一种加味当归补血制剂及其应用和制造方法

专利名称：一种加味当归补血制剂及其应用和制造方法
技术领域：
本发明涉及一种加味当归补血制剂，特别是一种可减轻肿瘤化疗的毒副作用，增 强机体对化疗敏感性的加味当归补血制剂。
背景技术：
放、化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，由于肿瘤细胞与正常细胞缺少根本性的代 谢差异，几乎临床使用的所有放、化疗药物均存在选择性不高的问题，即在杀伤肿瘤细胞的 同时，也杀伤正常的组织细胞，尤其是增殖旺盛的骨髓造血细胞、胃肠道细胞，对肝肾功能 以及免疫功能也有明显的损伤，使放、化疗的治疗方案难以圆满完成。中医学一致认为，肿瘤患者在放、化疗后出现的众多不良反应主要是因为气血两 虚而引起的。因此现在临床研究已经偏重于用中医进行放、化疗辅助治疗，从而消除放、化 疗后的毒、副作用。金元四大家之一李东垣所创“当归补血汤”是一首补气生血、治疗劳倦 内伤、气弱血虚，阳浮外越的名方，其黄芪与当归的用量之比为5 1。在此基础上，现已开 发出一部分中药产品应用于临床。在这一部分中药产品中，可以举出的例子有“十一味参 芪胶囊”，其主要成份有人参、黄芪、当归、天麻、熟地黄、泽泻、决明子、鹿角、菟丝子、细辛、 枸杞等，具有补气养血，健脾益肾，填精生髓、恢复造血功能、增强免疫力、促进白细胞生成 等功效，用于治疗气血两亏引起的头晕、倦怠乏力、消瘦、恶心、呕吐等症、治疗白细胞、红细 胞、血小板减少症等，特别是能抑制癌症细胞生产，克服放放、化疗引的毒副反应，促进并恢 复造血功能。但深入探索中医理论，寻找新的消除放、化疗毒、副作用的中药制剂是永无止 境的。

发明内容
本发明的主要目的是提供一种新的用于肿瘤放、化疗辅助治疗的中药制剂。为实现上述目的，本发明提供技术方案一方面涉及一种加味当归补血制剂，该加 味当归补血制剂的活性成分是以黄芪、当归、熟地黄和麦冬为原料配制而成，黄芪、当归、熟 地黄和麦冬的重量百分比为黄芪30-65%;当归6-13%;熟地黄15-32. 5%;麦冬12-26%。本发明加味当归补血制剂重用健脾益气之黄芪，以资气血生化之源，取“有形之 血，不能自生，生于无形之气”之意；当归补血活血和营，使得阳生阴长，气旺血生；熟地黄清 热生津，助当归之力；麦冬养阴生津。本发明加味当归补血制剂组方简单，只需四味中药，即 奏补气生血，益肾滋阴之功，可达扶正固本以祛邪之效。具有明显的补气养血，健脾益肾，填 精生髓、增强身体机能等作用，特别是能抑制肿瘤细胞生长，克服放放、化疗引的毒副反应。本发明加味当归补血制剂优选各原料的重量百分比为黄芪40-55 %、当归 8-11%,熟地黄18-27. 5、麦冬16-22%，最优选各原料的重量百分比为黄芪47. 6%、当归 9.5%、熟地黄23. 8%和麦冬19. 1%。上述加味当归补血制剂可以是丸剂、颗粒剂、胶囊剂、 片剂、散剂、口服液、糖浆剂或其它临床上可接受的剂型。本发明当归补血制剂的制备可通过现有中药制剂的常归方法制备。如将各原料按配比准备好后，加入适当量的水煎煮，取煎液直接饮用，或进一步加工制成丸剂、颗粒剂、胶 囊剂、片剂、散剂、口服液、糖浆剂或其它临床上可接受的剂型。为原料中的有效成份更容易 被煎煮出来，可在煎煮前适当浸泡一段时间，如半小时左右。本发明的另一方面涉及上述加味当归补血制剂作为肿瘤化疗治疗辅助药物的应用。本发明的还一方面涉及上述加味当归补血制剂作为治疗气血两虚证药物的应用。本发明的另一目的在于提 供上述加味当归补血制剂的制备方法。为实现上述目的，本发明的一方面涉及加味当归补血制剂的一种制备方法，包括 以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65 %、当归6-13%、熟地黄15-32. 5%和麦冬 12-26%备用，黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上各原料总量的6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每 次1-2小时，分次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将(2)步骤中的干膏粉加入药粉总重的5-20%的纯化水合坨，制软材、制成小 丸。通过上述方法可制备浓缩水丸型的加味当归补血制剂。