专利名称：：头孢美唑酸与柠檬酸钠的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种组合物，具体涉及一种抗菌素头孢美唑酸与柠檬酸钠的组合物。
背景技术：
：头孢美唑钠(CefmetazoleSodium)最早是三共公司独自开发的新型头孢菌素类抗生素，三共公司于1978年8月以Cefmetazon的商品名取得许可，从1980年2月开始销售注射剂，头孢美唑钠化学名为(6R-顺式)-7-[[[(氰甲基)硫]乙酰]胺基]_7-甲氧-3-[[(1-甲基-1H-5-四氮唑基)硫]_甲基]_8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。结构式如下式所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其活性成分为头孢美唑酸，但由于其极性较小，水溶性差，临床上为方便使用，以其钠盐制成制剂形式，常用头孢美唑酸加碳酸钠或碳酸氢钠成钠盐，调节PH=6左右，然后采用冻干工艺制备得到冻干粉针。但头孢美唑酸钠本身没有晶型，所以性质不太稳定，在冻干过程中和后续的储藏过程中头孢美唑酸结构易发生变化，转变成其它物质，在质量标准控制中，其它有关物质含量较高，同时由于杂质含量比较高，在临床使用过程中副反应及过敏反应比较高，对病人易产生二次伤害。
发明内容发明目的本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种产品质量高和质量稳定，更适宜大规模工业化生产的新型的头孢美唑酸的组合物。技术方案为了实现以上目的，本发明所述的具有抗菌作用的组合物，它由头孢美唑酸与柠檬酸钠组成。本发明所述的具有抗菌作用的组合物，组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为i:o.4至i:2。作为优选方案，组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为i:0.4至i:o.8。作为更优选的方案，组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为1:0.65。本发明所述的具有抗菌作用的组合物，其中具有抗菌作用的组合物中头孢美唑酸为抗菌的活性成分，它和柠檬酸钠组合使用，柠檬酸钠作为助溶剂，可以有效的解决头孢美唑酸水溶性差的难题，而且头孢美唑酸与柠檬酸钠组成的抗菌组合物制成的注射液或粉针剂质量稳定，可以长期储存，经实验研究头孢美唑酸不易转变成其他物质，杂质含量少，可以方便准确的制定质量标准，而且由于质量稳定，使用过程中副反应及过敏率比较低，质量安全。本发明所述的具有抗菌作用的组合物，可以经常规方法，按比例取头孢美唑酸与柠檬酸钠制备得到注射液剂型的抗菌药物，或者按比例取头孢美唑酸与柠檬酸钠制备得到粉针剂剂型的药物。本发明由头孢美唑酸与柠檬酸钠组成的组合物制成粉针剂剂型时，其技术方案为在无菌配料车间里，按照处方比例称取头孢美唑酸及柠檬酸钠无菌原料药，倒入高效三维运动混合机内，设定三维混粉机的转速为5至8转/分钟，按照混粉包装标准操作规程开始混粉操作，混合60min90min，混合均匀后，出料，分包装即得。有益效果本发明提供的具有抗菌作用的组合物和现有技术相比具有以下优点1、本发明提供的具有抗菌作用的组合物，经大量实验研究筛选，以头孢美唑酸与柠檬酸钠组合，二者相互协调，相互促进，柠檬酸钠作为头孢美唑酸的助溶剂，可有效增加头孢美唑酸的水溶性，解决柠檬酸钠临床使用不方便的缺点，尤其是头孢美唑酸与柠檬酸钠在重量比为l:0.65组合时具有优异的水溶性。2、本发明提供的具有抗菌作用的组合物，头孢美唑酸与柠檬酸钠二者科学配比，头孢美唑酸可以很好发挥其抗菌作用，二者配比后得到的组合物具有很好的稳定性，制得的粉针剂，可以长期储存，抗菌活性成分头孢美唑酸结构稳定，不会产生毒副作用的杂质，疗效稳定安全。3、本发明提供的具有抗菌作用的组合物，可以方便按常规方法制成注射液或者粉针剂，方便储存和使用。