专利名称：复方烟酸辛伐他汀的双层缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及复方烟酸辛伐他汀双层缓释片及其制备方法。
背景技术：
原发性高胆固醇血症与混合血脂异常是一种临床常见病、多发病，血清 胆固醇浓度与动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病的严重程度之间有显著相关性。当血清 胆固醇浓度升高时，动脉粥样硬化的发生机率也大幅度提高。心血管疾病的治疗已成为世 界性的难题，其发病率和死亡率均为首位，每年在全球夺走1200万人的生命，接近世界人 口总死亡数的1/4。 高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，而冠心病、中风等心脑血管疾病又 是全球人口的主要死因。随着我国人口老龄化及生活水平的提高，特别是饮食的改变，高血 脂病人也在增多。 目前临床上常用的调血脂药主要分为两类，一类是以降低胆固醇为主的他汀类， 另一类是以降低甘油三酯为主的苯氧酸类，虽然它们都有较好的药效，但疗效单一，且具有 一些不良反应，由此研究新的调血脂药物具有重大的意义。 烟酸又叫尼古丁酸，属于B族维生素，与上述两类药相比，价格低廉，调节血脂肯 定，是唯一一个能使所有血脂成分朝着正方向发展变化的药物。其最大功效是增加高密度 脂蛋白(HDL)，主要降低甘油三酯(TMG)，对胆固醇(TC)也有降低作用。临床表明，烟酸可以 降低心血管疾病的发病率和总死亡率。但烟酸不良反应多，限制了其临床应用。烟酸的半 衰期极短，仅25-45分钟，大剂量服用烟酸，常出现潮红与肝毒性等副作用，为此，美国80年 代就上市了规格为150 500mg的缓释胶囊和规格为250 400mg的缓释片，早晚各1次， 这种给药方案虽然使潮红降低明显，但由于肝脏每天24小时都要受到烟酸的侵扰，肝脏副 作用仍较严重。鉴于24小时的节律变化对体内血脂成分的影B向，即甘油三酯(TMG)与胆固 醇(TC)的体内合成主要集中在夜晚完成，以及烟酸的药代动力学性质，Kos公司开发了 l天 给药1次的烟酸缓释片，该产品于1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan。
辛伐他汀为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，高效降血脂药物。该 药作用强，疗效高，副作用轻微，因其安全、高效、低毒的特点已成为目前全球最常用的一类 降血脂药物，目前临床上主要用于治疗高胆固醇血症，降血脂，改善血流量，抗血栓等，常用 剂量为20mg， FDA最大许可剂量为80mg，其吸收良好，副作用小，半衰期较长。辛伐他汀口 服2小时后血药浓度达到峰值，辛伐他汀及其代谢物与人体内的血浆蛋白结合率均较高 (95% )。 研究表明，同时服用烟酸和他汀类药物所产生的缓解高胆固醇症的疗效要比仅服 其中任何一种更为明显，烟酸加上洛伐他汀或辛伐他汀不仅可以降低低密度脂蛋白，而且 可以调整甘油三酯和提高高密度脂蛋白的水平。在国外，该类制剂已有产品上市，如美国 Kos公司研制的烟酸缓释片与洛伐他汀的复方制剂(商品名为Advicor) ，Abbott公司研制 的烟酸缓释片与辛伐他汀的复方制剂(商品名为SIMC0R)，其中烟酸缓释片外包薄膜衣，洛 伐他汀与辛伐他汀加在薄膜衣中。
发明内容
本发明提供一种制备工艺简单，疗效可靠的复方降脂药物，它是由两 层组成，一层含有临床有效量的烟酸，将其压制成缓释层，另一层含有临床有效量的辛伐他汀，将其制成速释层，两层中的烟酸和辛伐他汀不相混合，利于药物的稳定性和药效的发挥。Abbott公司研制的烟酸缓释片与辛伐他汀的复方制剂(商品名为SMCOR)，其中烟酸缓释片外包薄膜衣，辛伐他汀加在薄膜衣中。由于辛伐他汀每片含量20mg，，并且是难溶性药物，溶解度很低，因此，烟酸缓释片外进行辛伐他汀包衣时，工艺较为复杂，否则常会导致包衣不均匀，药物含量不均匀，影响药物疗效的发挥。本发明提供一种简单方便的工艺，采用压制双层缓释片，解决辛伐他汀含量不均匀的难题，将辛伐他汀做成速释片层，与烟酸缓释片压成双层缓释片，解决包衣可能产生含量不均匀的难题。本发明以羟丙基甲基纤维素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888AT0)、乙基纤维素、十八醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸
钠等作为缓释材料将烟酸制成缓释层，以制剂学上可接受的速释辅料将辛伐他汀制成速释层，从而将其制成双层片，将两者同时使用，比单一烟酸或辛伐他汀的使用效果更为明显，同时会产生疗效良好的降脂作用，并有助于减少副作用。 烟酸缓释层，烟酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸树脂的比例为1 : 0. 15 3。 烟酸缓释层，可以加入甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉，以及按常规加入粘合剂、润湿剂。
烟酸缓释层的制备方法，将烟酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤
维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸树脂中的一种或其中任意的组合以
1 : 0. 15 3混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片。 辛伐他汀速释层，可以加入羧甲基淀粉钠、低粘度取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶
纤维素等制剂学上可接受的速释辅料，以及按常规加入粘合剂、润湿剂。 辛伐他汀速释层的制备方法，将辛伐他汀与制剂学上可接受的速释辅料混合后，
采用制粒压片，或者采用全粉末压片。
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备方法，将烟酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤
维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯中的一种或其中任意的组合以
1 : 0. 15 3混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片；将辛伐他汀与制剂学上可接受
的速释辅料混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片，然后压制双层片。
图1为实施例1，2烟酸缓释片的释放曲线 图2为实施例3，4烟酸缓释片的释放曲线 图3为实施例5，6烟酸缓释片的释放曲线 图4为实施例7，8烟酸缓释片的释放曲线 图5为实施例9， 10烟酸缓释片的释放曲线 图6为实施例11， 12烟酸缓释片的释放曲线 图7为实施例13， 14烟酸缓释片的释放曲线 图8为实施例15， 16烟酸缓释片的释放曲线 图9为实施例17， 18烟酸缓释片的释放曲线 图10为实施例19， 20烟酸缓释片的释放曲线 图11为实施例21， 22烟酸缓释片的释放曲线复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备
500g185g17. 2g
7g
20g75g3glg
图12为实施例23，24烟酸缓释片的释放曲线
具体实施例方式实施例1(1000片量)
烟酸层处方烟酸
羟丙基甲基纤维素(K4M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀层处方辛伐他汀乳糖
羧甲基淀粉钠硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺
将烟酸、羟丙基甲基纤维素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸缓释颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀速释颗粒。压制双层片。
实施例1 24中烟酸释放度与辛伐他汀溶出度测定方法