本发明的另一方面还涉及 该加味当归补血制剂的另一制备方法，包括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65 %、当归6-13%、熟地黄15-32. 5%和麦冬 12-26%备用，黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上各原料总量的6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每 次1-2小时，分次过滤，合并滤液，浓缩，浓缩后向药液中加入药液总量0. 1-1 %的防腐剂、 0. 1-2%的矫味剂混合均勻，制成口服液型加味当归补血制剂。本发明的还一方面涉及该加味当归补血制剂的另一制备方法，包括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65 %、当归6-13%、熟地黄15-32. 5%和麦冬 12-26%备用，黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)取黄芪、当归、熟地黄、麦冬，加入以上各组分总量6-10倍量的水，加热煎煮 2-4次，每次1-2小时，分次取煎液，合并煎液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将(2)步骤中的干膏粉干燥、粉碎、过筛，装入胶囊，制得胶囊剂型加味当归补 血制剂。本发明的还一方面涉及该加味当归补血制剂的另一制备方法，包括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65 %、当归6-13%、熟地黄15-32. 5%和麦冬 12-26%备用，黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)取黄芪、当归、熟地黄、麦冬，加入以上各组分总量6-10倍量的水，加热煎煮 2-4次，每次1-2小时，分次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将(2)步骤中的干膏粉干燥、粉碎、过筛，加药学上可接受的赋形剂制成颗粒。通过实验发现，在上述方法的步骤(2)中，煎煮次数对本发明加味当归补血制剂 的药效影响显著，而加水量和煎煮时间对药效影响稍小，从缩短生产周期、降低生产成本等 因素考虑，优选的用水量为各组份总量的8倍，煎煮时间为70分钟左右，煎煮次数为3次。 为原料中的有效成份更容易被煎煮出来，可在煎煮前适当浸泡一段时间，如半小时左右。
本发明的上述制备方法对本发明加味当归补血制剂的组方进行了精制，不仅保证 了药效，还具有服用方便等优点。
具体实施例方式实施例1按以下方法制备本发明加味当归补血制剂的浓缩水丸。1、按下列重量百分比配料黄芪47.6%当归9. 5%熟地黄23.8%麦冬19.1%2、提取和浓缩将黄芪、当归、熟地黄、麦冬，加到提取罐中，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煮沸 70分钟。合并煎液，用120目筛滤过，滤液吸入真空浓缩器内，进料量为蒸发室视镜下5cm， 于真空-0. 04 -0. 06MPa，温度60 80°C进行浓缩，并根据蒸发速度及时补充进料。浓缩 至相对密度为1.03-1. 10 (60 0C )的清膏，过120目筛，贮于洁净的并经75%酒精消毒的密 闭容器内，注明品名、批号、数量、日期，贮于冷库内，备用。3、喷雾干燥取上述浓缩药液进行喷雾干燥，喷雾时控制进风温度在115°C 125°C间，出风温 度90°C 110°C，塔内负压-8 _12Pa，喷雾过程中应随时观察雾化情况，并定期启动振打 器振打筒身。做好记录，所收集的干粉应按喷干前后整齐排放，标明品名、批号、袋(桶)数、 重量、填写日期和交接单，送检，合格后转下工序。4、混合、制软材将合格的喷雾干燥后得到的干膏粉加相当于药粉重量10% -15%的纯化水合坨， 制软材，得到的软材转下工序。5 制丸将合格的软材用制丸机进行制丸，得到的小丸转入下道工序。本发明对每颗小丸 的大小没有严格的限制，可根据需要设定，优选的小丸大小在0. 01-0. 05克之间。6 干燥将得到的小丸装入不锈钢托盘中，放入烘箱，于60-80°C进行干燥，每2小时翻动1 次，直到干燥成含水量低于6%为止，合格丸转入下道工序。7选丸、抛光将干燥的、不圆整的小丸选出，然后对合格丸用适量的纯化水进行抛光，烘干，得 到的合格的圆整的光亮的小丸，进行中间品检验，合格后转入下道工序。8内包装装入铝箔袋，每袋 6克。包装时每隔10分钟称量10袋，检查装量差异并记录，包 装完毕送中间站。实施例2按以下步骤制取浓缩丸型加味当归补血制剂。