具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例1由头孢美唑酸与柠檬酸钠组合物制备粉针剂在无菌配料车间里，按照表1的配比方案称取头孢美唑酸及柠檬酸钠无菌原料药共50kg，倒入高效三维运动混合机内，设定三维混粉机的转速为5转/分钟，按照混粉包装标准操作规程开始混粉操作，混合60min90min至混合均匀，出料，分包装，得到粉针剂。取各配比的样品检测各样品的pH值，然后用注射用水制备成人体常规滴注用浓度的药水，检测各样品溶液的水溶性，具体实验结果如表1所示。表1不同配比的头孢美唑酸和柠檬酸钠组合物的pH值和水溶性检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>由表1实验结果表明，不同配比的头孢美唑酸和柠檬酸钠组合制备得到的粉针剂均具有较好的的PH值，在这种pH值条件下头孢美唑酸结构稳定，不易转变产生其它杂质，副反应和过敏反应率低，并且实验结果表明各配比的粉针剂用注射用水稀释后均具有很好的水溶性，澄明度好，颜色较浅，无残留杂质。实施例2头孢美唑酸和柠檬酸钠组合物稳定性研究按药品注册标准的长期实验(3个月)和加速实验(3个月)实验操作标准，检测以上组别为1、4、6和7的头孢美唑酸和柠檬酸钠组合物的稳定性，并与单一头孢美唑钠做比较。其中头孢美唑酸和由头孢美唑酸转变成的相关杂质含量采用高效液相色谱法(HPLC)检测，使用waters2487型高效液相色谱仪，用十八烷基键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液(称取磷酸二氢铵5.75g，加水700ml溶解)_甲醇_四氢呋喃_10%四丁基氢氧化铵(700:280:20:12.8)(用磷酸调节pH至4.5±0.l)为流动相；检测波长为254nm;柱温3(TC为方法，然后采用面积归一化法计算头孢美唑酸和由头孢美唑酸转变成的相关杂质的百分含量，具体实验结果如表2至表5所示。表2头孢美唑酸和柠檬酸钠组合物的长期实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表5头孢美唑钠的加速实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上头孢美唑酸混柠檬酸钠与头孢美唑钠的长期实验和加速实验结果表明，本发明提供的不同配比的头孢美唑酸和柠檬酸钠组合物比单一组分的头孢美唑钠具有更好的稳定性，且具有更好的颜色和澄清度，储存过程中头孢美唑酸不易转变成其它杂质，抗菌活性成分头孢美唑酸质量稳定，含量高，可以长期储存，质量安全。权利要求一种具有抗菌作用的组合物，其特征在于，它由头孢美唑酸与柠檬酸钠组成。2.根据权利要求1所述的的具有抗菌作用的组合物，其特征在于，组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为i:0.4至i:2。3.根据权利要求2所述的具有抗菌作用的组合物，其特征在于；组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为i:0.4至i:0.8。4.根据权利要求3所述的具有抗菌作用的组合物，其特征在于，组合物中头孢美唑酸与柠檬酸钠的重量比为l:0.65。5.权利要求1至4任一项所述的具有抗菌作用的组合物制成注射剂或粉针剂剂型药物。全文摘要本发明公开了一种具有抗菌作用的组合物，该组合物由头孢美唑酸与柠檬酸钠组成，以头孢美唑酸与柠檬酸钠两者的无菌粉组合，柠檬酸钠作为头孢美唑酸的助溶剂，可有效增加头孢美唑酸的水溶性，解决头孢美唑酸临床使用不方便的缺点，头孢美唑酸可以很好发挥其抗菌作用，二者配比后得到的组合物具有很好的稳定性，制备的头孢美唑酸与柠檬酸钠无菌混粉，可以长期储存，抗菌活性成分头孢美唑酸结构稳定，不会产生毒副作用的杂质，疗效稳定安全。文档编号A61K9/08GK101695493SQ200910233598公开日2010年4月21日申请日期2009年10月23日优先权日2009年10月23日发明者杨磊,王磊申请人:苏州致君万庆药业有限公司;