌嗪取代的脲嘧啶衍生物，主要是通过激活5-羟色胺受体，降低延髓心血管控制中枢的交感反馈调节而起降压作用，不发生常见的反射性心动过速；外周作用主要为阻断突触后α1受体，使外周阻力下降而扩张血管。因此对糖尿病患者或非糖尿病患者，手术过程中一般采用乌拉地尔注射液来控制血压。
目前使用的乌拉地尔注射液是乌拉地尔小针剂，其弊端主要为1)用葡萄糖作为能量补充剂，需要依赖胰岛素才能代谢，容易导致体内血糖大幅度波动，高血糖使脂肪分解受抑制而且还会加重糖尿病患者症状；2)易污染，小针剂在稀释过程中，容易造成污染，使得热源不合格；3)对急症重症患者在使用该品种时，应需要配制而不能及时地使用，不够方便。
基于上述原因，本发明提供了一种能用于治疗糖尿病的高血压危象和术前、中、后期对血压升高的控制性降压的乌拉地尔注射液。
发明内容
本发明的目的是提供一种乌拉地尔果糖注射液及其制备方法。
本发明的乌拉地尔果糖注射液由乌拉地尔、果糖、注射用水和酸碱度调节剂组成，其中，所述乌拉地尔的质量体积浓度为0.01％～0.05％(即每100ml水溶解0.01～0.05g)；所述果糖的质量体积浓度为5％～10％(即每100ml水溶解5～10g)；pH值为3.1～6.1。
所述酸碱度调节剂可采用本领域常用的酸和碱，优选0.05-0.2mol/l的氢氧化钠溶液和0.5-2mol/l的盐酸，更优选0.1mol/l的氢氧化钠溶液和1mol/l的盐酸，将所述注射液的pH值调整为3.1～6.1。
果糖是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体。果糖药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。但果糖静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，果糖代谢主要靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，因此它可以绕过糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶进行自主代谢，所以果糖的代谢强度主要决定于果糖的浓度，无论有没有胰岛素的调节，都可以代谢为糖原，因此，果糖代谢速度快的特点可使其在补充糖尿病患者体内能量的同时有效控制血糖浓度的波动。
因此，该注射液特别适合于治疗伴有糖尿病的高血压危象和术前、中、后期对血压升高的控制性降压。
本发明的目的还在于提供乌拉地尔果糖注射液的制备方法，该方法操作简单，适于工业化大生产。
所述乌拉地尔果糖注射液的制备方法，包括如下步骤 1)称取果糖，加配方量5～15％的注射用水，加质量为配方总质量0.1％～0.15％的活性炭，煮沸10～20分钟，趁热过滤； 2)称取乌拉地尔，加配方量5-15％的注射用水，用浓度为0.5-2mol/l盐酸溶液调节pH值为3.1～4.0，加热搅拌使溶液通过步骤1)中滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的70～80％，混匀，用0.05-0.2mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.5～5.5，加注射用水至全量，混匀； 3)精滤，灌封； 4)在115℃下灭菌30分钟。
其中，步骤2)之后，步骤3)之前，还包括i)测定中间体含量，如中间体含量为标示量的±5％，认为合格，进行下一步。
步骤4)之后，还包括5)灯检。
本发明确定了乌拉地尔果糖注射液的重要工艺参数，pH值的范围，并提供了该注射液的制备方法，为生产的质量控制和合理的生产工艺流程提供了有益的帮助；与现有的乌拉地尔注射液相比，优点在于施用时不用考虑患者的体内的胰岛素量，特别适用于伴有糖尿病的高血压患者和围手术期的高血压患者；并且在应用本发明的注射液过程中，可避免目前现有产品使用过程中的中间环节感染和污染，更加安全、方便和快捷。
具体实施例方式 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 考察pH值与溶解度的关系，通过磷酸盐缓冲液配制不同pH值的水溶液，按照中国药典2005年版二部溶解度试验方法进行试验，考察乌拉地尔的溶解度情况。结果见表1 表1pH值与溶解度的关系 显然，pH值越低，溶解度越大，当pH值＝6.8时，溶解度明显降低。
其次，考察不同pH值对乌拉地尔稳定性的影响，通过配制不同pH值的乌拉地尔果糖溶液，灌封于安瓿中，于100℃加热6小时，用HPLC法测定乌拉地尔含量和有乌拉地尔关物质，结果见表2。