1、配料 黄芪43两、当归8两、熟地黄27两和麦冬22两；2、提取和浓缩将上述各种原料混合，加入80斤的水，加热煎煮3次，每次70分钟，分次过滤， 合并滤液，用120目筛滤过，滤液吸入真空浓缩器内，进料量为蒸发室视镜下5cm，于真 空-0. 04 -0. 06MPa，温度60 80°C进行浓缩，并根据蒸发速度及时补充进料。浓缩至相 对密度为1.03-1. 10 (60°C )的清膏，过120目筛，贮于洁净的并经75%酒精消毒的密闭容 器内，注明品名、批号、数量、日期，贮于冷库内，备用。3、喷雾干燥取上述浓缩药液进行喷雾干燥，喷雾时控制进风温度在115°C 125°C间，出风温 度90°C 110°C，塔内负压-8 _12Pa，喷雾过程中应随时观察雾化情况，并定期启动振打 器振打筒身。做好记录，所收集的干粉应按喷干前后整齐排放，标明品名、批号、袋(桶)数、 重量、填写日期和交接单，送检，合格后转下工序。4、混合、制软材将合格的喷雾干燥后得到的干膏粉加相当于药粉重量10% -15%的纯化水合坨， 制软材，得到的软材转下工序。5 制丸将合格的软材用制丸机进行制丸，得到的小丸转入下道工序。本发明对每颗小丸 的大小没有严格的限制，可根据需要设定，优选的小丸大小在0. 01-0. 05克之间。实施例3按以下步骤制取口服液型加味当归补血制剂。1、配料黄芪43两、当归8两、熟地黄27两和麦冬22两；2、提取和浓缩将上述各种原料混合，加入80斤的水，加热煎煮3次，每次70分钟，分次过滤，合 并滤液，浓缩，浓缩后向药液中加入药液总量0. 1-1%的防腐剂、0. 1-2%的矫味剂混合均 勻，制成口服液型加味当归补血制剂。实施例4按以下步骤制取胶囊剂型加味当归补血制剂。1、配料黄芪54公斤、当归11公斤、熟地黄18公斤和麦冬17公斤。2、提取和浓缩取黄芪、当归、熟地黄和麦冬放入提取罐中，加入1000公斤的水，加热煎煮4次，每 次1. 5小时，分次取煎液，合并煎液，于真空-0. 04 -0. 06MPa，温度60 80C°进行浓缩， 至相对密度为1.03-1. 10 (60C° )的清膏，过120目筛，然后进行喷雾干燥，制干粉。3、将2步骤中的干膏粉装入胶囊，制得胶囊剂型加味当归补血制剂。本实施例中，对过滤、干燥等工序的工艺要求没有作出明确说明的，可视为对该类 工艺要求没有具体地限制，可参考实施例1或者现有技术中过滤、干燥的方法。以下各实施 例均同此。
实施例5按以下步骤制取胶囊剂型加味当归补血制剂。1、配料黄芪40公斤、当归8公斤、熟地黄28公斤和麦冬24公穴。2、提取和浓缩取黄芪、当归、熟地黄和麦冬放入提取罐中，加入1000公斤的水，加热煎煮4次，每 次2小时，分次取煎液，合并煎液，于真空-0. 04 -0. 06MPa,温度60 80C°进行浓缩，至 相对密度为1.03-1. 10 (60C° )的清膏，过120目筛，然后进行喷雾干燥，制干粉。3、将2步骤中的干膏粉干燥，加药学上可接受的赋形剂，按常规的压片方法，制成 当归补血片。实施例6按以下方法制备颗料剂型的加味当归补血制剂。1、配料黄芪47. 6公斤当归9. 5公斤地黄23. 8公斤麦冬19. 1公斤2、取黄芪、当归、熟地黄、麦冬，加入600公斤的水，加热煎煮2次，每次1小时，分 次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；3、将2步骤中的干膏粉加药学上可接受的赋形剂制成当归补血颗粒。实施例7对本发明对加味当归补血制剂进行补血、增强身体机能的动物学实验。实验目的观察浓缩丸型加味当归补血制剂的补血作用和增强机能作用。方法制备小鼠药物性贫血模型观察加味当归补血制剂的补血作用，制备小鼠免 疫低下模型观察加味当归补血制剂增强免疫作用，同时观察加味当归补血制剂对正常小鼠 游泳时间、耐常压乏氧时间的影响。1、试验用材料1. 1 材料本发明实施1、实施例2的浓缩丸型加味当归补血制剂。