辛伐他汀溶出测定方法 按《中国药典2000版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，参照USP25版，采用0. 5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液(取磷酸二氢钠1. 36g，十二烷基硫酸钠5g，加水900mL振摇使溶解，用磷酸或氢氧化钠溶液调pH至7. OO士O. 05，用水稀释至1000mL)为溶出介质，转速为100r/min，分别于15， 30， 45分钟取溶液5ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，所取样品立即滤过，取续滤液采用高效液相色谱法测定。结果表明，辛伐他汀在15分钟内溶出完全。
烟酸释放度的测定方法 按《中国药典》2005版二部附录XD第一法采用溶出度测定法(附录XC第一法)的装置，以0. 5%十二烷基硫酸钠的磷酸二氢钠溶液(pH7. 0) 1000mL为释放介质，1小时后更换释放介质为1000mL水，转速为每分钟100转，分别于1， 2， 4， 8， 12， 24小时取溶液10ml，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质，所取样品立即滤过，取续滤液用紫外分光光度法
实施例l烟酸的释放度结果见附图l，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K4M)=
1 : 0.37制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时。 实施例2 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
5
烟酸层处方
烟酸 羟丙基甲基纤维素(K4M)
聚乙烯吡咯烷酮(K90)
硬脂酸 粘合剂5% PVP80%乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素
乳糖
硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒，压制双层片。
实施例2烟酸的释放度结果见附图l，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K4M)=1 : 0.37制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。
500g185g17. 2g
7g
20g
25g
5g
50g
lg
片量)
实施例3
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000
烟酸层处方烟酸
羟丙基甲基纤维素(K15M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀层处方辛伐他汀乳糖
羧甲基淀粉钠硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺
将烟酸、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，得辛伐他汀层粉末混合物。压制双层片。
500g185g17. 2g
7g
20g75g3glg
实施例3烟酸的释放度结果见附图2，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K15M)=1 : 0.37制备的烟酸缓释片可有效缓释，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内
完全溶出。
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
实施例4
烟酸层处方烟酸
羟丙基甲基纤维素(K15M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀层处方辛伐他汀微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素乳糖硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺
将烟酸、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，得辛伐他汀层粉末，压制双层片。 实施例4烟酸的释放度结果见附图2，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K15M)=1 : 0.37制备的烟酸缓释片可有效缓释，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内
完全溶出。
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
500g185g17. 2g
7g
20g
25g
5g
50g
lg
实施例5烟酸层处方烟酸 375g羟丙基甲基纤维素(K100M)140g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸7g粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量辛伐他汀层处方辛伐他汀10g乳糖75g羧甲基淀粉钠3g硬脂酸lg
7
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90、硬脂酸按等量递增法混匀，得烟酸缓释粉末混合物。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥后，过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例5烟酸的释放度结果见附图3，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K100M)=1 : 0.37制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。 实施例6 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备
(1000片量) 烟酸层处方 烟酸 375g
羟丙基甲基纤维素(K100M) 140g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 7g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
辛伐他汀层处方 辛伐他汀 10g
微晶纤维素 25g
低粘度取代羟丙基纤维素 5g
乳糖 50g
硬脂酸 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，得辛伐他汀层粉末，压制双层片。 实施例6烟酸的释放度结果见附图3，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K100M)=1 : 0.37制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。
片量)
实施例7
烟酸层处方烟酸
羟丙基甲基纤维素(K100M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000
500g200g20g7g
8
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
辛伐他汀层处方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基淀粉钠 3g
硬脂酸 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适
量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、
乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，得辛伐他汀层粉末，压制双层片。 实施例7烟酸的释放度结果见附图4，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K100M)=
1 : 0.4制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在
15分钟内完全溶出。
片量)
实施例8
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000
烟酸层处方烟酸