表2不同pH值对乌拉地尔稳定性的影响 显然，乌拉地尔在pH值3.1～6.1之间稳定。
实施例2 配方果糖50g；乌拉地尔0.1g；1mol/l盐酸溶液和0.1mol/l氢氧化钠溶液；活性炭1g；注射用水约1000ml。
称取果糖50g，加注射用水100ml，加活性炭1g，煮沸15分钟，趁热过滤； 另称取乌拉地尔0.1g，加注射用水100ml，用浓度为1mol/l盐酸溶液调节pH值为3.3，加热搅拌使溶液通过滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的70％，混匀，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.5，加注射用水至1000ml，混匀； 测定中间体含量，合格后精滤，灌封； 在115℃下灭菌30分钟，灯检。
实施例3 配方果糖100g；乌拉地尔0.32g；2mol/l盐酸溶液和0.2mol/l氢氧化钠溶液；活性炭1.1g；注射用水约1000ml。
称取果糖100g，加注射用水100ml，加1.1g活性炭，煮沸20分钟，趁热过滤； 另称取乌拉地尔3.2g，加注射用水100ml，用浓度为2mol/l盐酸溶液调节pH值为3.5，加热搅拌使溶液通过滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的80％，混匀，用0.2mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.6，加注射用水至1000ml，混匀； 测定中间体含量，合格后精滤，灌封； 在115℃下灭菌30分钟，灯检。
实施例4 配方果糖50g；乌拉地尔0.5g；0.5mol/l盐酸溶液和0.05mol/l氢氧化钠溶液；活性炭1g；注射用水约1000ml。
称取果糖50g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤； 另称取乌拉地尔0.5g，加注射用水100ml，用浓度为0.5mol/l盐酸溶液调节pH值为3.1，加热搅拌使溶液通过滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的70％，混匀，用0.05mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.7，加注射用水至1000ml，混匀； 测定中间体含量，合格后精滤，灌封； 在115℃下灭菌30分钟，灯检。
实施例5 配方果糖100g；乌拉地尔0.1g；1mol/l盐酸溶液和0.1mol/l氢氧化钠溶液；活性炭1g；注射用水约1000ml。
称取果糖100g，加注射用水100ml，加0.1％活性炭，煮沸15分钟，趁热过滤； 另称取乌拉地尔0.1g，加注射用水100ml，用浓度为1mol/l盐酸溶液调节pH值为3.8，加热搅拌使溶液通过滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的80％，混匀，用0.1mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.9，加注射用水至1000ml，混匀； 测定中间体含量，合格后精滤，灌封； 在115℃下灭菌30分钟，灯检。
实施例6 通过三批中试产品加速试验(温度为40℃，相对湿度为75±1％)6个月和长期试验(温度为25±2℃，相对湿度为60±1％)24个月的研究，分别在加速试验1、2、3、6个月和长期试验3、6、9、12、18、24个月对重要指标(外观、澄明度、pH值、含量、有关物质)进行考察，结果各项考察指标均未见明显变化，表明本品稳定性良好。见表3-4。
表3乌拉地尔果糖注射液加速试验结果
表4乌拉地尔果糖注射液长期试验结果
实施例7 对实施例1制备的乌拉地尔果糖注射液进行了血管刺激性、过敏性及溶血性试验。
一实验目的 观察乌拉地尔果糖注射液的全身用药毒性，为临床安全用药提供依据。
二血管刺激性实验 取体重为2.0-2.5kg健康兔子12只，随机分为2组，每组6只。采用兔耳缘静脉缓慢注射5ml/kg，一组用乌拉地尔果糖注射液，另一组用乌拉地尔葡萄糖注射液，每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪断兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射始初部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查，乌拉地尔果糖注射液组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。乌拉地尔葡萄糖注射液对照组耳缘静脉的组织学变化与用药组相似。结果表明，用药组静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显刺激反应。