供对比用的十一味参芪胶 囊为大连汉方药液有限公司生产，批号为20080807。1. 2 试齐[J注射用环磷酰胺，山西普德药业有限公司，批号20080104。钠石灰，广州化学试剂 厂，20060601-1。2，4- 二硝基氯苯，上海试剂一厂，060412。1.3 仪器BS224S电子天平(1/万)，德国SART0RIUS产品。KX-21全自动血球计数仪，日本 东芝产品。LBY-BX2红细胞变形聚集仪，北京普利生公司产品。小鼠游泳装置， 自制。8mm 口径金属打孔器，广州正宏医学器械公司产品。1.4 动物SPF级NIH小鼠，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供，实验设施合格证号和动物合格证号 分别为SCXK (粤)2008-0002和粤监证字2008A021。本实验使用SPF级动 物实验室，实验设施使用许可证号为SYXK (粤)1.5统计字处理计量资料以均值加减标准差表示，多组间均数的比较采用One-Way ANOVA S-N-K 法，由SPSS 15. 0统计软件完成。2、方法2. 1加味当归补血制剂对小鼠药物性贫血模型的影响84只SPF级NI H小鼠按体重随机分为7组，分别为正常对照组、模型对照组、参 芪胶囊组、实施例1加味当归补血制剂的高、中、低剂量组(以下分别简称为例1高剂量组、 例1中剂量组、例1低剂量组)、实施例2加味当归补血制剂组(以下简称例2组)，每组12 只，雌雄各半。各给药组按剂量灌胃给药，给药体积为20mL · kg-1，每天1次，连续10d，正 常对照组及模型对照组给予蒸馏水20mL .kg-1.同时，除正常对照组外，其余各组小鼠均于 给药期的第l、3、5、7d腹腔注射环磷酰胺100mg/kg造模。末次给药后Ih采血测定小鼠红 细胞数、血红蛋白含量、红细胞压积和红细胞松弛系数、变形系数、取向系数。2. 2加味当归补血制剂对免疫功能低下小鼠迟发型超敏反应的影响取84只SPF级NI H小鼠同实验2. 1分组给药，每天1次，连续10d，正常对照组、 模型对照组同法灌胃给予蒸馏水20mL · kg-1。除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射 环磷酰胺100mg/kg，正常对照组腹腔注射等体积生理盐水，隔天1次，连续5次。给药第Id 各组小鼠均腹部脱毛2cm X2cm，用5% 2，4-二硝基氯苯丙酮溶液50 μ L于脱毛处均勻涂 抹致敏。末次给药后lh，用2，4-二硝基氯苯丙酮溶液20 μ L均勻涂抹于小鼠右耳两面 进行攻击，24h后脱颈椎处死小鼠，用8mm金属打孔器打下小鼠左、右耳片，称重，以右耳减 去左耳重量差值作为迟发型超敏反应值(耳肿胀度)。同时解剖小鼠，取胸腺、脾脏称重，计 算脏器系数。2. 3加味当归补血制剂对小鼠负重游泳时间的影响72只SPF级NIH小鼠按体重随机分为6组，分别为对照组、参芪胶囊组、例1高剂 量组、例1中剂量组、例1低剂量组、例2组，每组12只，雌雄各半。各给药组按剂量灌胃给 药，给药体积为20mL · kg-1，每天1次，连续7d，对照组灌胃给予蒸馏水20mL · kg-1。末次 给药Ih后，在小鼠尾部束Ig的重物，放入水深20cm、水温20士0. 5°C的玻璃缸内游泳。以 小鼠头部沉入水中10秒钟不能浮出水面者为体力耗竭，即为小鼠游泳时间。2. 4加味当归补血制剂对小鼠耐常压缺氧的影响同实验2. 3方法取72只SPF级NIH小鼠分组给药。末次给药Ih后，逐只将小鼠 放入盛有15g钠石灰的250mL广口瓶内，每瓶单独放1只小鼠，用凡士林涂抹瓶口盖严，使 之不漏气，立即计时，以呼吸停止为指标，观察记录小鼠因缺氧而死亡的时间。3、结果3. 1加味当归补血制剂对小鼠药物性贫血模型的影响表1加味当归补血制剂对小鼠药物性贫血模型的影响 士 S , η = 12)~Mt红细胞数血红蛋白红细胞压积
J_(g 生药.kg-l)(1012 ■ L-1)_( g · dL-1)_
正常对照组—7. 22 + 0. 20143. 67 士 5. 310. 378 ± 0. 013
模型对照组一4. 61 ± 0.75**106. 9 ± 11. 07**0. 246 土 0. 027**
参芪胶囊组1.2905.49 ±0. 30##119. 00 士 6. 81 # #0. 285 士 0. 016 # #