羟丙基甲基纤维素(K100M)聚乙烯吡咯烷酮(K90)硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液辛伐他汀层处方辛伐他汀微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素乳糖硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺
将烟酸、羟丙基甲基纤维素K100M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒，压制双层片。
实施例8烟酸的释放度结果见附图4，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K100M)=1 : 0.4制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。 实施例9 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000
片量)
500g200g20g7g
20g
25g
5g
lg
9
烟酸层处方 烟酸 500g
羟丙基甲基纤维素(K15M) 200g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 20g
硬脂酸 7g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
辛伐他汀层处方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基淀粉钠 3g
硬脂酸 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，加入硬脂酸混合，整粒，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，加入硬脂酸混合，过筛整粒，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。
0178] 实施例9烟酸的释放度结果见附图5，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K4M)=:0. 4制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在
5分钟内完全溶出。
0179] 实施例IO 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备
1000片量)
0180] 烟酸层处方
0181] 烟酸 500g0182] 羟丙基甲基纤维素(K15M) 200g0183] 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 20g0184] 硬脂酸 7g0185] 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量0186] 辛伐他汀层处方
0187] 辛伐他汀 20g0188] 微晶纤维素 25g0189] 低粘度取代羟丙基纤维素 5g0190] 乳糖 50g0191] 硬脂酸 lg0192] 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量0193] 制备工艺
0194] 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K15M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，加入硬脂酸混合，整粒，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。
实施例IO烟酸的释放度结果见附图5，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K15M)= 1 : 0.4制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在 15分钟内完全溶出。
实施例11 (1000片量)
烟酸层处方
烟酸 羟丙基甲基纤维素(K4M)
聚乙烯吡咯烷酮(K90)
硬脂酸 粘合剂5% PVP80%乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基淀粉钠
硬脂酸 粘合剂5% PVP80%乙醇溶液
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量 粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他 汀、乳糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗 粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例11烟酸的释放度结果见附图6，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K4M)= 1 : 0.4制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在 15分钟内完全溶出。 实施例12 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备
(1000片量)烟酸层处方烟酸500g羟丙基甲基纤维素(K4M)200g聚乙烯吡咯烷酮(K90)20g硬脂酸7g粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量辛伐他汀层处方辛伐他汀20g微晶纤维素25g低粘度取代羟丙基纤维素5g乳糖50g
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备
500g 200g 20g 7g
20g 75g
3g lg
硬脂酸 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羟丙基甲基纤维素K4M、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量 粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他 汀、乳糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合 剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。
实施例12烟酸的释放度结果见附图6，表明烟酸羟丙基甲基纤维素(K4M)= 1 : 0.37制备的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在 15分钟内完全溶出。 实施例13 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺 将烟酸、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备 软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒；另取辛伐他汀、乳糖、羧 甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整 粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例13烟酸的释放度结果见附图7，表明烟酸乙基纤维素=1 : 2. 8制备的 烟酸缓释片具有明显的缓释效果，药物能在24小时内完全释放，辛伐他汀在15分钟内完全 溶出。 实施例14 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
烟酸层处方 烟酸
乙基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基淀粉钠 硬脂酸
250g 700g 17. 2g
10g
适量
20g 75g 3g lg
烟酸层处方 烟酸
乙基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
250g 700g 17. 2g 10g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素
乳糖
硬脂酸
20g
25g
5g
50g