三乌拉地尔果糖注射液的过敏试验 取体重230g左右的健康豚鼠18只，分为3组，每组6只，即乌拉地尔果糖注射液组、天花粉组、生理盐水对照组。分别间日注射乌拉地尔果糖注射液1ml、等容量生理盐水及天花粉2.5mg，共注射3次，然后再分为两组，每组3只。分别在第一次注射后14日及21日有腹腔注射乌拉地尔果糖注射液0.2ml，等容量生理盐水及天花粉0.25mg，然后观察过敏反应情况。表5为过敏反应分级标准。实验结果见表6、表7。
表5豚鼠过敏反应分级表
表6第14天豚鼠激发后的反应
表7第21天豚鼠激发后的反应
结果表明乌拉地尔果糖注射液未引起豚鼠过敏反应。
四溶血实验 (1)2％兔血混悬液的制备 取家兔一只，从心脏取血10ml至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌除去纤维蛋白，加生理盐水3ml，离心弃去上清夜，再加10ml生理盐水，轻轻摇匀，离心，弃上清夜，如此几次至上清夜不呈红色为止；量取血球2ml加生理盐水至100ml稀释成2％的混悬液供测试用。
(2)试验 取试管7只，按下表加入各溶液、摇匀，乌拉地尔果糖注射液浓度为乌拉地尔0.01％、果糖5％，分别于37℃恒温水浴中保温0.5、1、2、3小时，观察结果，见表8。
表8乌拉地尔果糖注射液溶血试验结果
注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-不凝聚，无凝聚 从表8结果可见，乌拉地尔果糖注射液在3小时内未引起溶血和细胞凝聚。
权利要求
1.一种乌拉地尔果糖注射液，其特征在于，由乌拉地尔、果糖、注射用水和酸碱度调节剂组成，其中，所述乌拉地尔的质量体积浓度为0.01％～0.05％；所述果糖的质量体积浓度为5％～10％；pH值为3.1～6.1。
2.如权利要求1所述的乌拉地尔果糖注射液，其特征在于，所述酸碱度调节剂为0.05～0.2mol/l的氢氧化钠溶液和0.5～2mol/l的盐酸。
3.如权利要求2所述的乌拉地尔果糖注射液，其特征在于，所述酸碱度调节剂为0.1mol/l的氢氧化钠溶液和1mol/l的盐酸。
4.如权利要求1～3任一所述的乌拉地尔果糖注射液的应用，其特征在于，用于治疗伴有糖尿病的高血压危象和术前、中、后期对血压升高的控制性降压。
5.如权利要求1～3任一所述的乌拉地尔果糖注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
1)称取果糖，加配方量5～15％的注射用水，加质量为配方总质量0.1～0.15％的活性炭，煮沸10～20分钟，趁热过滤；
2)称取乌拉地尔，加配方量5～15％的注射用水，用浓度为0.5～2mol/l盐酸溶液调节pH值为3.1～4.0，加热搅拌使溶液通过步骤1)中滤过果糖溶液的碳层，滤液与果糖溶液混合，加注射用水至全量的70～80％，混匀，用0.05～0.2mol/l氢氧化钠溶液调节pH值为4.5～5.5，加注射用水至全量，混匀；
3)精滤，灌封；
4)在115℃下灭菌30分钟。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)之后，步骤3)之前，还包括i)测定中间体含量。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤4)之后，还包括5)灯检。
全文摘要
本发明涉及一种乌拉地尔果糖注射液及其制备方法。本发明的注射液由乌拉地尔、果糖、注射用水和酸碱度调节剂组成，其中，所述乌拉地尔的质量体积浓度为0.01％～0.05％；所述果糖的质量体积浓度为5％～10％；pH值为3.1～6.1。与现有乌拉地尔注射液相比，优点在于施用时不用考虑患者的体内的胰岛素量，特别适用于伴有糖尿病的高血压患者和围手术期的高血压患者；并且在应用本发明的注射液过程中，可避免目前现有产品使用过程中的中间环节感染和污染，更加安全、方便和快捷；而且本发明的乌拉地尔果糖注射液的制备方法操作简单，适于工业化大生产。
文档编号A61K9/08GK101721360SQ200910224209
公开日2010年6月9日 申请日期2009年11月25日 优先权日2009年11月25日
发明者徐荣明, 陈文婕, 顾攀, 赵辉, 魏珺璇, 杨廷 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司