例 1 高剂量组13.2605. 67 ±0.67 ##116. 83 ±8.56 #0. 282 士 0. 026 # #
例 1 中剂量组6.6305. 42 ±0.56 ##116. 42 ±9. 62 #0. 283 ± 0. 026 # #
例 I^i氏剂量组3.3155.63 ±0. 48##116. 92±8.5 # · 296 士 0. 026 # #
例 2组8.1905.43 ±0.50##119. 25 ± 5. 94 # #0. 283 土 0. 031 # #注①参芪胶囊剂量单位为g粉· kg-Ι。②与正常对照组相比，*P < 0. 05，**P
<0. Ol0与模型对照组相比，#P< 0.05，##P< 0.01。(下同)表2加味当归补血制剂对小鼠红细胞特性的影响( 土 s , η = 12)
TT Mi红细胞红细胞红细胞
J_(g生药.kg-1)松弛系数_变形系数_取向系数
正常对照组 =46. 83 ± 1. 937. 97 ± 0. 885. 36 士 0. 55
模型对照组 一47. 38 土 1.4110. 07 ± 1.63** 6. 53 ±0.62**
参芪胶嚢组 1. 29045. 84 ±1. 25 #8. 27 ±0.45 ## 5. 83 ±0.25 ##
例 1 高剂量组 13.26045. 26 士 1.54 #8. 15 ±0.86 ## 5. 73 士 0.49 ##
例 1 中剂量组 6.63045. 23 ±1. 41 #8·32±0. 57## 5. 99 士 0.13 ##
例 1 低剂量组 3.31545. 23 土 0.87 #8. 64 ±0.58 ## 6. 05 ±0.21 #
例 2 组_8. 190_9.57士1.51_6. 16 士 0. 34 #表1显示，与正常对照组比较，模型对照组小鼠红细胞数、血红蛋白含量、红细胞
压积均显著减少(P < 0. 01)；与模型对照组相比，例1高剂量组、例1中剂量组、例1低剂
量组、例2组均能明显提高贫血小鼠红细胞数、血红蛋白含量和红细胞压积(P < 0. Ol或P
<0. 05)。表2说明，与正常对照组比较，模型对照组小鼠红细胞变形系数和取向系数均明
显增大(P < 0. 01)；与模型对照组相比，本发明的例1高剂量组、例1中剂量组、例1低剂
量组、例2组均能显著减小贫血小鼠红细胞松弛系数、变形系数和取向系数(P < 0. Ol或P
<0. 05)。3. 2加味当归补血制剂对免疫功能低下小鼠迟发型超敏反应的影响表3加味当归补血制剂对小鼠迟发型超敏反应的影响( ± S , η = 12)
~Mi耳肿胀度胸腺系数脾脏系数
_‘_(g 生药· kg-l)_( mg )_( mg · g-1 )_( mg · g-1 )
正常对照组 = 8. 53 + 1. 62 3. 72 ± 1. 14 5. 30 士 1. 19~ 模型对照组 一 3. 59 ±1.41* 1.46 ± 0.38** 2. 95 土 0.49** 参芪股囊组 1.290 9. 93 ±6.65 # 2. 23 士 0.70 3. 79 ± 2. 21 例 1 高剂量组 13.260 14. 23 ±7.00 ## 1.89 ± 0.53 4. 18 ±1.29 例 1 中剂量组 6.630 11. 40 ±6. 19 # 2. 05 ± 0.80 4. 25 ±1.83 例 1 低剂量组 3.315 9. 61 ±5.09 # 2. 02 ± 0.57 3. 36 ± 0. 92 例 2 组_8.19011.36 ±7.38# 2.09±0.60_4. 66±1. 91表3表明，与正常对照组比较，模型对照组小鼠耳肿胀度、胸腺系数、脾脏系数均
显著减小(P < 0. 05或P < 0. 01)。与模型对照组相比，例1高剂量组、例1中剂量组、例1低剂量组、例2组小鼠耳肿胀度均明显增大(P < 0. Ol或P < 0. 05)，胸腺系数、脾脏系数也 有增大的趋势，但均无统计学显著性差异(P > 0. 05)。3. 3加味当归补血制剂对小鼠负重游泳时间的影响表4表明，与对照组比较，例1高 剂量组、例1中剂量组、例1低剂量组、例2组小 鼠负重游泳时间均显著延长(P < 0. 01或P < 0. 05)。表4加味当归补血制剂对小鼠负重游泳时间的影(5 土 s , η = 12)
ZI^ Mi游泳时间