lg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺 将烟酸、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备
软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微
晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，
过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例14烟酸的释放度结果见附图7，表明烟酸乙基纤维素=1 : 2.8制备的
烟酸缓释片具有明显的缓释效果，药物在24小时内完全释放，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。 实施例15 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片量) 烟酸层处方 烟酸 500g
乙基纤维素 185g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 7g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
辛伐他汀层处方 辛伐他汀 20g
乳糖 75g
羧甲基淀粉钠 3g
硬脂酸 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备 软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧 甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，过 筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例15烟酸的释放度结果见附图8，表明烟酸乙基纤维素=1 : 0. 37制备的 烟酸缓释片具有良好的缓释效果，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶 出。 实施例16 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备 (1000片量)
13
烟酸层处方 烟酸
乙基纤维素 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素
乳糖
硬脂酸
500g 185g 17. 2g 7. Og
适量
20g
25g
5g
50g
lg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备
软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微
晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，
过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例16烟酸的释放度结果见附图8，表明烟酸乙基纤维素=1 : 0. 37制备的
烟酸缓释片具有良好的缓释效果，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。 实施例17 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺 将烟酸、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制 备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、 羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，
烟酸层处方 烟酸
山嵛酸甘油酯 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基淀粉钠 硬脂酸
500g 320g 17. 2g
8g
适量
20g 75g 3g lg过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例17烟酸的释放度结果见附图9，表明烟酸山嵛酸甘油酯=1 : 0.64制备 的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全 溶出。
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
实施例18
烟酸层处方 烟酸
山嵛酸甘油酯 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 辛伐他汀层处方 辛伐他汀 微晶纤维素
低粘度取代羟丙基纤维素 乳糖 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺
将烟酸、山嵛酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制 备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、 微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软 材，过筛制粒，颗粒干燥，过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。
实施例18烟酸的释放度结果见附图9，表明烟酸山嵛酸甘油酯=1 : 0.64制备 的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全 溶出。
复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
500g 320g 17. 2g
8g
20g
25g
5g
50g
lg
实施例19烟酸层处方烟酸500g十八醇90g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸6g粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量辛伐他汀层处方辛伐他汀20g乳糖75g羧甲基淀粉钠3g
硬脂酸 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺 将烟酸、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软 材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲 基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，过筛 整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例19烟酸的释放度结果见附图IO，表明烟酸十八醇=1 : 0. 18制备的烟 酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放能维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶 出。 实施例20 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片量) 烟酸层处方 烟酸 500g
十八醇 90g
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 17. 2g 硬脂酸 6g
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
辛伐他汀层处方 辛伐他汀 20g
微晶纤维素 25g
低粘度取代羟丙基纤维素 5g
乳糖 50g
硬脂酸 lg
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软
材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶
纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过
筛制粒，颗粒干燥，过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例20烟酸的释放度结果见附图IO，表明烟酸十八醇=1 : 0. 18制备的烟