____(g 生药.kg-1) _(min)_
对照组 == 7. 18 士 1. 74 参芪胶囊组 1.290 9. 53 + 2. 11* 例 1 高剂量组 13. 260 9. 49 ±2. 66* 例 1 中剂量组 6. 630 10. 41 ±1.96** 例 1 低剂量组 3.315 9. 22 ±1.59* 例 2 组_8. 190_B. 95 + 1. 37*_注①参芪胶囊剂量单位为g粉.kg-Ι。②与对照组相比，*P < 0. 05，#P < 0. 01。 (下同)3. 4加味当归补血制剂对小鼠耐常压缺氧的影响从表5可看出，与对照组比较，例1高剂量组、例1中剂量组、例1低剂量组、例2 组小鼠耐常压缺氧时间均显著延长(P < 0. 01或P < 0. 05)。表5加味当归补血制剂对小鼠耐常压缺氧时间的影响( 士 S , η = 12)
ZIjMi裔常压缺氧时间
___(g 生药· kg-l) _(min)_
对照组 二 33. 00 + 2. 46 参芪股囊组 1.290 41. 97 ±6. 32* 例 1 高剂量组 13.260 43. 07 ±8. 23* 例 1 中剂量组 6.630 45. 34 ±9. 04** 例 1 低剂量组 3.315 45. 28 士 9. 71** 例 2 组_8. 190_42. 62 ± 8· 15*_4、结论本发明当归补血制剂能明显提高贫血小鼠红细胞数、血红蛋白含量和红细胞压 积，显著减小贫血小鼠红细胞松弛系数、变形系数和取向系数，促进免疫抑制小鼠迟发型超 敏反应，明显延长小鼠游泳时间和耐常压乏氧时间。实验结果证实本发明加味当归补血制 剂具有明显补血作用和增强机体机能作用，效果相当于或者优于目前临床上普遍使用参芪 胶囊。此外，在浓缩型丸的重量相当的情况下，实施例1的浓缩型丸比实施例2的浓缩型丸 效果更好。实施例8对本发明对加味当归补血制剂进行了补血、增强身体机能的动物学实验。实验目的观察本发明加味当归补血制剂对环磷酰胺化疗肿瘤的减毒增效作用。 方法裸鼠皮下接种S180肉瘤，环磷酰胺腹腔注射给药，合用实施例1加味当归补血制剂 高、中、低剂量和实施例2加味当归补血制剂，给药IOd后观察裸鼠红细胞数、红细胞压积、瘤重、瘤系数等。1 材料1. 1供试品实施 例1、实施例2加味当归补血制剂。十一味参芪胶囊，大连汉方药 液有限公司，批号20080807。1. 2 S180肉瘤株，购自中山大学。1. 3试剂注射用环磷酰胺，山西普德药业有限公司，批号20080104。1. 4仪器BS 224S电子天平(1/万)，德国SART0RIUS产品。KX-21全自动血球计 数仪，日本东芝产品。1. 5动物SPF级BALB/c-nu/nu裸鼠，雌雄各半，由广东省医学实验动物中心提供， 实验设施合格证号和动物合格证号分别为SCXK (粤)2008-0002和粤监证字2008A053。本 实验使用SPF级动物实验室，实验设施使用许可证号为SYXK (粤)2005-0059。1.6统计学处理计量资料以均值加减标准差表示，多组间均数的比较采用One-Way ANOVA S-N-K法，由SPSS 15. 0统计软件完成。2 方法2. 1 S180荷瘤裸鼠模型的建立无菌条件下抽取6 7d生长良好的S180小鼠的腹水，按1 3用生理盐水稀 释，反复冲打，充分混勻，在显微镜下计数，用生理盐水调整细胞数为1.5X107个·πι1-1。 取BALB/c-nu/nu裸鼠28只，雌雄各半，每只小鼠背部碘酊消毒后皮下接种S180瘤细胞液 0. 2ml。瘤株接种前均用0.2%台盼蓝染色，计算活细胞数为95% 98%。从抽取腹水时开 始，到移植完最后1只小鼠的总时间控制在Ih内。2. 2分组及给药接种7d后，裸鼠背部肉瘤已生长形成块状物。取上述接种肉瘤细胞的BALB/c-nu/ nu裸鼠按体重随机分为7组，分别为荷瘤对照组、环磷酰胺(CTX)组、CTX+参芪胶囊组、 CTX+实施例1加味当归补血制剂高剂量组(以下简称CTX+例1高剂量组)、CTX+实施例1 加味当归补血制剂中剂量组(以下简称CTX+例1中剂量组)XTX+实施例1加味当归补血 制剂低剂量组(以下简称CTX+例1低剂量组)、CTX+实施例2浓缩丸组(以下简称CTX+ 例2组)，每组4只，雌雄各半。另取4只未接种肉瘤细胞BALB/c-nu/nu裸鼠作为正常对照 组，雌雄各半。环磷酰胺腹腔注射给药，注射体积为IOmL · kg_l，每天1次，连续10d，正常对照 组、荷瘤对照组及其余各给药组同法腹腔注射生理盐水IOmL · kg-Ι。本发明加味当归补血 制剂各剂量、各型号组及阳性对照药参芪胶囊组按剂量灌胃给药，给药体积为20mL · kg-1， 每天1次，连续10d，正常对照组、荷瘤对照组及CTX组同法灌胃给予蒸馏水20mL · kg_l。2. 3检测指标外周血常规于给药后第10天，将各组裸鼠摘眼球采血于肝素抗凝管中，血细胞 自动分析仪检测血常规。抑瘤率计算将各组裸鼠脱颈椎处死，依次用碘酊酒精消毒操作部位皮肤，于超净 工作台上，以无菌操作从背部皮下完整剥取肿瘤组织，剥离干净后于电子天平称瘤体质量， 按公式计算肉瘤系数和抑瘤率。肉瘤系数=瘤体质量/体重。抑瘤率(％) = (1-治疗组 平均瘤质量/荷瘤对照组平均瘤质量)X100%
脾脏、肝脏、肾脏系数无菌操作取下脾脏、肝脏、肾脏，电子天平称质量并计算脏 器系数。3 结果 3. 1加味当归补血制剂对环磷酰胺化疗S180肉瘤裸鼠模型瘤块外观的影响各组裸鼠外观观察表明，各组裸鼠接种S180肉瘤7d后(给药前)皮下瘤块明显 触及，各组间瘤块大小无明显差异。给药5d后荷瘤对照组瘤块生长迅速，瘤块显著增大，各 给药组裸鼠与荷瘤对照组相比瘤块明显增长减慢，瘤块较小。给药IOd后荷瘤对照组瘤块 生长更加迅速，瘤块显著增大，瘤组织扩散增生，各给药组裸鼠与荷瘤对照组相比瘤块增长 显著减缓，瘤块较小。3. 2加味当归补血制剂对环磷酰胺化疗S180肉瘤裸鼠模型体重的影响表1显示，与正常对照组比较，实验开始时各组裸鼠体重无明显差异(P > 0. 05)。 实验结束时，与正常对照组裸鼠体重相比，荷瘤对照组裸鼠体重明显增大(p<0. 05)。与荷 瘤对照组裸鼠体重相比，各给药组裸鼠给药后体重均显著减小(P <0.01)。与CTX组裸鼠 相比，CTX+例1高剂量组、CTX+例1中剂量组、CTX+例1低剂量组、CTX+例2组裸鼠体重 均无显著性差异(P > 0. 05)。表1对环磷酰胺化疗S 180肉瘤裸鼠模型体重的影响 土 S , η = 4)
剂量实验开始时棵鼠体重 实验结束时棵鼠体重
组别
_(g 生药· kg-1)_^gJ_ig)_
正常对照组 — 18. 90 ± 1.78 23.20 + 1.27 荷瘤对照组 一 18. 88 ± 2. 02 26. 58 ± 1. 57* CTX 20 18.95 ± 1.72 20.23 士1.52## CTX +参芪胶囊组 20 + 1.290 18. 63 ± 1. 28 19·50±1·97## CTX+例 1 高剂量组 20 + 13.260 18. 78 ± 1.79 20. 00 ±2.39 ## CTX+例 1 中剂量组 20 + 6.630 18. 88 + 1. 09 19.73 ±1.04## CTX+制 1 低剂量组 20 + 3.315 18. 80 ± 2. 23 20. 63 ±2. 15 ## CTX+例 2 组_20 + 8. 190_18. 88 ± 1. 76_20. 28 ± 2· 07 # #注①环磷酰胺CTX剂量单位为mg · kg_l，参芪胶囊剂量单位为g粉· kg_l。② 与正常对照组相比，*P < 0. 05，< 0. 01 ；与荷瘤对照组相比，#P < 0. 05，##P < 0. 01 ； 与 CTX 组相比，Δ P < 0. Οδ,ΔΔΡ <0.01。(下同)3. 3加味当归补血制剂对环磷酰胺化疗裸鼠S 180肉瘤瘤重、瘤系数的影响表2对环磷酰胺化疗S 180肉瘤裸鼠模型瘤重、瘤系数的影响 ± s , η = 4)
权利要求
1.一种加味当归补血制剂，其特征在于该加味当归补血制剂的活性成分是以黄芪、 当归、熟地黄和麦冬为原料配制而成，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比为黄芪 30-65% ；当归 6-13% ；熟地黄 15-32.5% ；麦冬 12-26%。
2.根据权利要求1所述的一种加味当归补血制剂，其特征在于所述黄芪、当归、熟地 黄和麦冬的重量百分比为黄芪47. 6%、当归9. 5%、熟地黄23. 8%和麦冬19. 1%。
3.根据权利要求1或2任一项所述的加味当归补血制剂，其特征在于所述加味当归 补血制剂为丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液、糖浆剂或其它临床上可接受的剂型。