酸缓释片具有明显的缓释特性，但药物的释放能维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。 实施例21 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片
烟酸层处方 烟酸
海藻酸钠
聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
250g 750g 17. 2g l.Og
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量 辛伐他汀层处方 辛伐他汀 20g 乳糖 75g 羧甲基淀粉钠 3g 硬脂酸 lg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量 制备工艺 将烟酸、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软 材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、羧甲 基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，过筛 整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例21烟酸的释放度结果见附图ll，表明烟酸海藻酸钠=1 : 3制备的烟酸 缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。实施例22复方烟酸辛伐他汀双层缓释片片的制备(1000
片量)烟酸层处方烟酸250g海藻酸钠750g聚乙烯吡咯烷酮(K90)17. 2g硬脂酸lg粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量辛伐他汀层处方辛伐他汀20g微晶纤维素25g低粘度取代羟丙基纤维素5g乳糖50g硬脂酸lg粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量制备工艺将烟酸、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳糖、微晶 纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过 筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例22烟酸的释放度结果见附图ll，表明烟酸海藻酸钠=1 : 3制备的烟酸 缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全溶出。
实施例23 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备 (1000片量)
烟酸层处方
烟酸
羧甲基纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮(K90) 硬脂酸
粘合剂5% PVP80X乙醇溶液
辛伐他汀层处方
辛伐他汀
乳糖
羧甲基淀粉钠 硬脂酸
250g 750g 17. 2g l.Og
适量
10g 75g 3g lg 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液 适量
制备工艺 将烟酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂 制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳 糖、羧甲基淀粉钠按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备软材，过筛制粒，颗粒干 燥，过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例21烟酸的释放度结果见附图12，表明烟酸羧甲基纤维素钠=1 : 3制备 的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全 溶出。 实施例24 复方烟酸辛伐他汀双层缓释片的制备(1000片 粘合剂5% PVP80X乙醇溶液适量
制备工艺 将烟酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K90按等量递增法混匀，加适量粘合剂 制备软材，过筛制粒，颗粒干燥，整粒，加入硬脂酸混合，得烟酸层颗粒。另取辛伐他汀、乳 糖、微晶纤维素、低粘度取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量的粘合剂制备 软材，过筛制粒，颗粒干燥，过筛整粒，加入硬脂酸混合，得辛伐他汀层颗粒。压制双层片。 实施例22烟酸的释放度结果见附图12，表明烟酸羧甲基纤维素钠=1 : 3制备 的烟酸缓释片具有明显的缓释特性，药物的释放可维持24小时，辛伐他汀在15分钟内完全 溶出。
权利要求
复方烟酸辛伐他汀的缓释制剂，其特征在于缓释片由两层组成，一层含有临床有效量的烟酸，将其制成缓释制剂；另一层含有临床有效量的辛伐他汀，将其制成速释制剂，两层中的烟酸和辛伐他汀不相混合。
2. 根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于烟酸缓释层中烟酸和骨架材料的比 例为l : 0. 15 3，其中骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海 藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸树脂中的一种或其中任意的组合。
3. 根据权利要求1、2所述之一的缓释制剂，其特征在于烟酸缓释层还含有聚乙烯吡 咯烷酮及其粘合剂或润湿剂。
4. 根据权利要求1-3所述之一的缓释制剂，其中烟酸缓释层的制备方法为将烟酸 羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯 酸树脂中的一种或其中任意的组合以1 : 0. 15 3混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片。
5. 根据权利要求1所述之一的缓释制剂，其特征在于辛伐他汀速释层可以加入羧甲基 淀粉钠、低粘度取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素为速释辅料，以及按常规加入粘合剂、 润湿剂。
6. 根据权利要求1，5所述之一的缓释制剂，其中辛伐他汀速释层的制备方法为将辛 伐他汀与制剂学上可接受的速释辅料混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片。
7. 根据权利要求l-6所述之一的缓释制剂的制备方法，其特征在于，将烟酸羟丙基 甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、十八醇、山榆酸甘油酯、丙烯酸树脂中的一种或其中任意的组合以l : 0. 15 3混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片；将辛伐他汀与制剂学上可接受的速释辅料混合后，采用制粒压片，或者采用全粉末压片；分别取两部分颗粒测定药物含量，确定每层重；压制双层片。
全文摘要
本发明涉及复方烟酸辛伐他汀双层缓释片及其制备方法，主要是提供一种简单方便的工艺，采用压制双层缓释片，解决包衣过程中可能产生辛伐他汀含量不均匀的难题，将辛伐他汀做成速释片层，与烟酸缓释片压成双层缓释片。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素、十八醇、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等作为缓释材料将烟酸制成缓释层，以制剂学上可接受的速释辅料将辛伐他汀制成速释层，从而将其制成双层片，将两者同时使用，比单一烟酸或辛伐他汀的使用效果更为明显，同时会产生疗效良好的降脂作用，并有助于减少副作用。
文档编号A61K9/24GK101785774SQ20091023286
公开日2010年7月28日 申请日期2009年10月20日 优先权日2009年10月20日
发明者刘艳娥, 尹莉芳, 张书卉, 张陆勇, 王广基, 舒欣, 陆涛 申请人:中国药科大学