4.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂作为肿瘤放、化疗治疗辅助药 物的应用。
5.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂作为治疗气血两虚证药物的应用。
6.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂的制备方法，其特征在于包 括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65%、当归6-13%、熟地黄15-32.5%和麦冬1246%备 用，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上各原料总量的6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每次 1-2小时，分次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将( 步骤中的干膏粉，加入药粉总重的5-20%的纯化水合坨，制软材、制小丸。
7.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂的制备方法，其特征在于包 括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65%、当归6-13%、熟地黄15-32.5%和麦冬1246%备 用，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上各原料总量6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每次1-2 小时，分次过滤，合并滤液，浓缩，浓缩后向药液中加入药液总量0. 1-1%的防腐剂、0. 1-2% 的矫味剂混合均勻，制成口服液型加味当归补血制剂。
8.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂的制备方法，其特征在于包 括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65%、当归6-13%、熟地黄15-32.5%和麦冬1246%备 用，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上各原料总量6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每次1-2 小时，分次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将( 步骤中的干膏粉，干燥、粉碎、过筛，装入胶囊，制得胶囊剂型加味当归补血 制剂。
9.根据权利要求1至3任一项所述的加味当归补血制剂的制备方法，其特征在于包 括以下步骤(1)按重量百分比，取黄芪30-65%、当归6-13%、熟地黄15-32.5%和麦冬1246%备 用，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬重量百分比总和为100% ；(2)将各种原料混合，加入以上原料总量6-10倍量的水，加热煎煮2-4次，每次1-2小 时，分次过滤，合并滤液，浓缩至清膏状，再过滤、干燥得干膏粉；(3)将( 步骤中的干膏干燥、粉碎、过筛，加药学上可接受的赋形剂制成颗粒。
全文摘要
一种加味当归补血制剂，该加味当归补血制剂的活性成分是以黄芪、当归、熟地黄和麦冬为原料配制而成，所述黄芪、当归、熟地黄和麦冬的重量百分比为黄芪30-65％；当归6-13％；熟地黄15-32.5％；麦冬12-26％。具有明显的补气养血，健脾益肾，填精生髓、增强身体机能等作用，特别是能抑制肿瘤细胞生长，克服放化疗引的毒副反应。及该加味当归补血制剂的应用和制造方法。
文档编号A61P7/06GK102068604SQ200910246420
公开日2011年5月25日 申请日期2009年11月20日 优先权日2009年11月20日
发明者刘满华 申请人:康怡科技药业制造厂